卵巢功能保護張永輝

1、,北京大學(xué)國際醫(yī)院PEKING UNIVERSITY INTERNATIONAL HOSPITAL.,www.pkuih.edu.cn,絕經(jīng)前乳腺癌患者卵巢功能保護問題探討乳腺外科 張 永 輝 2017-11-27,,Case1患者女性，27歲，未婚無男朋友，發(fā)現(xiàn)左乳及左腋窩腫物；乳腺腫物切檢病理診斷為：非典型髓樣癌，可見脈管侵犯 Ⅲ級，ER(-)PR(-)Her-2（-），腋窩淋巴結(jié)FNA可見癌細胞，無遠處轉(zhuǎn)移，c

2、T2N1M0；擬行新輔助化療；患者將來有生育要求。,CASE (病例）例),是否需要卵巢功能保護？如何保護？,Case2患者女性，39歲，已婚，育有1子，發(fā)現(xiàn)右乳及右腋窩腫物1周；乳腺腫物CNB病理診斷為：IDCⅢ級，ER(-)PR(-)Her-2（-），腋窩淋巴結(jié)FNA可見癌細胞，無遠處轉(zhuǎn)移，cT2N1M0；擬行新輔助化療；二胎政策開放，患者咨詢治療后能否生二胎。,CASE (病例）例),該患者又如何進行卵巢功能保護？,乳

3、腺癌與生育需求,1,卵巢功能保護的臨床實踐,5,化療致卵巢功能早衰,2,GnRH-a卵巢保護機制,3,GnRH-a卵巢保護的相關(guān)研究,4,乳腺癌與生育需求,1,5,一項乳腺癌多中心研究中小于40歲患者（n=620）的調(diào)查,J Clin Oncol 2014；32:1151-1156.,,JAMA Oncol 2016; 2(1): 65–73,中國乳腺癌發(fā)病年齡較歐美低，育齡期女性比例更大。,J Clin Oncol 2013; 31

4、:2500-2510,中國癌癥雜志 2013;23(8):561-569,乳腺癌與生育需求,歐美數(shù)據(jù),1,5,化療致卵巢功能早衰的原理,化療損傷相對成熟的卵泡使激素水平下降負反饋升高的FSH繼續(xù)促進原始卵泡成熟化療繼續(xù)破壞發(fā)育成熟的卵泡卵巢儲備被耗竭女性卵母細胞不可再生，化療對卵巢的損害是不可逆的,Nat Med 2011;17,1562-1563,FSH,化療致卵巢功能早衰（POF）是化療后導(dǎo)致卵巢功能受損而出現(xiàn)的綜合癥：閉經(jīng)

5、，性器官萎縮、FSH LH E2化療導(dǎo)致的閉經(jīng)（CIA）癥狀往往比正常絕經(jīng)時更劇烈和更持久CIA發(fā)生率發(fā)生率4%-90%，部分患者永久絕經(jīng)、失去生育能力,JAMA Oncol 2016; 2(1): 65–73,化療致卵巢功能早衰定義及表現(xiàn),月經(jīng)狀態(tài)指標(biāo) 化療后連續(xù)3個月以上的閉經(jīng)、(FSH)＞30MIU/mL （多個研究其定義有差異，后述）,影響因素： 年齡、藥物種類、藥物累積量等。,化療致

6、閉經(jīng)（CIA）的界定,Chin J Obstet Gynecol 2006; 41(2):139-141.,卵巢儲備功能性指標(biāo)：AMH、Inhibin-B、囊狀卵 泡計數(shù)(AFC)，POF患者AMH水平降低甚至測不到。,化療影響卵巢儲備功能,J Clin Oncol 2006;24:4044-6,影響因素：年齡,化療致卵巢功能早衰,J Clin Oncol 20

