內(nèi)酰胺類抗生素藥物治療新進(jìn)展

1、2024/1/22,β-內(nèi)酰胺類抗生素是含有β-內(nèi)酰胺環(huán)的一大類抗生素，以青霉素類、頭孢菌素類為典型代表，還包括非典型β內(nèi)酰胺類抗生素。該類藥物具有高效和不良反應(yīng)低的特點(diǎn)，是臨床應(yīng)用品種最多、發(fā)展最快、應(yīng)用最廣泛的一類抗生素，在各種細(xì)菌感染的治療中占有重要地位，目前用于臨床的約100余種，占全部抗菌藥處方的60％以上。,2024/1/22,抗菌藥物發(fā)展簡史,1929年，弗來明(Alexander Fleming) 發(fā)現(xiàn)青霉素。 60年

2、代: 1959年英國 Beecham 研究組從青霉素發(fā)酵液中分離提純青霉素母核6—氨基青霉烷酸(6--APA)成功。半合成青霉素迅速發(fā)展，頭孢菌素萌芽。 80年代: 第三代頭孢菌素類、單環(huán)類、B-內(nèi)酰胺酶抑制劑、喹諾酮類抗菌藥崛起。 90年代--現(xiàn)在，針對細(xì)菌耐藥性開發(fā)新品種。主攻β-內(nèi)酰胺類抗生素和喹諾酮類抗菌藥。,2024/1/22,Alexander Fleming (1881-1955),青霉素,2024/1/22,

3、,內(nèi)酰胺類抗生素研究獲得了一定進(jìn)展。自l990年至今，各國首次投放市場的 內(nèi)酰胺類抗生素共18種，其中有頭孢菌素l4種，碳青霉烯2種，青霉烯1種與 內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)臺劑1種。,2024/1/22,,2024/1/22,大批量生產(chǎn),2024/1/22,,?-內(nèi)酰胺類抗生素抗菌機(jī)制,2024/1/22,2024/1/22,2024/1/22,?-內(nèi)酰胺類抗生素抗菌機(jī)制圖示,2024/1/22,2024/1/22,,β－內(nèi)酰胺類抗生素的發(fā)展

4、,2024/1/22,,1、青霉素的發(fā)展： 　　　從抗革蘭陽性菌窄譜發(fā)展到廣譜從注射劑型發(fā)展到口服劑型 2、頭孢菌素的發(fā)展：　　　（1）頭孢烯類：從第一代發(fā)展到第四代　　?。?）頭霉烯：從抗需氧菌發(fā)展到抗厭氧菌　　?。?）口服頭孢菌素：從第一代發(fā)展到第三代,2024/1/22,,3、單環(huán)菌素的誕生：　　　　從并環(huán)β－內(nèi)酰胺→單環(huán)β－內(nèi)酰胺；從青霉素→頭孢菌素→單環(huán)菌素 4、 β－內(nèi)酰胺酶抑制劑的興起　　　

5、　青霉烷→青霉烷砜→棒烷 →氧青霉烷→棒酸　　　　從單一的β－內(nèi)酰胺→加入酶抑制劑的復(fù)方 5、碳青霉烯的開發(fā)和臨床應(yīng)用：全面廣譜作用,2024/1/22,,（一 ） 青霉素類,2024/1/22,臨床應(yīng)用的青霉素類抗生素的適應(yīng)證,1.窄譜的第一代天然青霉素類，是鏈球菌屬感染的首選藥物，包括A組β溶血性鏈球菌和肺炎球菌。亦可用于不產(chǎn)酶的化膿性球菌的感染。電鏡下的球菌：,2024/1/22,,2.窄譜的第二代異惡唑青霉素類，是抗葡

6、萄球菌青霉素，對產(chǎn)酶和不產(chǎn)酶的葡萄球菌都是首選藥，但對非產(chǎn)酶耐藥菌無效，如MRSA、PRP和VRE等。 3.中譜的第三代的氨基青霉素類，它具有包括天然青霉素的抗菌譜，并對部分不產(chǎn)酶的革蘭陰性桿菌有效，如：流感嗜血桿菌、大腸桿菌、奇異變形桿菌和志賀氏、沙門氏菌有效。在青霉素類中，氨基青霉素是糞腸球菌的首選藥　4.廣譜的第四代青霉素屬于抗綠膿桿菌的青霉素類，它們除了具有氨基青霉素的抗菌譜外，并對不產(chǎn)酶革蘭陰性桿菌綠膿桿菌、腸桿菌屬、沙雷

