臨床流行病學(xué)基本研究方法與技術(shù)二

1、臨床流行病學(xué)研究設(shè)計(jì)類型（二） ——病例對照研究,福建醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院許能鋒,2013年9月16日 上街校區(qū)第6教室,有比較才有鑒別憑差別方知根源,分析性研究,分析性研究（analytical study）是檢驗(yàn)病因假設(shè)的一種流行病學(xué)研究方法，它包括病例對照研究和隊(duì)列研究。分析性研究與描述性研究同屬觀察性研究，但分析性研究設(shè)立了可供對比分析的對照組，而描述性研究未設(shè)立對照組。,提綱,（一）定義、特性及類型（

2、二）實(shí)施原則（三）資料分析方法（四）優(yōu)點(diǎn)與局限性,（一）定義、特點(diǎn)及類型,1．定義 病例對照研究（case-control study）是選擇已具有所研究結(jié)局的人作為病例組，選擇不具有所研究結(jié)局的人作為對照組，分別調(diào)查兩組人群過去暴露于某個(gè)（些）暴露因素的比例，以判斷暴露因素與該研究結(jié)局有無關(guān)聯(lián)。這種方法在時(shí)間上是回顧性的，故又稱回顧性研究（retrospective study）。,病例對照研究原理示意圖,調(diào)

3、查方向：收集回顧性資料,比較 人數(shù) 暴露 結(jié)局,（+）病例組,（–）對照組,,,,,+,－,+,－,a,c,b,d,現(xiàn)在,過去,,病例對照研究方法建立于研究簡史,1843年Guy向統(tǒng)計(jì)學(xué)會報(bào)告-最早病例對照研究——分析職業(yè)暴露與肺結(jié)核發(fā)生的關(guān)系1844年Louis的著作——最早出現(xiàn)病例對照研究的概念1926年Lane Claypon 報(bào)告——生殖因素與乳腺癌關(guān)系的研究1947年S

4、chreck和Lenowitz——包皮環(huán)切、性衛(wèi)生與陰莖癌的關(guān)系1947年Hartwell——輸血與肝炎關(guān)系的研究1950年Doll和Hill——吸煙與肺癌的研究,病例對照研究方法建立于研究簡史,20世紀(jì)60年代以來孕婦服用反應(yīng)停（thalidomide）與嬰兒短肢畸形母親吸煙與先天性畸形早產(chǎn)兒吸入高濃度氧與晶體后纖維組織增生癥經(jīng)期使用月經(jīng)棉與中毒性休克綜合征小劑量電離輻射與白血病母親早孕期服用雌激素與少女陰道腺癌等之間

5、的關(guān)系,孕期服用反應(yīng)停與新生兒海豹樣短肢畸形的病例對照研究,OR=24.0%/2.2%=13.9（OR95%CI 2.8-131.2）χ2=16.94 P<0.001。,Weicker H et al（1962）Dtsch med Wschr.87:1593,青春期少女陰道腺癌,美國波士頓Vincent紀(jì)念醫(yī)院婦產(chǎn)科醫(yī)生Herbst發(fā)現(xiàn) 1966～1969年收治7例陰道腺癌患者 年齡15～22歲過去年齡均大于25歲7

6、例全是腺癌陰道癌占女性生殖系統(tǒng)癌的2%陰道腺癌僅占陰道癌的5%～10%，非常罕見,青春期少女陰道腺癌,Herbst對陰道腺癌危險(xiǎn)因素進(jìn)行探索 7例患者加上另一個(gè)醫(yī)院１例患者作為病例組 每個(gè)病人配4個(gè)對照，共32個(gè)對照 調(diào)查員用調(diào)查表對病例、對照與她們的母親進(jìn)行了調(diào)查，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理后的主要結(jié)果見表,,,,病例對照研究應(yīng)用實(shí)例,一些經(jīng)典的病例對照研究實(shí)例,2．特性,1．屬于觀察法2．設(shè)置對照組（有對照） 3．觀察