7、06; 24:1045-1051,,影響因素：藥物種類,,J Clin Oncol 2011; 29:1110-1116,AC-T: 83.3%AT: 47.1% TAC: 67.2%,Crit Rev Oncol Hematol 2014;89:27-42,NSABP B-30,環(huán)磷酰胺為高生殖毒性的化療藥物，但乳 腺癌化療推薦率非常高。接受他莫昔芬治療患者的閉經(jīng)率顯著高于 未接受他莫昔芬治療的患者

8、,5-fluorouracil,化療致卵巢功能早衰,1,5,3,GnRH-a卵巢保護機制,GnRH激動劑是天然GnGH活性的50-100倍與垂體促性腺細胞上的GnRH受體結(jié)合，形成二聚體不易解聚，使天然GnRH無受體與之結(jié)合；下調(diào)GnRH受體,耗竭FSH和LH,最終降低E2；其它機制（抗凋亡）。,Nat Med 2011;17,1562-1563,GnRH-a,𝘹,GnRH激動劑代表藥物：戈舍瑞林 亮丙瑞林

9、 曲普瑞林 達菲林,GnRH-a卵巢保護機制,化療不加GnRH-a化療損傷相對成熟的卵泡FSH繼續(xù)促進原始卵泡成熟化療繼續(xù)破壞發(fā)育的卵泡卵巢儲備被耗竭,GnRH-a后化療GnRH-a耗竭FSHFSH低水平不使卵泡發(fā)育原始卵泡受化療損傷小GnRH-a撤退后卵泡發(fā)育恢復(fù),Nat Med 2011;17,1562-1563,1,5,3,4,

10、,GnRH-a卵巢保護相關(guān)研究,化療聯(lián)合GnRH是否影響腫瘤治療效果：安全性數(shù)據(jù)TEXT（HR+),背景：HR+乳腺癌化療聯(lián)合TAM影響療效(SWOG8814)，HR+乳腺癌化療聯(lián)合GnRH？,TEXT:GnRH聯(lián)合化療SOFT:化療不與GnRH聯(lián)合,無乳腺癌間期,HR+乳腺癌化療+GnRH不影響療效，遠期生存影響尚未知。,N Engl J Med 2014 ; 371(2): 107–118,GnRH-a卵巢保護相關(guān)

11、研究,化療聯(lián)合GnRH是否影響腫瘤治療效果：安全性數(shù)據(jù)POEMS（HR-),HR-乳腺癌化療+GnRH改善DFS與OS，具體機制尚不明確。,N Engl J Med 2015 372(10): 923–932,,GnRH-a卵巢保護相關(guān)研究,1. Fertil Steril 2009; 91:694-697,2. J Clin Oncol 2011; 29:2334-2341,4. J Clin Oncol 2012;30:533-5

12、38,5. Obstet Gynecol 2013;121:78–86,6.N Engl J Med 2015; 372(10): 923–932,7.Annals of Oncology 2017;28: 1811–1816,化療聯(lián)合GnRH是否保護卵巢功能：有效性數(shù)據(jù)（多中心、前瞻性、隨機、對照研究）,3. JAMA 2011;306:269-276,,GnRH-a卵巢保護相關(guān)研究,PROMISE-GIM6研究,比較化療與化療+曲普

13、瑞林治療絕經(jīng)前EBC的多中心III期研究（16家意大利研究中心）,化療方案：CMF、蒽環(huán)類+/-泰素的方案曲譜瑞林應(yīng)用：3.75mg IM Q4W，化療前至少一周起至末次化療前主要終點：化療結(jié)束1年時化療導(dǎo)致的早期絕經(jīng)率（卵巢早衰率） --定義： 1.化療后閉經(jīng)滿1年；2.FSH/E2達絕經(jīng)后水平； 3.未測FSH/E2但滿足條件1則認

14、定早期絕經(jīng)。,化療結(jié)束1年時卵巢早衰(早期絕經(jīng))率,,,,JAMA 2011;306:269-276,GnRH-a卵巢保護相關(guān)研究,PROMISE-GIM6研究基線評估,JAMA 2011;306:269-276,GnRH-a卵巢保護相關(guān)研究,PROMISE-GIM6研究結(jié)果,,風(fēng)險比0.28，P＜0.001 化療+曲普瑞林絕對獲益17%, P<0.001,JAMA 2011;306:269-276,GnRH

