心衰藥

1、第一節(jié)心力衰竭的病理生理機制和藥物作用的環(huán)節(jié) 充血性心力衰竭（congestive heart failure, CHF )又稱慢性心功能不全，指有充分靜脈回流的前提下，心臟排出血量絕對或相對減少，不能滿足全身組織器官代謝需要得一種病理狀態(tài)。表現(xiàn)組織血流不足、體循環(huán)和肺循環(huán)淤血其預(yù)后較差,世界衛(wèi)生組織將CHF分為四級,I級 體力活動不受限，一般活動不引起乏力、心悸、氣短、心絞痛II級 活動明顯受限，一般活動可致乏力、心

2、悸、氣短或心絞痛III級 體力活動明顯受限，低于一般可致上述癥狀I(lǐng)V級 不能從事任何體力活動，休息時可有心力衰竭等癥狀，活動后加重。,一．交感神經(jīng)系統(tǒng)激活 早期的代償機制，是一種快速調(diào)節(jié) 久后心肌氧耗量增加，后負荷增加，心臟工作加重，反使病情惡化，形成惡性循環(huán),CHF的病理生理學,二.腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活 早期有一定的代償作用 長期的RAAS激活 AngⅡ 醛固酮

3、 心臟的負荷 引起心肌肥厚、心室重構(gòu) 加重CHF,,,,,,,三、心臟重構(gòu) 1．心肌細胞的變化 心肌細胞內(nèi) Ca2+超載，心肌細胞凋亡 2．心肌細胞外基質(zhì)的變化 心肌組織纖維化 3．心肌肥厚與重構(gòu) 又稱心臟構(gòu)形重建出現(xiàn)心肌細胞肥大、 心肌組織纖維化、并最終發(fā)展為心力衰竭,四、心肌腎上腺素β受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的變

4、化,1.β受體下調(diào)2.β受體與興奮性Gs蛋白脫耦聯(lián)或減敏3.G蛋白耦聯(lián)受體激酶(GRKs)活性增強,心功能障礙,收縮功能,舒張功能,輸出量,血管收縮,神經(jīng)激素,心肌β受體下調(diào),水鈉潴留,血容量,靜脈淤血,后負荷,血管肥厚重構(gòu),心縮力,順應(yīng)性,心肌肥大重構(gòu),回心血,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,( RAA),,,,①,②,,前負荷,,③,④,⑤,⑥,⑥,⑦,⑧,,,,,,三、治療CHF藥物的分類 1.腎素－血管

5、緊張素－醛固酮系統(tǒng)抑制藥 卡托普利，氯沙坦 螺內(nèi)酯 2.利尿藥：噻嗪類 、呋塞米 3. ?-受體阻斷藥: 美托洛爾等 4. 強心苷類 地高辛 5.其他抗CHF藥物 擴血管藥：硝普鈉 鈣通道阻滯藥：氨氯地平 非苷類正性肌力藥：米力農(nóng),,第二節(jié)

6、常用藥物,一、 正性肌力藥 二、 血管擴張藥 三、 ?-受體阻斷藥 四、 ACE抑制藥和血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥 五、 醛固酮拮抗藥六、 利尿藥,（一）強心苷 Cardiac glycosides,強心苷指選擇性作用于心臟、加強心肌收縮性、主要用于治療CHF及某些心律失常的藥物。來源： 植物：洋地黃、康毗毒毛旋花以及鈴蘭等 動物：蟾酥分級： 一級心苷：植

7、物中原有的，如毛花苷丙（cedilanid）； 二級心苷：提取過程中經(jīng)水解而得的，如地高辛（digoxin）、洋地黃毒苷（digitoxin）等。,,A 加快心肌收縮速度,使收縮敏捷,[藥理作用]★,1.正性肌力作用（positive inotropic action）,特點:,強心苷,(一)對心臟的作用,B.↓衰竭心肌耗氧量,C.↑心輸出量,使CHF壓力容積環(huán)左移下移,強心苷,【正性肌力作用機制】具有相關(guān)性

8、 抑制心肌細胞膜上Na+-K+-ATP酶20% (1)細胞內(nèi)Na+↑ Na+-Ca2+ 交換 “以Ca2+釋Ca2+ （2）細胞內(nèi)K+ 心肌細胞的自律性提高產(chǎn)生各種心律失常,,,,,,細胞內(nèi)Ca2+↑--收縮力↑,強心苷的作用機制,2.減慢心率作用 負性頻率（negative chronotropic action)繼發(fā)于強心苷的正性肌力作用,對正常心率影響小對

9、心率加快者可顯著減慢心率,機制：1)輸出量↑--迷走N↑--心率↓ 2)↑心肌對迷走神經(jīng)敏感性,強心苷,,特點:,強心苷,3.對心肌電生理特性的影響： 竇房結(jié)自律性 房室傳導(dǎo)速度 縮短心房有效不應(yīng)期,,,,機制：迷走神經(jīng)活性－－加速K+外流 減慢Ca2+內(nèi)流,,,發(fā)生緩慢型心律失常,4．其他,利尿（增加腎血流量和腎小球濾過功能 ）擴張血管,不同強心苷類甾核上的羥基數(shù)與體

