護(hù)理專業(yè)藥理第章內(nèi)酰胺類抗生素

1、β-內(nèi)酰胺類抗生素是指化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有β-內(nèi)酰胺環(huán)的一類抗生素，包括青霉素類、頭孢菌素類及其他β-內(nèi)酰胺類。共同特點(diǎn)：①抗菌活性強(qiáng) ②毒副反應(yīng)少 ③臨床療效好,,頭孢菌素類,氨基青霉酸,氨基乙酸,β-內(nèi)酰胺環(huán),噻唑環(huán),,抗菌作用機(jī)制：1、主要作用于菌體內(nèi)的青霉素結(jié)合蛋白（PBPs），抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成，菌體失去滲透屏障而膨脹、裂解。2、同時(shí)活化細(xì)菌的自溶酶。,特點(diǎn)：1、對(duì)人和動(dòng)物的毒性很小

2、 機(jī)理：哺乳動(dòng)物的細(xì)胞無細(xì)胞壁2、對(duì)繁殖期細(xì)菌作用較靜止期強(qiáng) 機(jī)理：對(duì)已合成的細(xì)胞壁無影響,細(xì)菌耐藥機(jī)制：,1、產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶：細(xì)菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶使β-內(nèi)酰胺環(huán)水解裂開，失去抗菌活性。2、PBPs的改變：PBPs與抗生素親和力↓、PBPs↑或產(chǎn)生新的PBPs。,3、細(xì)菌外膜通透性改變：耐藥的G-菌可通過外膜孔道蛋白的親和力↓、孔道蛋白數(shù)量↓。4、自溶酶缺少：金葡菌缺少自溶酶，故對(duì)青霉素耐藥。,一、青霉素類,History

3、:1928Fleming1940Florey & Chain1941First patient treated1943Commercial production1945 Nobel Prize for Medicine,青霉素類除青霉素G為天然青霉素外，其余均為半合成青霉素。 基本結(jié)構(gòu)是由母核6-氨基青霉烷酸（6-APA）和側(cè)鏈組成。6-APA由噻唑環(huán)和β-內(nèi)酰胺環(huán)組成，為抗菌活性重要部分，β-

4、內(nèi)酰胺環(huán)破壞后抗菌活性即消失。側(cè)鏈主要與抗菌譜、耐酸、耐酶等藥理特性有關(guān),,（一）天然青霉素,,青霉素G（芐青霉素，penicillin G） 青霉素G從青霉菌培養(yǎng)液中提取獲得，但青霉菌培養(yǎng)液中至少含有5種青霉素，其中以青霉素G的化學(xué)性質(zhì)較穩(wěn)定，抗菌作用強(qiáng)、產(chǎn)量高、毒性低、價(jià)格低廉、目前仍是治療敏感菌所致各種感染的首選藥。,,青霉素G常用其鈉鹽或鉀鹽，其干燥粉末在室溫下穩(wěn)定，但水溶液極不穩(wěn)定，易被酸、堿、醇、氧化劑、金屬

5、離子分解破壞，且不耐熱，在室溫中放置24h大部分降解失效，還可生成具有抗原性的降解產(chǎn)物，故臨用現(xiàn)配。,【體內(nèi)過程】,1、吸收：不宜po；im吸收迅速完全，0.5～1h達(dá)血藥高峰濃度，有效血藥濃度維持4～6h。2、分布：主要分布于細(xì)胞外液，并廣泛分布于全身各部位，房水和腦脊液中含量較低，但炎癥時(shí)藥物較易進(jìn)入，可達(dá)有效濃度。,3、排泄：青霉素G幾乎全部以原型迅速經(jīng)腎排泄，約10％經(jīng)腎小球?yàn)V過，90％經(jīng)腎小管分泌。4、長效制劑：im緩慢溶

6、解吸收。 普魯卡因青霉素：80萬U／1次，維持24h 芐星青霉素（長效西林）：120萬U／1次，維持15d。 這兩種制劑的血藥濃度均很低，不適用于急性或重癥感染，僅用于輕癥或預(yù)防感染。,【藥理作用】,對(duì)敏感菌有高度抗菌活性：1、大多數(shù)G＋球菌：溶血性鏈球菌，肺炎球菌、草綠色鏈球菌、不產(chǎn)酶的葡萄球菌和表皮葡萄球菌等。2、G＋桿菌：炭疽桿菌、白喉?xiàng)U菌、破傷風(fēng)桿菌、產(chǎn)氣夾膜桿菌等。3、G－球菌：腦膜炎球菌，

7、淋球菌等。4、螺旋體、放線菌：梅毒螺旋體、鉤端螺旋體、回歸熱螺旋體、牛放線桿菌等。5、 對(duì)大多數(shù)G－桿菌作用較弱。6、對(duì)真菌、原蟲、立克次體、病毒等無作用,【臨床應(yīng)用】,1、im或iv gtt為治療敏感的G+球菌和桿菌、G－球菌及螺旋體所致感染的首選藥。如①溶血性鏈球菌引起的咽炎、扁桃體炎、猩紅熱、蜂窩組織炎、丹毒、心內(nèi)膜炎等；②肺炎球菌引起的大葉性肺炎、膿胸、中耳炎等；③草綠色鏈球菌引起的心內(nèi)膜炎；④敏感的金葡菌引起的癤、癰、敗