7、方向，果→因（回顧性研究）4．通常難以證實(shí)因果聯(lián)系,3．分類,1）按研究設(shè)計(jì)分為： ⑴成組病例對照研究 ⑵配比病例對照研究,3．分類,2）按研究目的分為： ⑴探索性病例對照研究 ⑵驗(yàn)證性病例對照研究,3．分類,3）按研究場所分為： ⑴以人群為基礎(chǔ)的病例對照研究 ⑵以醫(yī)院為基礎(chǔ)的病例對照研究,（二）實(shí)施原則,1．病例的選擇⑴對疾病及其他特征的規(guī)

8、定 所選病例必須是患同一種疾病的病人。為此，疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)要明確統(tǒng)一。盡量采用國際通用或國內(nèi)統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)。為了控制非研究因素的影響，增強(qiáng)兩組的可比性，在病例的選擇時(shí)，有時(shí)可對年齡、性別、民族等因素加以限制。有時(shí)還規(guī)定對象為存活病例并能清楚回答問題者，這是為了得到較可靠的信息。,1．病例的選擇,（2）來 源 總體人群中全部病例或總體隨機(jī)樣本 醫(yī)院住院或門診的病例,,比較合作 資料易得到且比較可靠與對照的可比性好

9、代表性差,病例,,代表性好工作開展比較困難耗費(fèi)人力物力,⑴選擇原則：候選對象必須來自于產(chǎn)生病例的總體,與病例組的可比性; 必須是經(jīng)過相同的診斷方法確認(rèn)不患所研究的疾病，且不處于亞臨床期或潛伏期的人;有暴露于研究因素的可能,不患與研究因素有關(guān)的其他疾病; 以與病例相同的方法獲取暴露資料; 盡可能設(shè)立多種對照。,2．對照的選擇,⑵對照的來源研究的總體人群或抽樣人群醫(yī)院中患有其它疾病的病人親屬、鄰居、同事、同學(xué)等多重對照

10、,2．對照的選擇,2．對照的選擇,⑶配比 使對照組在某些特征上與病例組保持一致。這些特征稱為配比變量。匹配的目的 提高研究效率 控制混雜因素的作用 常見的配比變量有性別、年齡、種族、住址等。例如，讓對照與病例同屬一個(gè)年齡組，同性別等，這樣，年齡和性別就不會影響研究結(jié)果。配比時(shí)不可能將一切研究因素以外的因素都進(jìn)行配比，而且配比變量越多，選擇對照越困難。,2．對照的選擇,匹配法注意事項(xiàng) 慎重選擇匹配因素 可疑病因不作

11、為匹配因素 比例一般為1:1，最多不超過1:5 避免 “匹配過度（overmatching）”,3．樣本含量,樣本含量的大小取決于下列四個(gè)因素:⑴對照人群中所研究因素的估計(jì)暴露比例Po。⑵預(yù)期與該因素有關(guān)的比值比。⑶希望達(dá)到的檢驗(yàn)顯著性水準(zhǔn)，即統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)中犯第一類錯(cuò)誤的概率α。⑷希望達(dá)到的檢驗(yàn)把握度（1－β），β則為統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)中犯第二類錯(cuò)誤的概率。,例：為研究某市肺癌與吸煙的關(guān)系，欲進(jìn)行一次病例對照研究。 某市普通人

12、群中吸煙率 P0=30% OR=5.0 α=0.05 把握度＝0.90 問需要多少病例與對照?,α、β值查表，Zα為1.64， Zβ為1.28代入公式得：病例組與對照組，各需28人。,病例組與對照組例數(shù)不等時(shí)的公式：病例數(shù):對照數(shù)=1:c對照組例數(shù)為c*n,1:1匹配設(shè)計(jì)總對子數(shù),4．研究因素的確定及資料收集,⑴確定研究因素⑵收集資料,⑴確定研究因素,根據(jù)研究的目的確定研究因素的個(gè)數(shù)

