全球最大的mrsa肺炎研究zephyr研究解讀

1、從循證角度看ZEPHyR研究的價(jià)值,解放軍總醫(yī)院呼吸科 佘丹陽(yáng),主要內(nèi)容,MRSA院內(nèi)肺炎臨床治療的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)ZEPHyR研究設(shè)計(jì)中的進(jìn)步ZEPHyR研究結(jié)果的解讀,MRSA全球流行中國(guó)MRSA檢出率超過50%,全球數(shù)據(jù)來自1997~2009年間全球多個(gè)流行病學(xué)研究，中國(guó)數(shù)據(jù)來自2011年CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)結(jié)果,Stefani S, et al. Int J Antimicrob Agents. 2012;39(4):2

2、73-282.胡付品, 等. 2011年中國(guó)CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè). 中國(guó)感染與化療雜志. 2012;12(05):321-329.,MRSA是亞太地區(qū)HAP的主要病原菌之一,來自于10個(gè)亞洲國(guó)家和地區(qū)的臨床醫(yī)生組成的專家組，分別對(duì)各地HAP及VAP的流行病學(xué)、病原學(xué)及診斷的數(shù)據(jù)及已發(fā)表的相關(guān)文章進(jìn)行匯總分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在研究中所有國(guó)家和地區(qū)，MRSA是院內(nèi)肺炎的前四位病原菌,檢出率(%),Chawla R. Am J Infect

3、 Control. 2008;36(4 Suppl):S93-100.,MRSA是我國(guó)院內(nèi)肺炎的主要病原菌之一,2008年8月至2010年12月間，在中國(guó)多個(gè)城市13所大型教學(xué)醫(yī)院中進(jìn)行的一項(xiàng)多中心、前瞻性調(diào)查研究。對(duì)呼吸科病房和呼吸科監(jiān)護(hù)病房所有確診為醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）的患者（共610例）臨床資料進(jìn)行分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)HAP患者中，79.8%檢測(cè)到病原體，其中金黃色葡萄球菌所占比例為13.4%。金黃色葡萄球菌中MRSA占87.7%,

4、劉又寧, 等.中華結(jié)核和呼吸雜志. 2012;35(10):739-746,6,The Burden of MRSA,Increase the median length of hospital stay nosocomial infections (12 days for MRSA versus 4 days for MSSA) surgical site infections (SSIs) (23 days for MRSA v

5、ersus 14 days for MSSA) Increased costMRSA infections increase per-patient hospital costs in New York City hospitals by approximately $2500 to $3700 (expressed in 1995 dollars) compared with MSSADirect hospital cost f

6、rom nosocomial MRSA bacteremia is 2.8 times greater than that for MSSA bacteremia MRSA SSIs increase median hospital cost by approximately $40,000 compared with MSSA infectionsIncreased mortalityNosocomial MRSA infect

7、ions are associated with higher mortality compared with MSSA (21% versus 8%)MRSA SSIs are associated with a higher 90-day mortality rate (20.7% for MRSA versus 6.7% MSSA),Abramson MA, Sexton DJ. Infect Control Hosp Epid

8、emiol. 1999;20:408-411. Engemann JJ et al. Clin Infect Dis. 2003;36:592-598.Rubin RJ et al. Emerg Infect Dis. 1999;5:9-17.,MRSA感染導(dǎo)致VAP患者死亡率增加，治療時(shí)間延長(zhǎng),,,,,無(wú)機(jī)械通氣天數(shù),,ICU住院天數(shù),6.4,30.2,9.7,26.5,P=0.04,,,,,,0,10,20,30,40,天數(shù)

9、,Combes A.et al. Am J Respir Crit Care Med Vol.2004;170:786-792,IDSA MRSA治療指南推薦意見利奈唑胺與萬(wàn)古霉素均為一線推薦用藥,Catherine Liu et al. Clinical Infectious Diseases. 2011;52:1–38.,影響MRSA治療藥物選擇的因素,體外敏感性組織分布藥物安全性循證醫(yī)學(xué)證據(jù),三種抗MRSA藥物的組織穿透性

