四川大學(xué)華西臨床學(xué)院《臨床流行病學(xué)》疾病預(yù)后研究與評價

1、1,學(xué)習(xí)要求（Learning Objectives),預(yù)后研究常用的設(shè)計方案隊列研究和病列-對照研究的特點掌握預(yù)后研究的評價原則,2,Question,What is the prognosis ?您在臨床上遇到過預(yù)后問題嗎？Please give me example,3,Example,面對一個房顫病人，你也許需要考慮或回答會發(fā)生腦栓塞嗎？發(fā)生的可能性有多大？什么時間會發(fā)生？哪些因素會促進發(fā)生腦栓塞？,4,P

2、rognosis常涉及到4方面,疾病可能結(jié)局是什么？ The possible outcomes of a target disorder （Qualitative aspect）結(jié)局發(fā)生的概率 The probabilities that these outcomes might occur（ Quantitative aspect）需經(jīng)過多久時間才發(fā)生？（Temporal aspect）哪些因素會促使發(fā)生（Prognosti

3、c factors),5,,預(yù)后 (Prognosis): 疾病發(fā)生后對將來發(fā)展為各種不同后果（痊愈、復(fù)發(fā)、惡化、傷殘、并發(fā)癥和死亡等）的預(yù)測或估計。,要求：專業(yè)知識 + 患者的疾病特征 + 預(yù)后文獻提供的科學(xué)證據(jù)，進行綜合性判斷和估計，使預(yù)測結(jié)果盡可能接近患者的真實結(jié)局。,一. 預(yù)后定義(Definition),6,什么是預(yù)后研究？,預(yù)后研究是疾病自然病程(natural history of disease)研究的一部分。疾病自然

4、病程的研究是研究疾病的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸；預(yù)后研究只研究疾病被確立診斷后的臨床過程(clinical course)和影響這一過程的諸多因素,,,,,,Clinical Course,Natural History,,,,,Diagnosis,,,?,outcome,7,疾病預(yù)后研究是指對疾病的轉(zhuǎn)歸作出事先的估計,疾病預(yù)后的研究至少包括兩個方面：“率”的估計，包括：發(fā)病率、生存率、治愈率、復(fù)發(fā)率、死亡率。研究探討影響預(yù)后的因素，它根

5、據(jù)疾病不同亞型和一些臨床指標(biāo)，判斷疾病的預(yù)后，以及篩選影響預(yù)后的指標(biāo)。,8,預(yù)后研究--- -種特殊因果關(guān)系推導(dǎo)？,,,（治療）,疾病預(yù)后因素的分析，實際上也是一種因果關(guān)系的推導(dǎo)。即在某一疾病中，尋找哪些因素會影響疾病的結(jié)局,病因?qū)W研究,無病,,有病,預(yù)后研究,有病,死亡（或康復(fù)等）,治療學(xué)研究,康復(fù),,有病,9,？,二. 預(yù)后可以采用哪些研究設(shè)計？,疾病預(yù)后研究可以采用隨機臨床試驗嗎？,橫斷面研究策略可以勝任疾病預(yù)后研究嗎？,10,O

6、ptions in Prognostic Design,Analytic StudiesProspective Cohort Study(經(jīng)典設(shè)計方案)Historic Cohort StudyCase-Control StudyDescriptive Studies Analyses of Secular Trends Case Series,11,Cohort studies,12,隊列研究考慮到了時間因素，更適合于

7、疾病預(yù)后研究,清晰顯示疾病的時間生存率：肺癌的1年、5年、10年生存率; 糖尿病腎病的5年、10年存活率等可以較客觀地確定研究因素對預(yù)后的影響。,時間對預(yù)后研究至關(guān)重要,13,Plasma fibrinogen level and long-term prognosis in Norwegian middle-aged patients with previous myocardial infarction. A 10 year f

8、ollow-up study.,Prospective cohort study. 自然分為 ：Plasma fibrinogen level Plasma fibrinogen level 正常follow-up period of 10 years 影響因素：age、EF、 total serum cholesterol (TC)、 smoking and hypertension …,J Intern M