7、氏菌和普通變形桿菌等有效。素類5.口服青霉素　　口服青霉素有窄譜的天然的第一代青霉素的青霉素V、窄譜的第二代的異惡唑青霉素類和第二代氨基青霉素類阿莫西林等，但目前主要選用生物利用度較高的阿莫西林，其次是青霉素V，而氨芐西林的口服吸收最差。,2024/1/22,,青霉素在造福人類的同時(shí)亦帶來了嚴(yán)重過敏反應(yīng)：,2024/1/22,Ⅰ型超敏反應(yīng)的機(jī)制,2024/1/22,防治原則,①尋找變應(yīng)原，避免再次接觸（Ⅰ型超敏反應(yīng)的皮膚試驗(yàn)）

8、返回,2024/1/22,,（二）頭孢菌素類,2024/1/22,各代頭孢菌素的特點(diǎn)小結(jié),藥名 抗菌譜 酶穩(wěn)定性 用途 腎毒性 G+ G- 第一代 強(qiáng) 弱 青霉素酶穩(wěn)定 耐青霉素酶 銅綠假單胞菌

9、 ?-內(nèi)酰胺酶差 金葡菌感染 及厭氧菌無效 第二代 強(qiáng) 稍強(qiáng) ?-內(nèi)酰胺酶 產(chǎn)酶耐藥G- 銅綠假單胞菌 穩(wěn)定 桿菌感染； 降低 無效，部分對 敏感G+菌

10、感染 厭氧菌有效 第三代 弱 強(qiáng) 高度穩(wěn)定 重癥耐藥G- 基本無毒 銅綠假單胞菌 桿菌感染 及厭氧菌有效 第四代 弱 更強(qiáng) 更穩(wěn)定 同

11、上 無毒,,,,,,2024/1/22,,第一代頭孢菌素是60年代初開始上市的。從抗菌性能來說，對第一代頭孢菌素敏感的菌主要有β－溶血性鏈球菌和其他鏈球菌、包括肺炎鏈球菌（但腸球菌耐藥），葡萄球菌（包括產(chǎn)酶菌株）、流感嗜血桿菌、大腸桿菌、克雷伯桿菌、奇異變形桿菌、沙門菌、志賀菌等。,,2024/1/22,,第二代頭孢菌素對革蘭陽性菌的抗菌效能與第一代相近或較低，而對革蘭陰性菌的作用較為優(yōu)異，表現(xiàn)在：（l）

12、抗酶性能強(qiáng)2）抗菌譜廣代表藥：頭孢呋辛鈉,2024/1/22,,第三代頭孢菌素對革蘭陽性菌的作用弱，不能用于控制金黃色葡萄球菌感染。近年來發(fā)現(xiàn)一些新品種如頭孢匹羅（Cefpirome）等，不僅具有第三代頭孢菌素的抗菌性能，還對葡萄球菌有抗菌作用，稱為第四代頭孢菌素。代表藥：頭孢他定,2024/1/22,注射用頭孢菌素類抗生素,（一）注射用頭孢烯　　1.中譜頭孢烯：包括第一代和第二代頭孢烯　　?、俚谝淮侯^孢唑林和頭孢拉定主要用于

13、革蘭陽性菌感染。 頭孢唑林的結(jié)構(gòu)式：,2024/1/22,,②第二代：頭孢呋辛保留了第一代頭孢烯的抗革蘭陽性菌的作用，抗革蘭陰性菌的作用較第一代稍強(qiáng)。2、廣譜頭孢烯：包括第三代和第四代頭孢烯　　　①第三代頭孢烯分兩小類a) 第三代氨噻肟頭孢包括頭孢噻肟和頭孢曲松，具有較平衡的廣譜作用，在臨床劑量的條件下，主要適應(yīng)癥為革蘭陰性菌感染但革蘭陽性菌也在有效范圍內(nèi)，對銅綠假單胞菌無效。 　 b) 抗銅綠假單胞菌的第三代頭孢包括頭孢哌酮

14、和頭孢他啶，前者抗菌譜較平衡，后者只用于革蘭陰性菌感染。 ②第四代頭孢烯包括頭孢吡肟和頭孢匹羅，它們兼?zhèn)鋬深惖谌^孢烯的作用。 返回,2024/1/22,,（三）頭霉烯類,2024/1/22,頭霉烯類抗生素,2024/1/22,注射用頭霉烯,1.第二代頭霉烯主要有頭孢美唑和頭孢西汀，抗需氧菌與第二代頭孢烯相似，但有抗厭氧菌作用。2.第三代頭霉烯主要有拉氧頭孢，抗革蘭陰性菌作用與三代頭孢烯相似，但兼有抗厭氧菌作用，且對ESBL有效