10、比較,1. Graziani 1988; 2. Matzke 1986; 3. Albanese 2000; 4. Georges 1997; 5. Lamer 1993; 6. Daschner 1987; 7. Blevins 1984; 8. Wilson 2000; 9. Stahl 1987; 10. Olivier et al., 2006 11. Wise 1986; 12. Frank 19

11、97; 13. Lovering 2002; 14. SmPC; 15. Gee 2001; 16. Gendjar 2001.,利奈唑胺在肺上皮細(xì)胞襯液（ELF）中快速達(dá)到并維持高濃度,在12h給藥期間，利奈唑胺在肺組織中濃度始終高于對(duì)金葡菌MIC90,一項(xiàng)由25名健康志愿者參加的前瞻性、開放性研究，給予斯沃600mg，po，q12h, 給藥5次后測(cè)定受試者血漿及肺上皮襯液中藥物濃度,Conte JE Jr et al. Antim

12、icrob Agents Chemother.2002 ;46 :1475-1480.,中國(guó)：萬(wàn)古霉素對(duì)MRSA出現(xiàn)明顯MIC漂移,2006-2011年間，中國(guó)衛(wèi)生部國(guó)家抗菌藥物耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)（ Mohnarin）6家醫(yī)院收集的1411株MRSA對(duì)萬(wàn)古霉素的平均MIC總體呈上升趨勢(shì),P<0.0001,Zhuo C, et al. Int J Antimicrob Agents. Apr 3 2013.,MIC幾何平均值,,萬(wàn)古霉素MI

13、C值升高增加了MRSA 感染的治療難度,(%),平均時(shí)間(天),24/66,4/26,12/66,3/26,P=0.049,P=0.5,P=0.02,萬(wàn)古霉素MIC值升高顯著延長(zhǎng)患者住院時(shí)間，同時(shí)亦顯著增加患者死亡率,一項(xiàng)對(duì)自2005年至2007年接受萬(wàn)古霉素治療的MRSA菌血癥患者進(jìn)行的回顧性隊(duì)列研究，目的在于評(píng)價(jià)萬(wàn)古霉素MIC值與其療效之前的關(guān)系。,Lodise TP et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND

14、CHEMOTHERAPY. 2008;52(9):3315-3320.,0.5 1 2 5 10,,Soriano A et al. Clin Infect Dis 2008;46:193–200,*不充分的治療定義為MRSA對(duì)經(jīng)驗(yàn)性治療藥物耐藥。,萬(wàn)古霉素MIC值升高增加MRSA感染死亡風(fēng)險(xiǎn),治療MRSA所致HAP，萬(wàn)古霉素推薦劑量15 mg/kg q12h

15、血清谷濃度需達(dá)到15～20mg/L重癥患者首次負(fù)荷劑量需為25-30mg/kg,所有長(zhǎng)期用藥的患者在第四次給藥之前至少監(jiān)測(cè)一次維持劑量時(shí)的血清濃度萬(wàn)古霉素血清濃度以基線為準(zhǔn)，每升高0.5mg/dL或高于基線標(biāo)準(zhǔn)50%以上，就有可能增加腎毒性的危險(xiǎn),萬(wàn)古霉素治療MRSA肺炎的兩難選擇,萬(wàn)古霉素劑量方案選擇需綜合權(quán)衡抗菌療效與安全性,,Rybak M, et al. Am J Health Syst Pharm. 2009;66(1

16、):82-98.,2009年IDSA萬(wàn)古霉素治療監(jiān)測(cè)共識(shí),對(duì)劑量不足的擔(dān)心,對(duì)腎毒性的擔(dān)心,,,,RCT研究,2個(gè)RCT研究CID 2001; 32:402–12//Clin Ther 2003;25:980–92比較利奈唑胺與萬(wàn)古霉素治療金葡菌所致HAP/VAP的臨床療結(jié)果：在非劣效性研究中兩者未顯示出差異,,,,Meta分析,2個(gè)Meta分析發(fā)現(xiàn): LZN和糖肽類治療MSSA*和MRSA HAP/VAP臨床和微生物療效