15、-a卵巢保護相關(guān)研究,PROMISE-GIM6研究 COMMENT,JAMA 2011;306:269-276,對照組化療后卵巢早衰的發(fā)生率較低于預(yù)期值60% PROMISE-GIM6研究定義為化療后閉經(jīng)滿1年，其它研究多為3-6月。 激素受體陰性未接受TAM治療的患者月經(jīng)恢復(fù)率較使用TAM的高， 再次確認TAM增加閉經(jīng)率 鑒于不同中心條件不同，F(xiàn)SH檢測率67%，且為多個采樣時間點

16、隨訪時間短，至末次隨訪僅有4例生育情況記錄，月經(jīng)恢復(fù)優(yōu)勢是否轉(zhuǎn)化 為生育能力保存優(yōu)勢尚不能定論。 試驗組及對照組并沒有卵巢儲備能力的數(shù)據(jù)。,PROMISE-GIM6研究后續(xù)長期隨訪結(jié)果（M=7.3年）,5年累計月經(jīng)恢復(fù)率： 曲譜瑞林+化療組對比單獨化療組絕對獲益8.6%,(HR, 1.28 [95% CI, 0.98-1.68]; P = .07; age-adjusted HR, 1.48 [95% CI

17、, 1.12-1.95]; P = .006).,兩組的DFS、出生率比較無 統(tǒng)計學(xué)意義,JAMA 2015;314(24):2632-2640,72.6%,64.0%,,GnRH-a卵巢保護相關(guān)研究,POEMS/S0230研究,比較化療與化療+戈舍瑞林治療絕經(jīng)前HR（-）的多中心III期臨床研究,1:1,N Engl J Med 2015; 372(10): 923–932,GnRH-a卵巢保護相關(guān)研究,POEMS/S02

18、30研究,分層標(biāo)準： 化療方案：均含環(huán)磷酰胺，再分層為含或不含蒽環(huán)類 年 齡：<40 歲 vs. 40-49歲 戈舍瑞林應(yīng)用：3.6mg IH Q4W，化療前至少一周起至末次化療前后2周主要終點：化療后2年卵巢功能衰竭率 --定義為前6個月閉經(jīng)且FSH在絕經(jīng)后范圍次要終點：1年及2年的卵巢功能紊亂率

19、 --定義為前3個月閉經(jīng)且FSH/雌二醇和/或抑制素B水平在絕經(jīng)后范圍探索性終點：DFS 和OS,N Engl J Med 2015; 372(10): 923–932,GnRH-a卵巢保護相關(guān)研究,POEMS/S0230研究--基線特征,N Engl J Med 2015; 372(10): 923–932,GnRH-a卵巢保護相關(guān)研究,POEMS/S0230研究—不良反應(yīng),N Engl J Med 2015; 372(

20、10): 923–932,戈舍瑞林組最常見的不良反應(yīng)為熱潮紅、情緒變化、陰道干燥和頭痛僅發(fā)生1例4級不良反應(yīng)，為血栓事件,POEMS/S0230研究結(jié)果-主要終點,N Engl J Med 2015; 372(10): 923–932,*分別將年齡和化療方案通過分層因素或多變量校正進行分析,Logistic回歸分析結(jié)果,GnRH-a卵巢保護相關(guān)研究,POEMS/S0230研究結(jié)果—次要終點,N Engl J Med 2015; 372

21、(10): 923–932,,*對年齡和化療方案進行校正分析,POEMS/S0230研究結(jié)果—次要終點,N Engl J Med 2015; 372(10): 923–932,POEMS/S0230研究結(jié)果—探索性終點 （安全性）,N Engl J Med 2015; 372(10): 923–932,DFS,OS,LHRHR?,,,POE