9、ed 2001 Jun,,14,隊列研究的基本要素,首先要確定病人是否存在某因素（暴露與否）：即確定研究因素（暴露因素），然后隨訪一段時間（記錄隨訪的時間），再確定病人是否出現(xiàn)陽性結(jié)局（結(jié)局因素）　　　　這是隊列研究的三大基本要素,,暴露與否（研究因素）,結(jié)局 outcome,（隨訪時間）,（測量結(jié)局因素）,15,EXAMPLE TWO,研究因素：高血壓（有或無）起點：首次心肌梗死出院日結(jié)局指標(biāo)：再發(fā)急性心肌梗死（陽性結(jié)局）；

10、未再發(fā)AMI（刪失或未截尾）。隨訪時間5y,從起點,陽性結(jié)局,或刪失的時間,,問題：高血壓是否是心梗后的不良預(yù)后因素？,16,是預(yù)后因素研究的主要內(nèi)容在描述性研究和病例對照研究基礎(chǔ)上確定暴露因素。暴露因素必須有明確規(guī)定（性質(zhì)、時間、頻率、強度、方式) ，最好將暴露定量。明確劃分暴露與非暴露人群的界限以及暴露因素分級標(biāo)準(zhǔn),（１）確定研究因素（暴露因素）,17,注意,影響疾病預(yù)后的因素很多，結(jié)合專業(yè)知識盡可能將各種可能與預(yù)后有關(guān)

11、的因素均納入研究因素，便于多因素分析時不遺漏。,18,研究預(yù)后因素注意幾方面因素,人口學(xué)和社會學(xué)因素：如性別、年齡、種族、職業(yè)、受教育程度、經(jīng)濟狀況；生活習(xí)慣與嗜好：如煙、酒、茶，飲食習(xí)慣等；疾病的亞型、癥狀、實驗室檢查和其它輔助檢查結(jié)果；各種治療措施(混雜）各種并發(fā)癥等,19,(２) 隨訪時間,預(yù)后研究需要隨訪時間，因為時間代表著預(yù)后（如以死亡為研究結(jié)局，活1年與活10年預(yù)后顯然不同）觀察的終止時間：指整個研究可以得出結(jié)論

12、的時間（與暴露-結(jié)局的聯(lián)系強度、潛伏期長短有關(guān)）隨訪時間必須足夠長，使大部分病人有足夠時間出現(xiàn)陽性結(jié)局如何確定？根據(jù)疾病自然史或病程了解疾病結(jié)局發(fā)生的時間后來確定追蹤時間長短（需要專業(yè)知識)隨訪的間隔與次數(shù)：依結(jié)局出現(xiàn)的速度、研究的人力、物力等條件而定（一般慢性病1-2年/次）,20,（3）結(jié)局指標(biāo)(終點指標(biāo) endpoint),,,最客觀是“死亡”，硬指標(biāo) 預(yù)后研究并非均以死亡為結(jié)局,其它結(jié)局可包括致殘、臟器功能衰竭、疾病緩

13、解,陽性結(jié)局必須有一個明確和客觀的定義，eg: 心功 能不全、心肌梗塞、殘疾、TIA,21,選擇疾病不同結(jié)局(死亡) 人群作為病例組，仍存活的人群作為對照組，調(diào)查兩組人群過去暴露于某種可能預(yù)后因素的比例，判斷暴露的預(yù)后因素是否與疾病結(jié)局有關(guān)聯(lián)及其關(guān)聯(lián)程度大小的一種觀察性研究方法。,,病例-對照研究(Case-Control Study),病例-對照研究不能計算時間生存率,22,,,Case control study,,Disea

14、seControls,Exposure,??,Retrospective nature,,23,Example,研究那些因素影響AMI時發(fā)生不同心律失常。究MI預(yù)后，以室性心律失常作為疾病終點指標(biāo)，收集有室性心律失常的MI病例作為病例組，無室性心律失常的MI病例作為對照組，回顧性調(diào)查其原因，結(jié)果發(fā)現(xiàn)室性心律失?；颊叨嘁娪谇氨贛I，而房室傳導(dǎo)阻滯多見于下壁MI。,24,回顧性收集暴露史

15、 比較 前壁梗死(a) 室性心律失常病例下壁梗死(b) （a+b) ?