17、沒有差異其中一個(gè)研究,萬(wàn)古霉素腎臟不良事件沒有高于利奈唑胺組,而利奈唑胺組有更多的白細(xì)胞 減少和腹瀉發(fā)生,利奈唑胺與糖肽類藥物治療MRSA HAP的循證醫(yī)學(xué)研究回顧,,,,上述兩項(xiàng)RCT的事后分析（post hoc analysis）:利奈唑胺在臨床治愈率和死亡率方面有優(yōu)勢(shì),事后分析,*MSSA：甲氧西林敏感性金葡菌甲氧西林敏感性金葡菌,Torres A. Clin Infect Dis. 2012;54(5):630-632.

18、,Post hoc analysis：MRSA院內(nèi)肺炎利奈唑胺臨床治愈率優(yōu)于萬(wàn)古霉素,既往的兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）證實(shí)，利奈唑胺在院內(nèi)獲得性肺炎的經(jīng)驗(yàn)性治療中療效不劣于萬(wàn)古霉素。對(duì)這些RCT的事后分析發(fā)現(xiàn)，利奈唑胺在MRSA院內(nèi)獲得性肺炎亞組（證實(shí)MRSA感染）的患者中臨床治愈率優(yōu)于萬(wàn)古霉素。,P = 0.182,P = 0.009,臨床治愈率（%）,Wunderink et al. Chest 2003;124:1789-179

19、7,,,Post hoc analysis：MRSA院內(nèi)肺炎利奈唑胺組患者存活率優(yōu)于萬(wàn)古霉素,既往的兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）證實(shí)，利奈唑胺在院內(nèi)獲得性肺炎的經(jīng)驗(yàn)性治療中療效不劣于萬(wàn)古霉素。對(duì)這些RCT的事后分析發(fā)現(xiàn)，利奈唑胺在MRSA院內(nèi)獲得性肺炎亞組（證實(shí)MRSA感染）的患者生存率優(yōu)于萬(wàn)古霉素。,Wunderink et al. Chest 2003;124:1789-1797,,,利奈唑胺（131活，37死）萬(wàn)古霉素（12

20、1活，50死）,ITT人群，金葡菌感染,存活率（患者百分比）,,,,利奈唑胺（60活，15死）萬(wàn)古霉素（54活，31死）,ITT人群，MRSA感染,,時(shí)間（天）,時(shí)間（天）,存活率（患者百分比）,P=0.131,P=0.025,78.0%,70.8%,80.0%,63.5%,2024/1/22,Kollef MH, et al. Intensive Care Med. 2004;30:388-94.,P = 0.07,P = 0.

21、02,P = 0.06,(n = 434),(n = 214),(n = 179),(n = 70),P = 0.01,利奈唑胺VS 萬(wàn)古霉素治療MRSA VAP： POST HOC ANALYSIS,,POST HOC ANALYSIS的缺陷和不足,本質(zhì)上仍是一種回顧性分析未能根據(jù)谷濃度調(diào)整萬(wàn)古霉素劑量，可能存在萬(wàn)古霉素劑量不足; 未考慮萬(wàn)古霉素 MIC值對(duì)結(jié)果的影響MSSA和MRSA, HAP and VAP 同時(shí)進(jìn)行研究，

22、增加了入組病例的異質(zhì)性未能完全排除G-菌與G+菌混合感染對(duì)結(jié)果的影響,Torres A. Clin Infect Dis. 2012;54(5):630-632.,主要內(nèi)容,MRSA院內(nèi)肺炎臨床治療的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)ZEPHyR研究在設(shè)計(jì)中的進(jìn)步雙盲、隨機(jī)、對(duì)照、多中心設(shè)計(jì)：A-I級(jí)證據(jù)最大程度優(yōu)化萬(wàn)古霉素療效嚴(yán)格限定MRSA肺炎，改善入組病例的異質(zhì)性監(jiān)測(cè)萬(wàn)古霉素對(duì)MRSA菌株的MIC值，充分考慮MIC變化對(duì)療效的影響充分考慮了