22、MS/S0230研究 COMMENT,沒有完成實際入組計劃， 38%的患者缺少終點數(shù)據(jù)，但無證據(jù)顯示影響兩組對比有效性，且進行了敏感性分析結(jié)果一致。DFS與OS在分期校正后未顯示顯著的獲益，但也說明了HR-患者化療+GnRH腫瘤治療效果的安全性。2年GnRHa治療保護卵巢功能的最大規(guī)模研究， 多個研究終點結(jié)果均顯示出一致的獲益。提供了最多懷孕結(jié)果數(shù)據(jù)的研究。仍沒有卵巢功能儲備AMH的數(shù)據(jù),GnRH-a卵巢保護相關(guān)研究

23、,Anglo Celtic Group OPTION研究（2017.英國）,比較化療與化療+戈舍瑞林治療絕經(jīng)前的多中心III期臨床研究,Annals of Oncology 2017;28: 1811–1816,GnRH-a卵巢保護相關(guān)研究,Anglo Celtic Group OPTION研究（2017.英國）,Annals of Oncology 2017;28: 1811–1816,化療方案：環(huán)磷酰胺+/-蒽環(huán)類+/-泰素，輔助化

24、療需在術(shù)后8周內(nèi)戈舍瑞林應(yīng)用：3.6mg IH Q3-4W，化療前1-2周直至末次化療結(jié)束主要終點：化療后2年時的閉經(jīng)率、卵巢功能不全（POI）率 --定義 閉經(jīng)：化療結(jié)束后12-24月無月經(jīng) POI：化療結(jié)束后12-24月無月經(jīng)+FSH＞25 IU/L激素監(jiān)測與評估 化療第3周期、末次化療后、9月、12月，此后每

25、年1次,,Anglo Celtic Group OPTION研究--結(jié)果,Annals of Oncology 2017;28: 1811–1816,閉經(jīng)率：38% VS 22% （P=0.015）,根據(jù)年齡層的閉經(jīng)率≤40歲 25.4%vs10% p=0.032＞40歲 54.2%vs45.9% p=0.376,,GnRH-a卵巢保護相關(guān)研究,Anglo Celtic Group OPTION研

26、究--結(jié)果,Annals of Oncology 2017;28: 1811–1816,POI率：34.8% VS 18.5% （P=0.048）,根據(jù)年齡層的POI率≤40歲 20%vs2.6% p=0.038＞40歲 47.2%vs42.3% p=0.798,,GnRH-a卵巢保護相關(guān)研究,Anglo Celtic Group OPTION研究--結(jié)果,Annals of Oncology 2

27、017;28: 1811–1816,FSH在第12月、24月GnRH組均較化療組低P=0.027 ；P=0.001,,化療組,,GnRH-a組,(Mean+SEM),,GnRH-a卵巢保護相關(guān)研究,Anglo Celtic Group OPTION研究--結(jié)果,Annals of Oncology 2017;28: 1811–1816,AMH在化療后均明顯下降（2年時化療組下降95%，GnRH-a組93%）但兩組間比較無統(tǒng)計學(xué)

28、差異,,化療組,,GnRH-a組,GnRH-a卵巢保護相關(guān)研究,Anglo Celtic Group OPTION研究 COMMENT,Annals of Oncology 2017;28: 1811–1816,AMH在化療后均明顯下降（2年時化療組下降95%，GnRH-a組93%）但兩組間比較無統(tǒng)計學(xué)差異,研究再次證實了GnRH-a減少了化療誘導(dǎo)的卵巢功能不全（POI）的風(fēng)險，但存在年齡相關(guān)性，對40歲及以下的女性更有效A

29、MH在化療后顯著下降（包括GnRH組），且兩組AMH根據(jù)年齡校正后提示無顯著差異。無證據(jù)說明GnRH-a對卵巢儲備功能的保護。,GnRH-a卵巢保護相關(guān)研究,來自JAMA ONCOL 2016年的META分析,JAMA Oncol 2016; 2(1): 65–73,Impact of GnRH – Resumption of regular menses and pregnanciesForest plots: Menses res