10、內(nèi)過程比較表 藥物 羥基 吸收率 蛋白結(jié)合 肝腸循環(huán) 生物轉(zhuǎn)化 腎排出 血漿 (%) (%) (%) (%) (%) t1/2 洋地黃毒苷 1 90~100 97 27 30~70

11、 10 5~7d 地高辛 2 60~85 <30 6.8 5~10 60~90 33~36h 毛花苷丙 多個 20~40 5 少 極少 90~100 33h毒毛花苷K 多個 2~5

12、 5 少 0 90~100 12~19h,,,,強心苷,[體內(nèi)過程],[臨床應(yīng)用]★,效差：甲亢及嚴重貧血、肺心病、,1.治療CHF,最佳適應(yīng)癥：伴房顫、房撲或,心室率快的CHF,良好：瓣膜病、風心病、高血壓、,先心病、冠心病,伴機械阻塞的CHF、活動性心肌炎,1.治療CHF,2.治療某些心律失常,心房顫動 心房撲動 陣發(fā)性室上性心動過速,3.心臟毒性：,[不良

13、反應(yīng)]★,,1.胃腸道反應(yīng): 早期 興奮CTZ－停藥,2.CNS神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng):黃視癥、綠視癥－停藥,1)快速型心律失常:室早.室顫,原因:Na+-K+-ATP↓↓;遲后除極,,3)竇性心動過緩－停藥,2)房室傳導(dǎo)阻滯,中 毒 預(yù) 防,警惕中毒先兆和停藥指征監(jiān)測血藥濃度 地高辛>3ng/ml及時糾正誘因：低血鉀、低血鎂、缺氧、高血鈣、腎功不良、急性心肌梗死,中 毒 救 治,補鉀,2.快速性心律失常者,3.嚴重室速和室顫

14、 苯妥英鈉、利多卡因,4.心動過緩或房室阻滯,阿托品,5.致死性中毒,地高辛抗體,,1.停藥,[相互作用],1.抗心律失常藥---減量,2.苯妥英鈉----增量,3.腎上腺素----易中毒,4.排鉀利尿藥----易中毒,,給藥方法,先全效量后維持量－經(jīng)典方法 顯效快，易中毒,2.每日維持量療法－4～5 t1/2達到穩(wěn)態(tài) 顯效慢，但不易中毒,,使達“洋地黃化”，即全效量

15、,強心苷類特點：,正性肌力作用、缺乏正性松弛作用毒性大，安全范圍小對嚴重的CHF療效不佳，不降低死亡率新開發(fā)的品種不多，臨床應(yīng)用的僅3～5種,二.擴血管藥舒張V--回心血量?—前負荷?--LVEDP?—緩解肺淤血舒張小A--外周阻力?—后負荷?— 心輸出量?—增加動脈供血,硝酸酯類 擴張V 易耐受,肼屈嗪(hydralazine) 擴張小A---↑心輸出量.腎血流量,硝普鈉( nitr

16、oprusside sodium) 擴張小V.小A---控制危急的CHF,哌唑嗪(prazosin)(-)α1-R擴張V.A---↓心前.后負荷,治療CHF作用機制1.抗交感神經(jīng)作用(抗AngII,---抗α,抗氧化)2.對心臟與血流動力學(雙相)3.抗心律失常與抗心肌缺血,三 β受體阻斷藥,卡維地洛（carvedilol）,[應(yīng)用及注意],擴張型心肌病,注意事項：1.從小量開始2.奏效慢 3

17、個月3.應(yīng)合用利尿藥.ACEI.地高辛4.禁用:嚴重心動過緩,左室功↓,房室傳阻 血壓↓,哮喘,四、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥,,,1.緩解心衰癥狀2.提高生活質(zhì)量 降低病死率3.改善預(yù)后，逆轉(zhuǎn)左室肥厚,,ACEI：卡托普利、依那普利,1.(-)ACE,2.抑制心肌及血管重構(gòu),3.對血流動力學,久用無耐受性,治療CHF的作用機制,4.抑制交感神經(jīng)活性,,緩解或消除CHF癥狀，提高運動耐力，防止和逆

18、轉(zhuǎn)心肌肥厚，降低病死率 與利尿藥、地高辛合用 －治療CHF的基礎(chǔ)藥物,ACEI 臨床應(yīng)用,伴急性肺水腫：呋噻米 不良反應(yīng) 加重心衰，電解質(zhì)、代謝紊亂,六 利尿藥,,對伴有水腫或有明顯淤血者尤為適用輕度： 單獨應(yīng)用小劑量噻嗪類中、重度：合用小量地高辛、ACEI、 β受體阻斷藥,復(fù)習思考題,CHF的發(fā)生機制為何？臨床常用藥物可能的作用環(huán)節(jié)是什么？2. C