16、 [a/(a+b)]/[c(c+d)]>1 前壁梗死(c) 傳導(dǎo)阻滯病例下壁梗死(d) （a+b) 梗死部位與心律失常關(guān)系的病例對照示意圖,,,,,,,,,Cohort Studies,Factor,,RR =

17、a / (a+b)÷c / (c+d),26,預(yù)后不同研究設(shè)計的區(qū)別,橫斷面研究：顧名思義橫斷面，即一次性獲取所需的資料,這種資料不適宜作預(yù)后研究。病例-對照研究：由結(jié)局（病例/對照）推導(dǎo)病因（暴露率），也不適宜于作預(yù)后概率估計隊列研究：由病因（暴露/非暴露）推導(dǎo)結(jié)局（發(fā)病率），預(yù)后研究主要的研究策略。病例-對照研究和隊列研究的區(qū)別在于：前者是由“果”至“因”，后者是由“因”至“果”；,27,1.疾病預(yù)后因素分析

18、目的：識別疾病預(yù)后因素，便于干預(yù)方法：同危險因素研究回顧性臨床資料分析 病例－對照研究 前瞻性隊列研究分析方法：單因素 多因素分析,,,,三.疾病預(yù)后研究的基本方法,28,描述疾病的治愈率、病死率、致殘率、緩解率、復(fù)發(fā)率、生存率、生存分析… （率）只能采用 隊列研究,2.預(yù)后概率的估計—縱向性設(shè)計,29,預(yù)后因素分析,為有效地指導(dǎo)臨床決策，需要知道某個因素是否存在，對預(yù)后有什么

19、影響。這就是預(yù)后因素分析，這個因素就是研究因素例如：研究高血壓是否為發(fā)生再次心肌梗死的（不良）預(yù)后因素,30,統(tǒng)計分析---- 單因素分析,單獨研究每個因素對疾病結(jié)果的影響，忽略聯(lián)合作用的因素，有局限性。 須保證觀察組和對照組組的臨床特點和其他非研究的預(yù)后因素都相同。為減少混雜性偏倚，可采用限制、配對、分層及標(biāo)準(zhǔn)化等方法加以平衡。,31,多因素分析（多元回歸分析） --越來越普遍,預(yù)后因素研究中，往往涉及到多個因素，結(jié)局

20、的產(chǎn)生不是孤立的，各因素之間往往相互影響，可以相互協(xié)同或拮抗需要從許多臨床指標(biāo)中篩選出若干真正與預(yù)后相關(guān)的因素雖然可以用單因素分析將各個因素逐個分析，但如果只用單因素分析，往往會產(chǎn)生混雜偏倚需采用多因素分析方法，校正各因素之間的相互混雜,32,不少發(fā)表論文，只用X2 檢驗進行單因素分析，如果增加多因素分析，校正混雜因素影響，結(jié)果將可靠得多多因素之間的相互混雜，在單因素分析中，一些有意義的因素可能被埋沒，另一些無意義因素又被夸大。

21、,33,COX回歸與logistic 回歸模型,與生存分析相呼應(yīng)的回歸分析是COX比例危險回歸模型（簡稱COX回歸）。時間因素不重要時可以建立Logistic回歸模型,COX回歸與Logistic回歸的主要區(qū)別,34,建立回歸模型注意,先對各個研究因素進行單因素分析對連續(xù)性數(shù)值變量（年齡、血壓）和有明確等級關(guān)系的有序分類變量（尿蛋白半定量），可直接進行回歸分析無序分類變量（血型）和等級關(guān)系不太明確的有序分類變量（狼瘡性腎炎的WHO

22、病理分型），則須采用分層回歸分析,35,協(xié)同或拮抗作用,有時想要證實某兩個或多個因素合在一起時，對結(jié)局的影響有無協(xié)同或拮抗作用如某多元回歸分析初步顯示，高血壓和頑固性蛋白尿是狼瘡性腎炎預(yù)后的不良因素如果想了解二者有無協(xié)同作用，可以將二者相乘合并為一個變量，與原來的兩個變量一起放入回歸方程中去篩選，如果方程能接受這個新的變量，則提示這兩個變量具有協(xié)同作用,36,建立多元回歸模型,單因素分析不僅可初步篩選出可能與預(yù)后有關(guān)的因素；還可去除

23、那些根本不可能相關(guān)的因素，以減少建立多元回歸模型時的“壓力”習(xí)慣上，多將單因素分析中P值≤0.2的因素，以及雖然P值＞0.2，但結(jié)合專業(yè)知識可能有關(guān)的因素，均作為待選變量引入到回歸方程中去篩選,37,某期刊2001年初 一篇 “狼瘡腦病發(fā)生的相關(guān)因素分析”，只對單因素分析中P值＜0.05的進行多因素回歸分析，結(jié)果只有血白細胞，尿紅細胞和A/G3個因子進入Logistic回歸方程，被認為是與紅斑狼瘡腦病發(fā)生的相關(guān)因素從風(fēng)濕病專業(yè)角度難