23、合并G-菌感染的可能及其影響ZEPHyR研究臨床實(shí)踐指導(dǎo)價(jià)值深入解讀,,迄今為止全球最大規(guī)模院內(nèi)MRSA肺炎前瞻性臨床研究——ZEPHyR研究利奈唑胺與萬(wàn)古霉素治療MRSA所致院內(nèi)肺炎的比較,Wunderink RG, Niederman MS, Kollef MH, et al. Linezolid in methicillin-resistant Staphylococcus aureus nosocomial pneumon

24、ia: a randomized, controlled study. Clin Infect Dis. Mar 1 2012;54(5):621-629.,Wunderink RG, et al. Clin Infect Dis. 2012;54(5):621-629.,IV期、雙盲、隨機(jī)、對(duì)照、多中心\非劣效性研究嵌套優(yōu)效性試驗(yàn)設(shè)獨(dú)立的監(jiān)察委員會(huì)對(duì)研究進(jìn)行中期分析，分析中應(yīng)用O’Brien-Fleming法來控制總體Ⅰ類錯(cuò)誤共入

25、選156個(gè)研究中心（美國(guó)、歐洲、南美洲、亞洲和其他地區(qū)）的1225例患者,ZEPHyR研究是一項(xiàng)設(shè)計(jì)科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)母腥静W(xué)領(lǐng)域大型臨床研究,美國(guó)63.2%,歐洲7.4%,亞洲14.1%,南美洲11.5%,其他地區(qū)3.7%,Wunderink RG, et al. Clin Infect Dis. 2012;54(5):621-629.,ZEPHyR研究發(fā)表于感染病學(xué)領(lǐng)域權(quán)威學(xué)術(shù)雜志CID,Clinical Infectious

26、Diseases (CID)由美國(guó)感染性疾病協(xié)會(huì)(IDSA)發(fā)行，是感染性疾病和微生物領(lǐng)域最為權(quán)威的雜志之一,影響因子(IF)=8.186,影響因子(Impact Factor,IF)是美國(guó)ISI(科學(xué)信息研究所)的JCR(期刊引證報(bào)告)中的一項(xiàng)數(shù)據(jù)。 即某期刊前兩年發(fā)表的論文在統(tǒng)計(jì)當(dāng)年的被引用總次數(shù)除以該期刊在前兩年內(nèi)發(fā)表的論文總數(shù)。這是一個(gè)國(guó)際上通行的期刊評(píng)價(jià)指標(biāo),CID雜志，2012年3月第5期,Wunderink RG, et

27、al. Clin Infect Dis. 2012;54(5):621-629.,ZEPHyR研究是MRSA肺炎治療領(lǐng)域唯一的A-Ⅰ級(jí)循證證據(jù),ZEPHyR研究是迄今唯一專門針對(duì)MRSA院內(nèi)肺炎的多中心、雙盲、RCT臨床研究，也是MRSA肺炎治療領(lǐng)域唯一A-Ⅰ級(jí)循證證據(jù),,Bally M, et al. Int J Antimicrob Agents. Dec 2012;40(6):479-495.中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志，2008，8(2

28、)：127～133,院內(nèi)或呼吸機(jī)相關(guān)肺炎R(shí)CT,ZEPHyR研究是在MRSA感染治療領(lǐng)域利奈唑胺vs.萬(wàn)古霉素質(zhì)量最高的循證研究,ZEPHyR研究是迄今唯一比較利奈唑胺和萬(wàn)古霉素治療MRSA院內(nèi)肺炎的多中心、雙盲、RCT臨床研究,,An MM, et al. Int J Antimicrob Agents. 2013;41(5):426-433.,ZEPHyR研究設(shè)計(jì),IV期、雙盲、隨機(jī)、對(duì)照、多中心\非劣效性研究嵌套優(yōu)效性試驗(yàn)，共

