臨床流行病學(xué)3介紹

1、1,流行病學(xué)實驗研究是將合適的研究對象，按隨機分配原則，分為兩組，人為地給一組以某種因素、措施、新藥或新的治療方法作為實驗組，另一組不給某種因素、措施或給予安慰劑作為對照組。然后隨訪觀察一定時間，并比較兩組的發(fā)病率或死亡率（或病死率、治愈率），據(jù)此評價干預(yù)因素對疾病的影響。,第四節(jié) 實驗性研究,2,現(xiàn)場試驗(Field trial):,,研究對象(未患病者),,隨機分組,,,,試驗組,對照組,(干預(yù)組),隨訪,隨訪,,預(yù)防措施健康

2、教育,3,臨床試驗(Clinical trial):,藥物手術(shù),,安慰劑空白,4,一. 實驗設(shè)計的基本原則,對照隨機盲法重復(fù)均衡,5,二. 實驗設(shè)計的基本要素,隨機化原則實驗動物的選擇： 注意動物的種類，品系及個體的年齡，性別，體重，窩別，營養(yǎng)狀況等病例的選擇：正確的診斷，疾病的分期及病情的程度. 選擇依從性好、失訪率低、有代表性的患者作受試對象,受試對象、處理因素、實驗效應(yīng),（一）受試對象(mater

3、ials)：,6,（二）處理因素 （treatment factor）,處理因素：即實驗對象在實驗過程中所接受的一種藥物、一個治療方案（單因素）或多種藥物，多個治療方案等（多因素）。根據(jù)一個實驗因素的不同數(shù)量等級或不同狀態(tài)又分為單水平或多水平。 一種藥物一個劑量組--- 單因素單水平 三種藥物3個劑量組--- 多因素多水平的組合,7,確定處理因素時注意事項： 1. 抓住主要因素 一個實驗要解決

4、的主要問題 2. 正確區(qū)分處理因素和非處理因素(混雜因素) 盡量使某些非處理因素在實驗各組中一致 3. 處理因素應(yīng)當標準化 即整個實驗過程中處理因素應(yīng)該始終如一,保持不變.,8,(三)實驗效應(yīng) (experimental effect),即實驗結(jié)果.測量指標的要求: 1. 選用客觀性較強的指標 2. 選用精確性較好的指標 3. 選用靈敏度較高的指標 4. 選用特異性較高的指標盡量判

5、斷終點效應(yīng) (end effect),9,（一）隨機對照試驗 （randomized clinical trial,RCT）,三. 實驗設(shè)計類型,此試驗設(shè)計被國際上公認為所獲得的實驗結(jié)果最具科學(xué)性的實驗設(shè)計方法。即循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級中的A級,10,1.原理：,隨機對照試驗是指通過隨機化的原則，將研究對象分為試驗組和對照組，使非研究因素在實驗組和對照組盡可能保持一致，給實驗組施加干預(yù)措施，對照組同時給予安慰劑或不予處理，觀察兩組的結(jié)果

6、差異，評價干預(yù)措施的效果。,,研究對象(病人),,隨機分組,,,,試驗組,對照組,(干預(yù)組),隨訪,隨訪,11,2.樣本含量估計,所需參數(shù)： ?、 ?、?、?,計量資料：,查表法：,公式法：,統(tǒng)計學(xué)書,12,計數(shù)資料：,公式法：,查表法：,統(tǒng)計學(xué)書,13,3.資料分析,（1）假設(shè)檢驗的類型,差異性假設(shè)檢驗：H0：μt=μc ， H1：μt

7、≠μc 優(yōu)效性檢驗：H0：μt ≤μc ， H1：μt >μc ?為單側(cè)非劣效性檢驗： H0：μt-μc ≤-? ， H1：μt-μc > -? ?為單側(cè)等效性檢驗： H0(1)：∣μt-μc∣≥ ? ，（雙向單側(cè)檢驗） H1(1)：∣μt-μc∣- ? ?為單側(cè),14,計量資料： t 檢