24、以被臨床醫(yī)生接受原因：在建立多元回歸方程時，待選變量的標(biāo)準(zhǔn)太嚴(yán)，導(dǎo)致真正有意義的因素被“埋沒”。該類錯誤在國內(nèi)醫(yī)學(xué)期刊中常常見到,舉例 Example,38,RR值和回歸系數(shù),COX回歸模型有兩種表示方法：RR值（亦稱HR值）和回歸系數(shù)國內(nèi)學(xué)者喜歡用回歸系數(shù)，列一條數(shù)學(xué)方程式國際上重要醫(yī)學(xué)期刊的論文多選用RR值，RR值可以使臨床醫(yī)生更一目了然地清楚該因素的存在與否，陽性結(jié)局的危險性增加幾倍,39,隊列研究的設(shè)計要求,預(yù)后研究的評

25、價原則,評價研究結(jié)果的真實性（Validity) 臨床意義和統(tǒng)計學(xué)意義,40,國際臨床流行病學(xué)6條評價原則,1 研究樣本是否明確、是否具有代表性。2 樣本收集在疾病病程的相同期嗎？3 隨訪時間是否足夠、隨訪了全部病人嗎？4 采用了客觀預(yù)后指標(biāo)，5 結(jié)果判斷用了盲法嗎？6 如果確定了亞組的不同預(yù)后 對重要的預(yù)后因素是否進行了調(diào)整？ 被觀察者在亞組中是否具有真實性？,41,1．研究對象的來源是否作了詳細敘述？ 樣本是否

26、具有代表性？,準(zhǔn)確定義研究對象，有公認的診斷標(biāo)準(zhǔn)。 明確研究對象的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)。 敘述研究對象來源的研究地區(qū)或醫(yī)療機構(gòu) 人口學(xué)特征、病情輕重、并存癥等。,42,例：研究消化性潰瘍急性出血的預(yù)后因素,診斷標(biāo)準(zhǔn)：胃鏡證實胃、十二指腸潰瘍，黑大便，大便隱血〔＋＋〕以上。為 排除標(biāo)準(zhǔn)：合并肝硬化（易發(fā)生食道下段靜脈曲張出血），凝血障礙性疾病等。根據(jù)專業(yè)知識，排除一些易混淆的疾病,43,樣本來源

27、上偏倚常發(fā)生4種偏倚,集中性偏倚（Centripetal bias) 傾向性偏倚(Populanty bias) 轉(zhuǎn)診偏倚 (Refferral bias) 診斷條件偏倚(Diagnostic access bias),44,首次出現(xiàn)某癥狀 第一次確診的病人 某種治療后的病人,2.研究對象都處于疾病早期或疾病的 同一階段？研究起始點是否明確 ？,研究起始點最好在病程早期Inception Cohort至少應(yīng)在相同病程

28、階段,Zero Time,,（心肌?。?（第1次PTCA后),（心律失常）,45,3.a.隨訪時間是否足夠？ b.是否隨訪了全部病人？有無失訪？,隨訪時間必須足夠長，使大部分可能會出現(xiàn)陽性結(jié)局的病 人能夠達到研究終點,預(yù)后研究需要隨訪時間，因為時間代表著預(yù)后（1、10年）,是指從研究起點至研究終點（出現(xiàn)陽性結(jié)局）或刪失的時間,,46,刪失（censore）,結(jié)束研究時，尚未達到隨訪終點者稱為“刪失”不稱為“陰性結(jié)局”，因為我們不

29、知道結(jié)束研究后病人的進展結(jié)果如何，若不結(jié)束研究，再隨訪若干時間，就能達到隨訪終點，出現(xiàn)陽性結(jié)局一項足夠長時間的隨訪研究，100%會出現(xiàn)陽性結(jié)局。刪失代表不確定性結(jié)局，而不是陰性。,,47,失訪病例,隊列研究失訪病例不可避免，尤其隨訪時間較長的研究,我們需要盡量減少失訪，以減低研究的偏倚。,如果失訪的原因與結(jié)局無關(guān)，可以記錄從隨訪起點到失訪的時間，并將失訪歸入刪失病例。,但是如果失訪與結(jié)局有關(guān)：因療效欠佳而失訪者；住院病人因病重而放棄治