13、和具體變量。 與目的有關(guān)的變量不但絕不可少，而且應(yīng)該將該因素盡量分解，如吸煙與肺癌關(guān)系的研究中，除調(diào)查對象吸煙與否外，還要將吸煙再分解成吸煙持續(xù)時(shí)間、每日吸煙量、煙的種類及是否戒煙等。 與目的無關(guān)的變量則一個(gè)都不要。,⑴確定研究因素,對每個(gè)變量要有明確的定義，盡可能采用國際或國內(nèi)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。確定變量的測量方法。應(yīng)盡量利用定量或半定量的測量，這樣取得的信息較豐富，客觀性好，且便于統(tǒng)計(jì)分析中進(jìn)行定量分析。在調(diào)

14、查時(shí)，還要收集姓名、性別、年齡、住址等一般資料。由一般項(xiàng)目、研究因素項(xiàng)目及調(diào)查者項(xiàng)目（調(diào)查人員及日期等）構(gòu)成一份調(diào)查表。調(diào)查表是病例對照研究中獲取信息的主要來源。,⑵收集資料,資料的收集方法詢問：包括面詢、函詢、電話詢問、計(jì)算機(jī)輔助詢問、自填問卷。查閱記錄：包括出生、疾病死亡、健康體檢記錄等。測量：包括測量各種指標(biāo)，如機(jī)體、環(huán)境的測量，區(qū)域、個(gè)體采樣器監(jiān)測、生物監(jiān)測，血清學(xué)、組織學(xué)分析等?，F(xiàn)場觀察：根據(jù)研究需要，赴現(xiàn)場觀察，收集

15、有關(guān)信息。,⑵收集資料,注意事項(xiàng)：病例組與對照組的調(diào)查項(xiàng)目相同；最好有記錄或材料作依據(jù)，客觀指標(biāo)更好；應(yīng)實(shí)行質(zhì)量監(jiān)督以保證所收集信息的質(zhì)量；對病例組和對照組要采取同樣的認(rèn)真態(tài)度收集資料。,（三）資料分析方法,資料收集后要進(jìn)行審核、糾正，并對原始數(shù)據(jù)作適當(dāng)?shù)姆纸M、歸納整理，并輸入計(jì)算機(jī)待分析。資料可靠性檢驗(yàn)。組間均衡性檢驗(yàn)。,1．成組病例對照研究資料分析,⑴資料整理 成組病例對照研究資料可按表2整理成四格表形式。,例1 一

16、項(xiàng)研究介入性操作與醫(yī)院感染關(guān)系的病例對照研究，調(diào)查了100例有感染病人作為病例組，同期在同病區(qū)調(diào)查100例無感染病人作為對照組，從診療史調(diào)查中得知病例組有64例和對照中有12例曾進(jìn)行過介入性診療操作。這項(xiàng)資料整理成四格表如表3。,⑶計(jì)算比值比 某暴露因素與疾病存在統(tǒng)計(jì)學(xué)聯(lián)系，則應(yīng)進(jìn)一步估計(jì)暴露與疾病的聯(lián)系強(qiáng)度。聯(lián)系強(qiáng)度的指標(biāo)是相對危險(xiǎn)度（RR），RR是暴露組與非暴露組發(fā)病率之比，由于病例對照研究不能計(jì)算發(fā)病率，所以在病例對照研究中不能

17、求得RR，而只能計(jì)算比值比（odds ratio，縮寫為OR）來估計(jì)。比值比是指某事件發(fā)生的概率與不發(fā)生的概率之比。在病例對照研究中：,比值比的含義是指暴露組的疾病危險(xiǎn)性為非暴露組的多少倍。當(dāng)OR>1時(shí)，說明病例組的暴露概率大于對照組，即暴露有較高的發(fā)病危險(xiǎn)性；反之，當(dāng)OR<1時(shí)，說明病例組的暴露概率低于對照組，即暴露有保護(hù)作用。疾病與暴露聯(lián)系愈密切，比值比的數(shù)值愈大。在不同的患病率和發(fā)病率情況下，OR與RR是有差別的，但