8、驗、u檢驗、方差分析、秩和檢驗、協(xié)方差分析、多元線性回歸等,分類變量資料： ?2檢驗、u檢驗、秩和檢驗、Logistic回歸等,（2）統(tǒng)計方法的選擇,15,4. 隨機對照試驗的優(yōu)缺點,優(yōu)點：,設(shè)立同期對照組 隨機化分組 有嚴格的診斷、納入和排除標準 盲法的使用,缺點：,由于試驗對象的高度選擇性，對結(jié)果的外推受到限制 由于研究設(shè)計嚴格，病人入選有標準并須書寫知情同意書，所以試驗有一定難度 可能出現(xiàn)醫(yī)德問題（

9、對照組和試驗組處理不對等）,16,（二）交叉設(shè)計試驗 （cross-over design trial）,1. 原理,將研究對象隨機分為試驗組和對照組，經(jīng)過一個處理效應(yīng)期和一段洗脫期后，再進行交叉安排，將試驗組和對照組的處理互換，以評價處理措施的效果,17,,,,,,,,,A藥,,,A藥,B藥,B藥,,,,,6W,2W,6W,沖洗期,V0,V6,V8,V14,設(shè)計的基本模式,18,優(yōu)點,可比性較好每例研究對象先后接受治療組或

10、對照組治療，消除了不同個體間的差異適用于慢性穩(wěn)定或復(fù)發(fā)性疾病，如高血壓和高血脂等研究對象的人數(shù)可減少一半,19,缺點,應(yīng)用病種范圍受限需要有一個洗脫期每一病例的研究期延長一倍不能避免病情和觀察指標的自然波動病人的依從性容易受到影響每階段治療期的長度受到限制中途退出治療者結(jié)果不能分析,20,（三）序貫試驗 (sequential trial),1. 原理,序貫試驗不預(yù)先估計樣本含量,每次選入一對研究對象,分別給予處理因素和

11、安慰劑,每一對研究對象試驗完成后即進行結(jié)果的分析,一旦可以作出拒絕或不拒絕假設(shè)檢驗的判斷時,即可停止試驗.,21,2. 序貫試驗的設(shè)計類型,序貫試驗,,,質(zhì)反應(yīng),量反應(yīng),22,3. 序貫試驗的實施步驟,確定序貫試驗的類型 當預(yù)試驗提示差異十分明顯或兩組差異很小時,以選用開放型設(shè)計為妥; 如果試驗結(jié)果的方向性不能確定時,宜選閉鎖型設(shè)計; 測量指標是定性指標 --- 質(zhì)反應(yīng) 測量指標是定量指標 ---

12、 量反應(yīng),23,(2) 指標及標準的確定,試驗指標的確定: 敏感, 特度,客觀,制定試驗標準: α,β,(3) 繪制序貫試驗界限圖,(4) 繪制反應(yīng)曲線,(5) 顯著性檢驗結(jié)果,24,Y=1.32+0.56n,Y=-1.32+0.56n,序貫試驗界限圖,25,序貫試驗的優(yōu)點:,邊試驗邊觀察分析結(jié)果,能及時發(fā)現(xiàn)一些意外情況,及時得到處理,比其他設(shè)計方案更符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)的要求;節(jié)約樣本量,一般可節(jié)省樣本量30%-50%. 試驗設(shè)計更符

13、合臨床實際,26,序貫試驗的局限性:,只適宜單指標或單個綜合指標的研究, 當臨床試驗除確定療效外,還需要了解副作用時的研究不合適; 不適合于多中心研究 不適合于療程很長的疾病,27,,四、臨床試驗的質(zhì)量控制,1.臨床試驗標準操作規(guī)程 （Standard Operating Procedure, SOP) 是為有效地實施和完成臨床試驗中每項工作所擬定的標準和詳細的書面規(guī)程,2. 臨床試驗監(jiān)察 由監(jiān)察員執(zhí)行（

14、具備適當?shù)尼t(yī)學(xué)、藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)學(xué)歷，并經(jīng)過必要的培訓(xùn)，熟悉藥品管理有關(guān)法規(guī)，熟悉相關(guān)試驗藥物的臨床前和臨床方面的信息以及臨床試驗方案及相關(guān)文件的人員）,28,3. 數(shù)據(jù)管理及統(tǒng)計分析中的質(zhì)量控制 制定數(shù)據(jù)管理計劃和統(tǒng)計分析計劃，計劃中要說明數(shù)據(jù)錄入方法、療效分析方法、缺失值處理等。4. 稽查： 是由不直接涉及臨床試驗的人員對臨床試驗相關(guān)活動和文件進行系統(tǒng)性檢查。5. 視察： 是藥品監(jiān)督管理部門對一項臨床