15、，對銅綠假單胞菌無效。返回,2024/1/22,,（四）口服頭孢,2024/1/22,.口服頭孢菌素類抗生素,頭孢菌素已從注射發(fā)展到口服，而且口服頭孢從第一代發(fā)展到第三代?！　〉谝淮诜^孢主要包括頭孢氨芐、頭孢拉定、頭孢羥氨芐等，主要用于產(chǎn)酶耐藥的耐青霉素的革蘭陽性細(xì)菌或青霉素過敏的輕、中度感染?！　〉诙诜^孢如頭孢呋辛酯，適應(yīng)癥與第一代相似而療效稍高。　　第三代口服頭孢可分為兩小類，一類是酯化第三代口服頭孢菌素，如

16、頭孢帕肟酯等，另一類是非酯化第三代口服頭孢菌素，如頭孢克肟等，主要用于敏感的革蘭陽性和陰性菌中、輕度感染，和已經(jīng)對一、二代頭孢耐藥的革蘭陰性菌引起的慢性難治性感染。 返回,2024/1/22,,（五）單環(huán)菌素類,2024/1/22,單環(huán)菌素,以氨曲南為代表的單環(huán)菌素是主要用于包括綠膿桿菌在內(nèi)的需氧革蘭陰性菌的窄譜抗生素。其療效與第三代頭孢烯的頭孢噻肟和頭孢他啶相似。其優(yōu)點(diǎn)是不良反應(yīng)發(fā)生率低，與青霉素和頭孢菌素交叉過敏率很低。返

17、回,2024/1/22,,（六）β-內(nèi)酰胺酶抑制劑,2024/1/22,細(xì)菌對β-內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥機(jī)制,細(xì)菌對β-內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥機(jī)制目前已知細(xì)菌對β-內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥可通過以下三種機(jī)制： 1、產(chǎn)生滅活酶，如β-內(nèi)酰胺酶。 2、改變靶位蛋白，如降低PBPs 的親和力。 3、改變外膜通透性，減少抗生素進(jìn)入，增強(qiáng)外流。,2024/1/22,廣譜酶和超廣譜酶,1)廣譜酶包括TEM－1，2及SHV－1等，主要由腸

18、桿菌科細(xì)菌和銅綠假單胞菌產(chǎn)生，可由質(zhì)粒和染色體介導(dǎo)，水解底物為阿莫西林和羧芐西林，可被酶抑制劑抑制。2)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)酶抑制劑耐藥的廣譜β－內(nèi)酰胺酶包括TEM30～41，44，45。主要由腸桿菌科的大腸桿菌產(chǎn)生，由質(zhì)粒介導(dǎo)。，不被酶抑制劑抑制。3)超廣譜酶:ESBL包括TEM－3～29，42，43，51，SHV－2～9，CTX－M1～M4，PER－1～2等，由腸桿菌科或銅綠假單胞菌產(chǎn)生，由質(zhì)粒介導(dǎo)，水解底物為青霉素類、第一～四代頭孢菌素

19、，可被酶抑制劑抑制。4)Ampc酶 Ampc酶不被克拉維酸抑制,因其優(yōu)先的底物是頭孢菌素,所以又稱為頭孢菌素酶,屬于Bush分類的Ⅰ組,Ambler分子分類的C類.可選用第四代頭孢治療,而碳青霉烯療效最好。,MethicillinResistannt Staphylococcus aureus 甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌 MRSA 黃色ブドウ球菌 Escherichia

20、 coli O157:H7 腸出血性大腸桿菌,2024/1/22,β－內(nèi)酰胺類抗生素與酶抑制劑聯(lián)合制劑,隨著β－內(nèi)酰胺類抗生素的廣泛應(yīng)用，以細(xì)菌產(chǎn)生滅活酶為主的耐藥日益嚴(yán)重，因此β－內(nèi)酰胺酶抑制劑與β－內(nèi)酰胺類藥物的聯(lián)合制劑便成為克服β－內(nèi)酰胺類抗生素耐藥的重要類別。,2024/1/22,,抗生素滅活酶抑制劑中的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑藥物已成功地應(yīng)用于臨床，獲得良好療效。比較典型的是克拉維酸、舒巴坦和三唑巴坦，