18、疾病率小于5%時(shí)，OR與RR近似相同 。本例資料代入公式計(jì)算比值比：,⑷計(jì)算比值比的可信區(qū)間 OR是聯(lián)系強(qiáng)度的一個(gè)點(diǎn)估計(jì)值。雖然簡單明了，但未考慮抽樣誤差，可用可信區(qū)間來估計(jì)。OR的可信區(qū)間按一定的概率來估計(jì)總體OR的范圍，有助于進(jìn)一步了解聯(lián)系的性質(zhì)及程度?？尚艆^(qū)間不包括1.0，即可認(rèn)為OR值在α水平上有顯著性。如可信區(qū)間跨度大，則表明抽樣誤差較大。一般采用95%或99%的可信區(qū)間。估計(jì)95%的可信區(qū)間的計(jì)算公式為：,OR的95%可

19、信區(qū)間下限遠(yuǎn)大于1，如果進(jìn)行多次研究，其OR值近似，則說明進(jìn)行過介入性診療操作增加醫(yī)院感染的發(fā)病危險(xiǎn)。,2．1:1配對病例對照研究資料分析,1:1配對資料的分析程序與成組資料分析相似，但資料整理方法不同，計(jì)算也有其特定的專用公式。⑴資料整理 資料整理的格式見表4。,例2 絕經(jīng)期婦女患子宮內(nèi)膜癌與用雌性激素的關(guān)系的病例對照研究，用1:1配對設(shè)計(jì)，結(jié)果見表5。,結(jié)果說明服用雌性激素與子宮內(nèi)膜癌有高度關(guān)聯(lián)。服用雌性激素者患子宮內(nèi)膜癌的危

20、險(xiǎn)度一般較未服用者高出約653%（至少增加3.77倍，最多增加10.87倍）。,（四）優(yōu)點(diǎn)與局限性,1）優(yōu)點(diǎn)：①所需樣本小，省時(shí)、省人力、省物力；②可較快得出結(jié)果；③適用于罕見疾病或罕見結(jié)局的原因探討； ④可以研究一種疾病或結(jié)局和多種因素的關(guān)系，既可篩選病因（原因），也可用來驗(yàn)證病因（原因）假設(shè)。,2）局限性,①容易產(chǎn)生選擇偏倚、信息偏倚，尤其是回憶偏倚；②不能計(jì)算發(fā)病率或死亡率及RR；③一般不能用來確定病因，該研究常作為

21、病因研究的第一階段。④不適于研究人群中所研究因素暴露比例很低的因素。⑤選擇研究對象時(shí)常難以為病例選擇到適宜的對照。,小結(jié),1.病例對照研究是迄今為止最常用的流行病學(xué)研究方法之一; 2.明確產(chǎn)生病例的人群，從中正確地挑選對照，并正確地收集暴露資料是病例對照研究的精髓;3.病例不必代表患有該種疾病的全部病人;對照不必代表所有未患研究疾病的人，同樣也不必代表所有總體人群;4.選擇病例原則: 符合病例的定義，就應(yīng)當(dāng)收入病例組，不受其暴

22、露狀態(tài)的影響，避免產(chǎn)生選擇偏倚;5.新發(fā)病例比現(xiàn)患病例和死亡病例好;,小結(jié),6.正確地選擇對照是病例對照研究成敗的關(guān)鍵, 病例的來源決定了對照的來源, 可比性比代表性更重要；7.資料質(zhì)量的可比性與病例和對照成員之間的可比性一樣重要,注意兩組收集資料時(shí)資料質(zhì)量的可比性，以保證研究的真實(shí)性；8.基本分析方法是比較兩組暴露比例，計(jì)算暴露優(yōu)勢比，估計(jì)患病的優(yōu)勢比，在結(jié)局發(fā)生率低的情況下估計(jì)相對危險(xiǎn)度；9.對照所患疾病不應(yīng)與研究的暴露因素