15、試驗的有關(guān)文件、設(shè)施、記錄和其它方面進行官方審閱。,29,臨床試驗?zāi)Ｊ綀D,總 體,,確定適宜納入試驗的對象,,防止選擇性偏倚,按隨機化原則分配試驗對象,,規(guī)定納入標準和排除標準,,確定樣本含量,,,,,,試驗組,對照組,,,,,得出試驗結(jié)果,,選擇統(tǒng)計方法進行統(tǒng)計分析,,結(jié)論,,防止測量性偏倚的措施如: 采用盲法, 增強依從性,控制失訪,,估計并分析混雜偏倚,30,流行病學(xué)探討病因的流程(思路),描述流行病學(xué),,提供病因

16、線索 形成初步病因假說,,分析流行病學(xué),,檢驗病因假說,,實驗流行病學(xué),,驗證病因假說,31,病因推斷過程中常用的標準,聯(lián)系的強度 聯(lián)系的重復(fù)性 時間順序 因子和疾病兩者間的分布相符合 因子的去除帶來疾病率的下降或消滅 劑量反應(yīng)關(guān)系 聯(lián)系的特異性 在醫(yī)學(xué)和生物上言之有理,32,臨床療效研究及其評價,第八章,33,新藥臨床試驗的原則或要求,新藥臨床分期： 試驗設(shè)計原則： 試驗三要素： 資料分析： 結(jié)果解釋：,34

17、,新藥分類及評價：,按照國家藥品管理與新藥審批的要求，目前國內(nèi)把中藥和西藥均分為五類：,第一、二、三類新藥需進行臨床試驗，第四、五類需進行臨床驗證。,新藥評價包括：1. 臨床前藥理、毒理評價 2. 臨床藥理評價,35,Ⅰ期：臨床藥理學(xué)、毒理學(xué)研究 在人體進行新藥試驗的起始期，包括藥物耐受性試驗與藥代動力學(xué)研究 小規(guī)模臨床試驗，要求樣本不少于20～30例，一般在自愿者中進行。,

18、新藥臨床分期：,Ⅱ期：療效的初步臨床研究 對新藥的療效、適應(yīng)癥、不良反應(yīng)、藥物相互作用等進行評價 要求樣本例數(shù)不少于100例（試驗和對照）。,36,Ⅲ期：全面的療效評價 為擴大臨床試驗，在多數(shù)醫(yī)院或全國范圍內(nèi)進行 要求樣本量： 病例不少于300例，對照不少于100例Ⅳ期：銷售后的監(jiān)測 新藥投產(chǎn)后進行的，為上市后臨床試驗。 樣本例數(shù)：不少于2000例,37,臨床試驗原則：,對照原則

19、隨機原則盲法原則,試驗研究三要素：,受試對象處理因素試驗效應(yīng),38,資料分析：,意向治療分析（intention-to-treat analysis, ITT),指所有納入隨機分配的病人，不管最終接受分配的治療與否，都包括在最后分析中,按方案分析（per protocol,PP）： 是指對入組后完全遵循醫(yī)囑完成方案治療的病人進行分析,39,全分析集（FAS）   

20、; 指合格病例和脫落病例的集合，但不包括剔除病例。幾乎包括所有的隨機化后的受試者。主要療效指標缺失時，根據(jù)意向性分析（intention to treat，ITT分析），用前一次結(jié)果結(jié)轉(zhuǎn)。 符合方案集（PPS）    指符合納入標準、不符合排除標準、完成治療方案的病例集合，即對符合試驗方案、依從性好、完成CRF規(guī)定填寫內(nèi)容的病例進行分析（PP分析）。安全數(shù)據(jù)集（SS）    至少

21、接受一次治療，且有安全性指標記錄的實際數(shù)據(jù)。不良反應(yīng)的發(fā)生率以安全集的病例數(shù)作為分母。,40,結(jié)果解釋：,需要注意的問題：偏倚：選擇、信息、混雜偏倚 沾染：是指對照組的患者額外地接受了試驗組的 藥物，從而人為地夸大對照組的現(xiàn)象干擾：試驗或?qū)φ战M額外地接受了某種有效制劑霍桑效應(yīng)：對受試對象特別關(guān)注、報告更多好的 結(jié)果等，從而夸大客觀效果,受試對象依從性：,41,臨床醫(yī)學(xué)文獻的嚴格評價和利用,42