29、入選156個(gè)研究中心（美國(guó)、歐洲、南美洲、亞洲和其他地區(qū)）的1225例患者：448例確診為MRSA肺炎（mITT人群） 348例在研究結(jié)束時(shí)可評(píng)價(jià)（PP人群）比較固定劑量的利奈唑胺與劑量?jī)?yōu)化的萬(wàn)古霉素，治療確診為MRSA院內(nèi)肺炎的成人住院患者的有效性與安全性,,利奈唑胺600 mg q12h,萬(wàn)古霉素15 mg/kg q12h,萬(wàn)古霉素劑量根據(jù)患者腎功能及谷濃度調(diào)整（非雙盲的藥劑師）初始可使用頭孢吡肟或其他抗G-藥物（無(wú)MR

30、SA活性）,EOT: 治療結(jié)束EOS: 研究結(jié)束,Wunderink RG, et al. Clin Infect Dis. 2012;54(5):621-629.,ZEPHyR研究設(shè)計(jì)新穎、科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)：萬(wàn)古霉素在最優(yōu)化狀態(tài)與利奈唑胺進(jìn)行比較,ZEPHyR研究設(shè)計(jì)改進(jìn)：按照谷濃度對(duì)萬(wàn)古霉素的劑量進(jìn)行調(diào)整,與既往研究相比，ZEPHyR研究的一個(gè)重要特點(diǎn)是萬(wàn)古霉素劑量根據(jù)患者體重、肌酐清除率和血藥谷濃度水平進(jìn)行優(yōu)化調(diào)整,,*研究藥物由當(dāng)

31、地未設(shè)盲的藥劑師進(jìn)行監(jiān)測(cè)和調(diào)整，方案調(diào)整對(duì)研究者和工作人員設(shè)盲，直到研究結(jié)束或患者退出研究,,Wunderink RG, et al. Clin Infect Dis. 2012;54(5):621-629.,ZEPHyR研究：萬(wàn)古霉素谷濃度維持在15 μg/mL左右,Wunderink RG, et al. Clin Infect Dis. 2012;54(5):621-629.,萬(wàn)古霉素劑量根據(jù)患者腎功能及谷濃度調(diào)整作為雙盲研究

32、，只有研究藥師和非盲監(jiān)測(cè)人員知道萬(wàn)古霉素谷濃度,與既往研究相比，ZEPHyR研究的一個(gè)重要特點(diǎn)是萬(wàn)古霉素劑量根據(jù)患者體重、肌酐清除率和血藥谷濃度水平進(jìn)行優(yōu)化調(diào)整。根據(jù)IDSA指南推薦，萬(wàn)古霉素谷濃度維持在15 μg/mL左右，僅在前3天略低,ZEPHyR研究中第3天萬(wàn)古霉素血漿谷濃度水平,PP人群臨床治愈率(%),Wunderink RG, et al. Clin Infect Dis. 2012;54(5):621-629.,萬(wàn)古霉

33、素谷濃度（ μg/mL),ZEPHyR研究超過90%的MRSA菌株萬(wàn)古霉素MIC ≤ 1 μg/mL，萬(wàn)古霉素敏感性優(yōu)于我國(guó)耐藥性調(diào)查研究中呈現(xiàn)的萬(wàn)古霉素MIC趨勢(shì)且利奈唑胺與萬(wàn)古霉素組分布平衡，排除了萬(wàn)古霉素MIC對(duì)研究結(jié)果的影響,ZEPHyR研究中:MRSA菌株對(duì)萬(wàn)古霉素敏感性優(yōu)于流行病調(diào)查結(jié)果,百分率（%）,ZEPHyR研究MIC檢測(cè)：排除了萬(wàn)古霉素對(duì)MRSA的MIC值對(duì)臨床療效和微生物學(xué)療效的影響,Wunderink RG,