21、但三者都不能抑制B型β-內(nèi)酰胺酶。尋找新β-內(nèi)酰胺酶抑制劑已成為近年抗生素研究的熱點(diǎn)之一?？蒲腥藛T先后發(fā)現(xiàn)了對A、B、C、D型β-內(nèi)酰胺酶有廣譜抑制活性（如從碳青霉烯中篩選出的J-110441）和對B型β-內(nèi)酰胺酶顯示出強(qiáng)力抑制作用（如青霉烷砜衍生物CL-186195和CL-18665）的新抗菌藥；與大環(huán)內(nèi)酯-林可霉素-鏈陽霉素類抗生素（MLS）耐藥性相關(guān)的Erm甲基轉(zhuǎn)移酶的抑制劑研究正在進(jìn)行中。,2024/1/22,β－內(nèi)酰胺酶抑制劑

22、,克拉維酸(Clavulanic Acid)，又稱棒酸。屬氧青霉素類，是 β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，它僅有微弱的抗菌活性，但能與多數(shù)的 β-內(nèi)酰胺酶生成不可逆的結(jié)合物，具有廣譜抑酶作用。常與青霉素類藥物配伍使用，提高療效，例如阿莫西林-克拉維酸鉀片。,2024/1/22,,舒巴坦（Sulbactam）為不可逆競爭性 -內(nèi)酰胺酶抑制劑，舒他西林（Sultamicillin）是氨芐西林與舒巴坦以亞甲基相連形成的雙酯結(jié)構(gòu)，是一個(gè)前藥，在體內(nèi)經(jīng)代謝分

23、解出氨芐西林和舒巴坦，具有抗菌和抑制 -內(nèi)酰胺酶雙重作用 。,,2024/1/22,,現(xiàn)有的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑對A與D組β-內(nèi)酰胺酶抑制劑都有較強(qiáng)的抑制作用，對C組β-內(nèi)酰胺酶克拉維酸無作用，舒巴坦作用微弱，他唑巴坦有較好作用，但三者均不能抑制B組β-內(nèi)酰胺酶抑制劑(金屬β-內(nèi)酰胺酶)。尋找新β-內(nèi)酰胺酶抑制劑是近年來抗生素研究熱點(diǎn)之一，研究成果有：,2024/1/22,,①在青霉烷砜中發(fā)現(xiàn)：RO 48-1220對A，C，D組β-內(nèi)酰胺

24、酶有很強(qiáng)抑制活性，與阿帕西林配伍，抗綠膿桿菌作用優(yōu)于亞胺培南、哌拉西林/他唑巴坦與替卡西林/克拉維酸，CL-186195和 CL-18665對現(xiàn)有β-內(nèi)酰胺酶抑制劑無能為力的金屬β-內(nèi)酰胺酶顯示強(qiáng)力抑制作用。②繼6-(2-吡啶基)-亞甲基青霉烷砜之后，在頭孢菌素類化合物發(fā)現(xiàn)6-(2-吡啶基)-亞甲基青霉烷砜不僅抑制A與C組β-內(nèi)酰胺酶，而且對金屬β-內(nèi)酰胺酶亦有抑制作用。③在碳青霉烯中篩選出的J-110441對多種金屬β-內(nèi)酰胺酶具

25、有強(qiáng)力抑制作用，而且也能強(qiáng)力抑制質(zhì)粒介導(dǎo)的A組酶和染色體介導(dǎo)的C組酶。,2024/1/22,,④在青霉烯中找到的BRL-42715抑酶作用比克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦強(qiáng)。⑤在單環(huán)β-內(nèi)酰胺中，篩選出RO48-1256對C組β-內(nèi)酰胺酶抑制作用強(qiáng)，與頭孢他定并用可使枸櫞酸桿菌、綠膿桿菌的MIC下降4～8倍；SYN-2190對β-內(nèi)酰胺酶的抑制作用比他唑巴坦強(qiáng)，與頭孢菌素并用可恢復(fù)對耐藥菌的抗菌活性。⑥在非β-內(nèi)酰胺類化合物中發(fā)現(xiàn)若干硫

26、基乙酸衍生物和由Actineinomycetes培養(yǎng)液中得到的吡啶二羧酸(dipiclinic acid)硫代衍生物L(fēng)L-10G568-α與-β等能與鋅螯合，可抑制金屬β-內(nèi)酰胺酶。繞丹寧(rhodanine)衍生物RWJ-157479與RWJ-313598是C組β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。返回,2024/1/22,,（七）碳青霉烯類,2024/1/22,碳青霉烯類抗生素,Penicillium chrysogenum 青