8、血癥等；⑤腦膜炎球菌引起的流行性腦脊髓膜炎。,2、放線菌病、鉤端螺旋體病、梅毒、回歸熱。3、白喉、破傷風(fēng)：與抗毒素血清合用,【不良反應(yīng)】,1、過敏反應(yīng)：最常見，發(fā)生率約1%～10%。（1）常見皮膚過敏（蕁麻疹、藥疹等）和血清病樣反應(yīng)：多不嚴(yán)重，停藥后可消失。（2）過敏性休克：最嚴(yán)重，發(fā)生率約0.4～4.0/萬，死亡率約0.1/萬。,主要防治措施：（1）詳細(xì)詢問過敏史，對(duì)青霉素過敏者禁用。（2）皮膚過敏試驗(yàn)：初次使用、用藥間隔2

9、4h以上或更換批號(hào)者必須做皮試，反應(yīng)陽性者禁用。（3）避免濫用和局部用藥。（4）避免在饑餓時(shí)注射青霉素。,（5）不在沒有急救藥物（如AD）和搶救設(shè)備的條件下使用。（6）注射液臨用現(xiàn)配。（7）病人每次用藥后觀察30min，無反應(yīng)者方可離去。（8）一旦發(fā)生過敏性休克，首先立即sc或im AD0.5～1.0mg；嚴(yán)重者稀釋后緩慢iv或iv gtt，必要時(shí)加入糖皮質(zhì)激素和抗組胺藥。同時(shí)采用其他急救措施。,2、赫氏反應(yīng)：青霉素G在治療梅

10、毒、鉤端螺旋體或炭疽等感染時(shí)，可有癥狀加劇現(xiàn)象，稱赫氏反應(yīng)。 一般發(fā)生于開始治療后的6～8h，于12～24h消失。 表現(xiàn)：全身不適、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽痛、肌痛、心跳↑等，同時(shí)有病情加重現(xiàn)象，可危及生命。 機(jī)理：可能是大量病原體被殺死后釋放的物質(zhì)所致。,,3、其他： （1）青霉素鉀鹽im可致局部疼痛、紅腫、硬結(jié)。 （2）注入神經(jīng)可發(fā)生周圍神經(jīng)炎。 （3）鞘內(nèi)注射可引起腦膜炎或神經(jīng)刺激癥狀，出現(xiàn)抽搐、昏迷等癥狀。

11、 （4）大劑量青霉素鉀鹽、鈉鹽iv gtt，可引起明顯的水、電解質(zhì)紊亂，特別是腎功能↓者可引起高鉀血癥或高鈉血癥。,【藥物相互作用】1、不能與氨基糖苷類抗生素混合于同一輸液瓶iv gtt，因可滅活氨基糖苷類抗生素。2、丙磺舒、乙酰水楊酸（阿司匹林）、吲哚美辛、保泰松、甲氨蝶呤可競爭性抑制青霉素從腎小管分泌排泄→青霉素血藥濃度↑3、與激素類避孕藥合用，因減少避孕藥的肝腸循環(huán)促進(jìn)排泄，避孕效果↓。4、po傷寒活菌苗時(shí)，應(yīng)間隔24h以

12、上。5、消膽胺影響po青霉素及頭孢氨芐的吸收,（二）半合成青霉素青霉素G的優(yōu)點(diǎn)： 1、殺菌力強(qiáng) 2、毒性低缺點(diǎn)： 1、抗菌譜窄：對(duì)大多數(shù)G－桿菌無效 2、不耐酸不能po 3、金葡菌易產(chǎn)生耐藥性 4、過敏反應(yīng),,1959年開始以青霉素母核6-APA為基礎(chǔ)接上不同側(cè)鏈，可得到耐酸、耐酶、廣譜、抗銅綠假單胞菌、抗G-菌等半合成青霉素。,1、耐酸青霉素　 青霉素V（苯氧甲青霉素）

13、 非萘西林（苯氧乙青霉素）特點(diǎn)：（1）耐酸，po吸收好。（2）不耐酶。（3）抗菌譜與青霉素G相同，抗菌活性不及青霉素，不宜用于嚴(yán)重感染。,2、耐酶青霉素 苯唑西林（oxacillin） 氯唑西林（cloxacillin） 雙氯西林（dicloxacillin） 氟氯西林（flucloxacillin）共同特點(diǎn)：耐酸、耐酶，但抗菌作

14、用不及青霉素G。主用：耐青霉素G的金葡菌感染，其中以雙氯西林作用最強(qiáng)。,3、廣譜青霉素 氨芐西林（ampicillin） 阿莫西林（amoxycillin） 共同特點(diǎn)：（1）對(duì)G+及G－均有殺菌作用，但對(duì)G+菌的作用不如青霉素G 。（2）耐酸可po。（3）不耐酶，對(duì)耐藥金葡菌感染無效。主用：敏感菌所致呼吸道、泌尿道感染及傷寒等感染。,4、抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素,羧芐西林