30、療，則不宜輕率地將其歸入刪失，否則會導(dǎo)致偏倚,48,（1）失訪多少危及研究結(jié)果真實性？,5％以下，偏倚較小。? 20％，嚴(yán)重影響結(jié)果真實性。5%-20%之間，根據(jù)情況而定，需敘述失訪原因。,失訪,,49,刪失原因必須與陽性結(jié)局無關(guān)，多數(shù)情況是在結(jié)束研究時還未出現(xiàn)陽性結(jié)局者為刪失，不要盲目地將臨床失訪的病例歸入刪失。如果失訪的原因與結(jié)局無關(guān)，如病人搬遷或移民，可以納入刪失。但如果失訪的原因與結(jié)局有關(guān)，如病情加重或療效欠佳，轉(zhuǎn)到其他

31、醫(yī)院就診而失訪，則不能歸入刪失。,刪失與失訪的區(qū)別,50,（2）失訪與未失訪者預(yù)后因素是否相似？ Prognostic factors similar for patients lost- and not lost-to-follow-up?,發(fā)生陽性結(jié)局的病人失訪越多，對研究真實性威脅越大。含不良預(yù)后因素多的患者失訪，對預(yù)后結(jié)果影響較大比較失訪和不失訪者的人口學(xué)特征（年齡、性別）和臨床特征。如果兩類病人，各特征相近，可放心，不會

32、造成偏倚。,51,研究終點也稱為陽性結(jié)局結(jié)局包括研究終點和刪失研究終點必須有一個明確的定義或標(biāo)準(zhǔn)，不能模凌兩可，以免出現(xiàn)測量偏倚。,4.是否采用客觀的預(yù)后終點指標(biāo)(endpoint)?,52,,應(yīng)該由不知情的其他醫(yī)生判斷，以避免2種偏倚。,,,5.對結(jié)果判斷是否應(yīng)用了盲法？,疑診偏倚（diagnostic-suspicious bias)檢查者竭力去尋找有關(guān)證據(jù)來證實假定因素對預(yù)后的影響。,期望偏倚(expectation bia

33、s)憑主觀印象判定預(yù)后所產(chǎn)生的偏倚。,如果陽性結(jié)局的判斷受主觀因素影響就必須采用盲法,53,6.是否校正過影響預(yù)后的其他因素？,對重要的預(yù)后因素進行了調(diào)整？如果確定了不同預(yù)后的亞組，被觀察者在亞組中有真實性嗎？,目的 排除混雜因素,,,,,54,如:在非瓣膜性房顫病人中，左房擴大者較左房大小正常者有更高的卒中危險性嗎？,排除左房擴大的混雜因素,55,調(diào)整方法,1 分層分析:分層因素為左房擴大,,,左房擴大,X2 檢 驗,

34、56,,需要了解在一段時間內(nèi)該研究結(jié)果發(fā)生的可能性有多少。預(yù)后研究的定量結(jié)果是在一段時間內(nèi)發(fā)生的結(jié)果的事件數(shù)。,,疾病結(jié)局的概率估計,緩解率（remission rate)復(fù)發(fā)率(recurrence rate)致殘率（disability rate),2. 預(yù)后研究結(jié)果臨床重要性和統(tǒng)計學(xué)意義,57,生存率(survival rate):常用三種描述方法,某一特定時間點的生存百分數(shù)(Percentage)（如1年生存率、5年

35、生存率）中位生存期（Median survival） 研究中50%的患者死亡所需隨訪的時間生存率曲線〔Survival curves〕在每一個時間點，研究樣本中沒有發(fā)生該結(jié)果的比例。,58,Figure 4.1 Prognosis shown as survival curves.,A: Good prognosis (or too short a study, thus unhelpful ).,B: Poor pro

36、gnosis early, then slower increase in mortality, with median survival of 3 months.,C: Good prognosis early, then worsening, with median survival of 9 months.,D: Steady prognosis, with median survival

37、 of 7.5 months.※ B,C,D surviving to 1 year is the same, 20%,59,統(tǒng)計學(xué)意義-----95%可信區(qū)間,RR值的95%可信區(qū)間須寫在論文里，范圍的估計往往比統(tǒng)計學(xué)意義更重要早在1986年，BMJ就有文章強調(diào)可信區(qū)間的重要性（Gardner MJ, Altmen DG. Confidence intervals rather than P values: e