34、 et al. Clin Infect Dis. 2012;54(5):621-629.Zhuo C, et al. Int J Antimicrob Agents. Apr 3 2013.,百分率（%）,中國(guó)2006~2011：萬(wàn)古霉素對(duì)MRSA的MIC,ZEPHyR研究：萬(wàn)古霉素對(duì)MRSA的MIC,ZEPHyR研究設(shè)計(jì)改進(jìn)：適當(dāng)?shù)某跏加盟?，合理的治療療?,既往用藥：研究前72 h接受過利奈唑胺、萬(wàn)古霉素或替考拉寧治療者，且治

35、療時(shí)間＞48 h者排除如果考慮患者曾用這些藥物中的任何一種治療失敗者，予以排除既往接受過任意其他抗MRSA藥物（＞48 h，但在研究前72 h內(nèi)使用）的患者，予以排除藥物劑量：利奈唑胺600 mg q12h，萬(wàn)古霉素15 mg/kg q12h（根據(jù)體重、腎功能和血漿谷濃度調(diào)整）治療療程:連續(xù)7~14天若證實(shí)為菌血癥，則治療21天G-菌治療：所有患者均接受一種對(duì)MRSA無(wú)活性的抗G-抗菌藥物若G-病原菌未能檢出則停用

36、若G-菌感染為主或G-菌對(duì)治療藥物耐藥，則中止研究,,,,,避免了既往抗菌藥物的感染、排除了早期治療失敗患者的納入,采用指南推薦的適宜劑量，并行治療藥物監(jiān)測(cè)，保證治療充分適當(dāng),充足的治療療程，避免了分析復(fù)發(fā)和持續(xù)菌血癥病例的偏倚,G-菌感染得到了充分的治療，排除了對(duì)MRSA治療療效評(píng)估的影響,Wunderink RG, et al. Clin Infect Dis. 2012;54(5):621-629.,ZEPHyR研究設(shè)計(jì)的改進(jìn)確

37、保萬(wàn)古霉素方案得到最大優(yōu)化,,,綜合考慮抗菌療效和安全性的劑量?jī)?yōu)化方案,,檢測(cè)MIC值，排除萬(wàn)古霉素敏感性對(duì)療效的影響,,早起充分的治療、合理的療程、全面覆蓋G+/G-菌方案,,,,,在研究設(shè)計(jì)的最優(yōu)化狀態(tài)下萬(wàn)古霉素 vs. 利奈唑胺,結(jié)果如何？,主要內(nèi)容,MRSA院內(nèi)肺炎臨床治療的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)ZEPHyR研究設(shè)計(jì)中的進(jìn)步ZEPHyR研究結(jié)果的解讀,95/165,81/174,患者百分比,P=0.042,P=0.002,P=0.04

38、9,P=0.004,150/180,130/186,102/186,92/205,161/201,145/214,PP人群EOS時(shí)a,PP人群EOT時(shí)b,mITT人群EOS時(shí)c,mITT人群EOT時(shí)d,pp人群：符合方案人群mITT人群：改良意向治療人群EOS時(shí)：研究結(jié)束時(shí)EOT時(shí)：治療結(jié)束時(shí),利奈唑胺治療MRSA院內(nèi)肺炎臨床治愈率更高,Wunderink RG, et al. Clin Infect Dis. 2012;54(5

39、):621-629.,主要終點(diǎn),次要終點(diǎn),ZEPHyR主要終點(diǎn)結(jié)果：在PP人群中的臨床療效,PP人群EOS和EOT時(shí)，利奈唑胺組微生物學(xué)療效更佳,,,,,獲得微生物學(xué)療效患者比例(%),95%CI 0.4-21.5,95%CI 12.3-30.2,36.1%35/97,31.7%26/82,51.0%76/149,51.8%59/114,63.9%62/97,68.3%56/82,49.0%73/149,48.2%55/

40、114,35/57,26/52,76/92,59/109,97/167,82/174,149/182,114/188,ZEPHyR結(jié)果：微生物學(xué)治愈率,Wunderink RG, et al. Clin Infect Dis. 2012;54(5):621-629.,利奈唑胺,萬(wàn)古霉素,利奈唑胺,萬(wàn)古霉素,利奈唑胺,萬(wàn)古霉素,利奈唑胺,萬(wàn)古霉素,EOT,EOS,EOT,EOS,有呼吸道分泌物培養(yǎng)患者,所有患者,ZEPHy