30、umption after 6 months among evaluable patients,(OR = 2.41; 95% CI 1.40–4.15; p= 0.002）,GnRH增加月經(jīng)恢復(fù)率與生育率,GnRH-a卵巢保護相關(guān)研究,來自JAMA ONCOL 2016年的META分析,JAMA Oncol 2016; 2(1): 65–73,Impact of GnRH – Resumption of regular menses

31、and pregnanciesForest plots: Menses resumption after 12-24 months among evaluable patients,(OR 1.85; 95% CI 1.33–2.59; p = 0.0003）,GnRH增加月經(jīng)恢復(fù)率與生育率,小結(jié),多項研究樣本量均不大，定義的觀察終點不甚統(tǒng)一，完成質(zhì)量不是非常好，結(jié)論異質(zhì)性較明顯，但尚能說明GnRH-a對月經(jīng)恢復(fù)率的作用研究的終點

32、主要為月經(jīng)的恢復(fù)，對卵巢的儲備功能研究較少，月經(jīng)恢復(fù)是否轉(zhuǎn)化為生育能力證據(jù)不足Meta分析顯示了顯著增加了月經(jīng)恢復(fù)率，但生育率的增加僅僅來自有 限的試驗數(shù)據(jù)，證據(jù)級別不足，保存生育能力的臨床應(yīng)用價值有待進一步 驗證,,Randomized trials have shown that ovarian suppression with GnRH agonist therapy administered durin

33、g adjuvant chemotherapy in premenopausal women with ER-negative tumors may preserve ovarian function and diminish the likelihood of chemotherapy-induced amenorrhea(category 2A),2017 V2.NCCN指南認為絕經(jīng)前ER陰性乳腺癌患者輔助化療時應(yīng)用GnRH-a可

34、能保護卵巢功能，減少化療導(dǎo)致的閉經(jīng)（證據(jù)級別 2A）,,AGO指南認為GnRH于化療前2周應(yīng)用可保護卵巢功能（證據(jù)級別 1a/B）應(yīng)用于生育功能保留時（證據(jù)級別 4/c）,Breast Care 2017;12:172-183,,The role of GnRH agonists in preventing chemotherapy-related ovarian failure has been recently supported

35、 by the efficacy data (less premature ovarian failures and more pregnancies) from the POEMS trial (ER-negative patients) and safety data from TEXT trial (ER-positive patients) [II, B] .,Annals of Oncology 2015;26 (Supple

36、ment 5): v8–v30,ESMO 臨床實踐指南指出GnRH-a預(yù)防化療引起的卵巢衰竭，有效性數(shù)據(jù)來自POEMS試驗，安全性數(shù)據(jù)來自TEXT試驗。,多項指南僅推薦GnRH-a在保護卵巢功能、減少化療導(dǎo)致 閉經(jīng)的應(yīng)用，保留生育功能證據(jù)不足如何更好地保留乳腺癌化療患者的生育功能？,,NCCN青少年與年輕成人生育保存推薦,,,Fertility Preservation for Patients With Cancer:

37、American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline 2013 Update,J Clin Oncol 2013; 31:2500-2510,MDT!,Ovarian suppression: clinical trials encouraged,consider GnRHa an backup option,終極目標(biāo)尚未完美

38、 實現(xiàn),可實現(xiàn)的 的目標(biāo) ART,,晚期,,恢復(fù)卵巢月經(jīng)功能，減少絕經(jīng)癥狀,保護卵巢的儲備功能（體內(nèi)、外）,,實現(xiàn)卵巢的生育功能,卵巢功能保護的目的？,育齡期乳腺癌患者化療有卵巢功能早衰、不孕可能GnRH-a可保護卵巢功能、減少化療導(dǎo)致的閉經(jīng)GnRH-a在乳腺癌化療患者生育能力保存方面的作用證據(jù)尚 不足，可鼓勵行臨床試驗，或作為胚胎組織凍存、卵母細胞 凍存等推薦方式的補充化療導(dǎo)致卵巢功能衰竭