15、（carbenicillin） 磺芐西林（sulbenicillin） 呋芐西林（furbenicillin）等共同特點(diǎn)：本類藥物都為廣譜抗生素，特別對(duì)銅綠假單胞菌作用強(qiáng)大。主用：銅綠假單胞菌等引起的感染。,5、主要作用于G－菌的青霉素,美西林、匹美西林、替莫西林 對(duì)G－桿菌作用強(qiáng)，但對(duì)銅綠假單胞菌無效，對(duì)G+菌作用弱。 匹美西林在體內(nèi)水解為美西林而發(fā)揮作用。美西林和匹

16、美西林僅對(duì)部分腸道G－桿菌有效，替莫西林對(duì)大部分G－桿菌有效。,二、頭孢菌素類,,頭孢菌素類抗生素是以頭孢菌素母核7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）接上不同側(cè)鏈而成的半合成抗生素。 與青霉素一樣有β-內(nèi)酰胺環(huán)，故在理化特性、生物活性、作用機(jī)制及臨床應(yīng)用方面均相似，但具有抗菌譜廣、殺菌力強(qiáng)、過敏反應(yīng)少、與青霉素僅部分交叉過敏，以及對(duì)β-內(nèi)酰胺酶有不同程度的穩(wěn)定性等優(yōu)點(diǎn)。,,,根據(jù)頭孢菌素的抗菌譜、抗菌強(qiáng)度、對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性及對(duì)

17、腎臟毒性可分為四代。第一代：頭孢噻吩、頭孢唑啉、頭孢氨芐第二代：頭孢孟多、頭孢呋辛、頭孢克洛第三代：頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢哌酮。第四代：頭孢甲吡唑、頭孢吡肟。,【體內(nèi)過程】1、頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢克洛、頭孢呋辛酯、頭孢泊肟普塞酯可po。 除頭孢噻吩因im劇痛只宜iv外，其他頭孢菌素均可im或靜脈給藥。2、能透入各組織，可在胎盤、滑囊液、心包積液中達(dá)到較高濃度。 頭孢呋辛和第三代頭孢菌

18、素可透過血腦屏障，在腦脊液中達(dá)有效濃度。3、除頭孢哌酮、頭孢曲松主經(jīng)膽汁排泄外，頭孢菌素類一般經(jīng)腎排泄，尿藥濃度高。,【作用特點(diǎn)】 頭孢菌素類為殺菌劑，抗菌原理與青霉素相同。細(xì)菌對(duì)頭孢菌素可產(chǎn)生耐藥性，并與青霉素有部分交叉耐藥。特點(diǎn)： 對(duì)G+菌：第一代﹥第二代﹥第三代 對(duì)G-菌：第三代﹥第二代﹥第一代 腎毒性：第一代﹥第二代﹥第三代（無） 對(duì)酶穩(wěn)定性：第三代﹥第二代﹥第一代 第四代頭孢菌素：對(duì)G+菌、G-菌

19、均有高效，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，無腎毒性。,1、第一代頭孢菌素： （1）抗菌譜：①主要作用于G+菌。 ②對(duì)G-菌作用較弱。 （2）對(duì)酶的穩(wěn)定性： 可被G-菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶破壞。 （3）應(yīng)用： ①主用耐藥金葡菌感染。 ②po品種主用輕、中度呼吸道和尿道感染。 （4）腎毒性：有。,2、第二代頭孢菌素： （1）抗菌譜： ①對(duì)G+菌作用稍弱于第一代。

20、 ②對(duì)G-菌作用明顯。 ③對(duì)部分厭氧菌有效。 ④對(duì)銅綠假單胞菌無效。 （2）對(duì)多種β-內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定。 （3）主用：敏感菌所致肺炎、膽道感染、菌血癥、泌尿道感染等。 （4）腎毒性：低于第一代。,3、第三代頭孢菌素： （1）抗菌譜： ①對(duì)G+菌作用不如第一、二代。 ②對(duì)G-菌包括腸桿菌屬、銅綠假單胞菌及厭氧菌均有較強(qiáng)作用。 （2）穿透力強(qiáng)，易透過血腦屏障。 （3）

21、對(duì)多種β-內(nèi)酰胺酶有較高的穩(wěn)定性。 （4）用于：危及生命的敗血癥、腦膜炎、肺炎、骨髓炎及尿路嚴(yán)重感染等。 （5）腎毒性：基本無。,,4、第四代頭孢菌素： （1）抗菌譜：對(duì)G+、G-菌均有高效 （2）對(duì)β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定。 （3）主用：對(duì)第三代頭孢菌素耐藥的細(xì)菌感染。 （4）腎毒性：無。,【不良反應(yīng)】1、過敏反應(yīng)：偶見過敏性休克，青霉素過敏者5～10％對(duì)頭孢菌素也過敏。2、腎毒性：第一代頭孢菌素大劑量使用時(shí)可損害