27、霉菌 P·クリソゲヌム 青カビ 碳青霉烯目前臨床上應(yīng)用的包括亞胺培南、帕尼培南和美洛培南和益他培南，它們是β－內(nèi)酰胺類抗生素中更耐酶、更廣譜、更高效的類別。它們對包括綠膿桿菌在內(nèi)的需氧革蘭陰性桿菌，包括脆弱類桿菌在內(nèi)的厭氧菌以及需氧革蘭陽性菌都有很高的療效。碳青霉烯類不僅對絲氨酸β－內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，而且是有效的酶抑制劑，特別是對典型β－內(nèi)酰胺產(chǎn)Ampc酶和ESBL酶耐藥的革蘭陰性桿菌尤為有效。,2024/1/22,

28、,亞胺培南的結(jié)構(gòu)式：,2024/1/22,當(dāng)前研究動向,碳青霉烯抗生素現(xiàn)存問題主要有：①有的品種對DHP-1不穩(wěn)定，如亞胺培南需與酶抑制劑合用。 ②有的品種有中樞神經(jīng)毒性，用亞胺培南治療小兒腦膜炎21例，有7例發(fā)生痙攣(33%)，美洛培南、頭孢他定僅為3%。發(fā)生機(jī)制是部分結(jié)構(gòu)與γ-氨基丁酸(GABA)相似。③排泄速度快，半衰期短，都在1 h以內(nèi)，重癥需tid或qid，服用不方便。④可被碳青霉烯酶(carbapenemase，屬B

29、型β-內(nèi)酰胺酶)分解。,2024/1/22,綠膿桿菌對碳青霉烯的膜耐藥機(jī)理,革蘭陰性菌細(xì)胞壁上具有獨(dú)特的外膜結(jié)構(gòu)，外膜對物質(zhì)分子大小、電荷、空間位阻具有選擇性，外膜蛋白（outer memberian protein，omp）構(gòu)成的通道是對各種物質(zhì)選擇性透過的決定因素。銅綠假單胞菌的外膜蛋白的耐藥機(jī)理有兩種：外膜低滲透性耐藥機(jī)理：是由于孔蛋白D2（porins D2）減少或缺失所引起，主要是opr D2 的減少或缺失。主動外排機(jī)

30、理：主動外排由3種膜蛋白完成，主動泵出蛋白（MexB），是位于細(xì)胞膜上的轉(zhuǎn)運(yùn)體（泵），連接著位于胞漿的輔助蛋白（MexA）或稱膜融合蛋白，它們與外膜通道（oprM）共同組成外排耐藥系統(tǒng)。 返回 Pseudomonas aeruginosa 

31、 綠膿桿菌 P·エレギノーサ 綠膿菌,2024/1/22,,抗生素使用現(xiàn)狀,2024/1/22,抗生素的濫用,據(jù)統(tǒng)計(jì)，金黃色葡萄球菌對常用抗生素青霉素G的耐藥率，在20世紀(jì)40年代初僅為1％，到上世紀(jì)末則飆升超過90％；一種耐藥性極高、致病力極強(qiáng)的耐甲氧西林金葡菌（MRSA），1974年的分離率為2％，而到上世紀(jì)末則迅速增至39.7％，成為導(dǎo)致醫(yī)院內(nèi)嚴(yán)重細(xì)菌感染的主要致病菌。與此同時(shí)，另

32、一種導(dǎo)致嚴(yán)重社區(qū)感染的耐藥菌株，耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP）亦迅猛發(fā)展。事實(shí)證明，臨床所用有效的抗菌藥物都有可能出現(xiàn)耐藥菌株，而且不少致病菌還會對多種抗菌藥物呈耐藥性，即“多重耐藥性”。,藥店里抗生素隨便買,2024/1/22,,超市隨處可見抗生素,抗生素已成為家庭必備藥,2024/1/22,,60％的耳聾孩子因用藥不當(dāng)造成中國聾兒康復(fù)研究中心的專家在接受媒體采訪時(shí)說，我國7歲以下兒童因?yàn)椴缓侠硎褂每股卦斐啥@的數(shù)量多達(dá)30萬，占總

33、體聾啞兒童的比例高達(dá)30％至40％，而一些發(fā)達(dá)國家只有0.9％的比例,抗生素致殘--聾啞兒童,2024/1/22,,抗生素展望,2024/1/22,研究展望,微生物及其代謝產(chǎn)物的多樣性，為新抗菌藥物的篩選提供了豐富來源，但過去半個(gè)多世紀(jì)以來的藥物篩選還只觸及到其中很小的一部分。而對海洋微生物和極端微生物的研究為新型抗菌藥物開發(fā)提供了更廣闊的前景。 當(dāng)前各國學(xué)者正致力于將傳統(tǒng)的隨機(jī)篩選轉(zhuǎn)變?yōu)槟繕?biāo)明確的理性篩選，運(yùn)用抗生素作用機(jī)