22、,據(jù)統(tǒng)計，全世界每年發(fā)表醫(yī)學(xué)文獻約 --- 250萬篇，一位臨床醫(yī)師要想獲得一篇相關(guān)的、高質(zhì)量的、符合循證醫(yī)學(xué)標準的文獻， 5種雜志 → 86～107篇。 2分鐘閱讀一篇文獻的速度 ---3個小時 在現(xiàn)今出版發(fā)行的原始資料中，只有10%～15%的文獻具有持久的科學(xué)價值。,43,一、決定文獻質(zhì)量的關(guān)鍵部分,（一） 研究是否具有首創(chuàng)性或提供了新證據(jù)（二） 研究對象的選擇是否合理（三） 科研設(shè)計是否合理（

23、四）偏倚是否得到有效控制（五） 研究樣本量是否足夠大，研究（試驗或觀察）的時間是否足夠長,44,二、快速閱讀文獻的方法,1. 明確閱讀文獻的目的 2. 選擇性地閱讀文獻,快速閱讀文獻方法： 首先，快速瀏覽文獻 第二，選擇性地閱讀感興趣和臨床有應(yīng)用價值的文獻， 第三，集中閱讀文獻的方法學(xué)部分,45,三、評價醫(yī)學(xué)文獻的總的原則,總的評價原則就是要從研究的真實性、可靠性和實用性三方面進行評價,即：① 研究結(jié)果的真實性如

24、何？② 研究結(jié)果的價值如何？③ 研究結(jié)果是否能應(yīng)用于目前的病人？研究結(jié)果的真實性評價是文獻評價的重點,46,表1 病因?qū)W研究的文獻評價標準,47,表2 診斷試驗研究文獻的評價標準,48,表3 治療性研究文獻的評價標準,49,表4 預(yù)后研究文獻的評價標準,50,表5 綜合性研究文獻的評價要點,51,臨床經(jīng)濟分析（clinical economic analysis） （1）是否提供了完整的經(jīng)濟分析？從什么角度出發(fā)來考慮成

25、本和效益的？ （2）進行比較的干預(yù)措施其臨床效果是否已被確定？ （3）經(jīng)濟學(xué)分析的方法是否正確？臨床決策分析(clinical decision analysis) （1）研究設(shè)計是否合理，分析結(jié)果是否真實可靠？ （2） 是否是對臨床上重要的決策進行了可靠的決策模型分析？模型中所需的各種參數(shù)是否真實可靠？ （3）分析是否包括了所有重要的臨床收益和風險？,52,（一）研究實例概況1．題目 米非

26、司酮配伍米索前列醇中止10周～16周妊娠的臨床多中心隨機比較性研究2．作者 上海市藥物中止10周～16周妊娠協(xié)作組3. 發(fā)表雜志 中華婦產(chǎn)科雜志，1999，34（5）：286-2713．內(nèi)容摘要（1）研究目的 探討米非司酮和米索配伍中止10周～16周妊娠的最佳劑量和最佳給藥途徑。（2）研究設(shè)計 多中心隨機對照研究,53,（3）研究對象 1996年3月至1997年8月，上海市24所醫(yī)院的2007例年齡在14歲～47歲（平均年齡2

27、5.5±6.2歲）、孕10周～16周自愿要求藥物中止妊娠的婦女。無煙酒嗜好，近3個月未用過任何甾體激素或糖皮質(zhì)激素藥物，無明顯子宮肌瘤，無嚴重的藥物過敏史。研究對象隨機分為4組，其中Ⅰ組：511例；Ⅱ組：491例；Ⅲ組：519例；Ⅳ組：486例。各組年齡、體重指數(shù)、停經(jīng)天數(shù)、孕產(chǎn)次、初產(chǎn)婦比例等差別無顯著性。（4）研究措施及效果評定標準 藥物及用法見表15-14。效果評定標準分為完全流產(chǎn)、不完全流產(chǎn)和失敗三種，完全流產(chǎn)和不完