41、R研究亞組分析利奈唑胺在各亞組人群中顯示了良好的療效,臨床治愈率,Wunderink RG, et al. Clin Infect Dis. 2012;54(5):621-629.,ZEPHyR研究：治療60天全因死亡率相似,,,,,,,20,40,60,80,100,患者存活率(%),,,,0,0,20,60,80,時(shí)間(天),40,100,120,利奈唑胺,萬(wàn)古霉素,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

42、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,60天全因死亡率對(duì)比利奈唑胺組, 15.7% vs 萬(wàn)古霉素組, 17.0% (ITT 人群)利奈唑胺組, 28.1% vs 萬(wàn)古霉素組, 26.3% (MITT 人群),Wunderink RG, et al. Clin Infect Dis. 2012;54(5):621-629.,ZEPHyR研究治療組間死亡率沒有不同可能與多種因素相

43、關(guān),在ZEPHyR研究中，兩組患者30天死亡率均 1萬(wàn)古霉素治療失敗后允許采用利奈唑胺進(jìn)行補(bǔ)救治療允許研究前48小時(shí)治療(既往研究為24小時(shí))ZEPHyR研究設(shè)計(jì)與數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)因素1ZEPHyR研究比較的是全因死亡率，未分析感染歸因死亡率ZEPHyR研究中死亡率并不是研究主要終點(diǎn)，可能不具有檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)效能,Wunderink RG, et al. Clin Infect Dis. 2012;54(5):621-629.Wunde

44、rink et al. Chest 2003;124:1789-1797,ZEPHyR進(jìn)一步完善并驗(yàn)證了利奈唑胺治療MRSA院內(nèi)肺炎臨床療效優(yōu)于糖肽類,2012年的一項(xiàng)meta分析研究，納入了包括ZEPHyR研究在內(nèi)的6項(xiàng)RCT研究數(shù)據(jù)，總計(jì)639例MRSA培養(yǎng)陽(yáng)性的院內(nèi)肺炎患者，分析結(jié)果表明利奈唑胺治療MRSA院內(nèi)肺炎，總體臨床治療成功率優(yōu)于糖肽類抗菌藥物,ZEPHyR研究與既往RCT研究共同印證利奈唑胺治療MRSA感染療效優(yōu)于萬(wàn)

45、古霉素,An MM, et al. Int J Antimicrob Agents. 2013;41(5):426-433.,,,TOC臨床療效,TOC微生物學(xué)療效,有關(guān)ZEPHyR研究的爭(zhēng)議,Medical comorbidities were unequallymore bacteremic patients in vancomycin groupmore patients with mechanical ventilatio

46、n in vancomycin groupVancomycin failed to achieve trough concentration >15 μg/mL on days 3 and 6 Excluding participants from the analysis destroys the unbiased comparison afforded by randomization60-day mortality w

47、as equivalentTreatment duration should be not less than 10–15 daysAccurate assessment for hVISA appears to be a potential “blind spot” A very wide 95% confidence interval (0.5%– 21.6%),CID,2012;54(5):630–2CID 2012;55

48、(1):159–60CID,2012;55(1):162–3CID.2012;55(1):161CID,2012;55(1):165,總 結(jié),MRSA院內(nèi)肺炎危害日益嚴(yán)重，臨床治療面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)傳統(tǒng)糖肽類抗G+菌藥物萬(wàn)古霉素面臨MIC漂移和腎毒性問題萬(wàn)古霉素治療藥物監(jiān)測(cè)與劑量?jī)?yōu)化勢(shì)在必行ZEPHyR研究是MRSA院內(nèi)肺炎治療研究中非常有益的重要探索質(zhì)量可靠、證據(jù)有力，是迄今為止全球最大規(guī)模院內(nèi)MRSA肺炎前瞻性臨床研究，是