28、全流產(chǎn)均屬于藥物中止妊娠成功。,54,55,（5）觀察指標 包括流產(chǎn)率、失敗率，產(chǎn)后2小時及24小時陰道流血量（統(tǒng)一型號衛(wèi)生巾），下腹疼痛開始時間，胎兒、胎盤排除時間，流產(chǎn)后及復(fù)潮后血紅蛋白，副反應(yīng)。（6）主要結(jié)果及其分析1）中止妊娠的成功率 各組成功率分別為Ⅰ組是88.6％，Ⅱ組為89.4％，Ⅲ組是90.9％，Ⅳ組是94.0％。第Ⅳ組的成功率明顯高于第Ⅰ、Ⅱ組（P＜0.05）。 2）胎兒排出時間 口服米索與陰道給藥的胎兒

29、平均排除時間分別為6.3±3.3小時和6.8±3.7小時，有顯著差異（P＜0.05）。,56,3）陰道流血量 產(chǎn)后2小時及2小時～24小時陰道流血量在4組間無顯著差異（P＞0.05）。4）流產(chǎn)后陰道出血時間、月經(jīng)恢復(fù)時間及血紅蛋白變化在各組間均無顯著差異（P＞0.05）。5）副反應(yīng) 惡心發(fā)生率在口服米索組（Ⅰ，Ⅱ）為15.2％，高于陰道給藥組（Ⅲ，Ⅳ）的7.3％；嘔吐發(fā)生率在口服組為17.6％，陰道給藥組為12.

30、0％（P＜0.05）（7）討論（略）（8）參考文獻（略）,57,（二）治療性研究的文獻評價1．研究對象接受治療的分組是否采用了隨機化？是。作者在方法部分提到了用隨機數(shù)字密封信封法分組。2．報告結(jié)論時是否包括了所有進入試驗的病人？隨訪是否完整？是。作者未直接報道納入對象是否全部完成了所有治療，但原文表1統(tǒng)計了所有納入對象的流產(chǎn)結(jié)果。因此，可間接推斷出所有納入對象全部完成了所有治療。3．治療是否采用了盲法？不是。（1）給藥劑量在4

31、組不一致，給米非司酮75mg/d者每日服3片，而服100mg/d者每日服4片；（2）給藥途徑不一致，有口服也有陰道給藥。,58,4．各治療組在治療開始時是否可比？是。納入的孕婦隨機分為4組后，各組年齡、體重指數(shù)、停經(jīng)天數(shù)、孕產(chǎn)次和初產(chǎn)婦比例等差別無顯著性（P＞0.05），但作者未報告具體數(shù)據(jù)。5．治療的效果有多大？作者報道了陰道給藥和較大劑量米非司酮（Ⅳ組）的療效較口服兩種劑量給藥組（ⅠⅡ）效果好，提高了藥物流產(chǎn)的成功率（P<0

32、.05），而其他各組間比較無統(tǒng)計學(xué)意義和臨床意義。本研究未計算相對危險降低率和絕對危險降低情況。腹痛開始時間、陰道流血量、胎兒平均排出時間、用藥量和副反應(yīng)發(fā)生率等均合并報道，如能將4組結(jié)果分別報道，將更有利于比較和說明劑量、給藥途徑等的作用。,59,6．治療效果的精確性如何？各效果評價指標間進行了統(tǒng)計學(xué)檢驗，給出了P值大小。7．是否報告了臨床上所有的重要結(jié)果？是。作者報告了成功率、失敗率、胎兒排除時間等各項療效指標及副反應(yīng)發(fā)生情況。

33、8．研究結(jié)果是否能應(yīng)用于自己的病人？該文詳細介紹了藥物的來源和用法、觀察指標等。同時介紹了給藥方便、副作用不嚴重等特點，可根據(jù)自己病人的情況選用。9．治療可能得到的益處、害處及費用如何？陰道給藥和較大劑量米非司酮可以使流產(chǎn)成功率達到94％。未發(fā)生嚴重不良反應(yīng)。藥物費用如何文中未涉及。,60,結(jié)論：從以上評價結(jié)果可見，該研究滿足大多數(shù)評價標準。采用隨機對照試驗設(shè)計，樣本量較大，有明確的納入和排除標準，各組可比性較好，隨訪率高。因此結(jié)果較