念珠菌病治療指南

1、劉洋2012.11,念珠菌感染治療指南,內(nèi)容,念珠菌屬及其感染2009新IDSA指南的主要變化念珠菌屬敏感性念珠菌病管理中的抗真菌藥物卡泊芬凈在念珠菌病管理中的應(yīng)用特殊人群的管理檢查和評(píng)估總結(jié),念珠菌屬(Candida species)是最常見(jiàn)和重要的機(jī)會(huì)真菌,廣泛存在于外環(huán)境和人體內(nèi)，是人體內(nèi)最常見(jiàn)的正常菌群之一，定植于人體與外界相通的各器官：口咽、鼻咽部、胃腸道、前尿道、陰道等是機(jī)會(huì)真菌或條件致病真菌中最常見(jiàn)者內(nèi)

2、源性感染是主要途徑，也存在人與人之間傳播感染可自非致命性皮膚粘膜感染，至侵及任一臟器的侵襲性病變念珠菌BSI占醫(yī)院獲得BSI中的第4位(9%)，總crude mortality 39.2%,其中ICU47.1% (CID2004,39:309-17),念珠菌屬真菌是侵襲性真菌病(IFD)的重要病原真菌,念珠菌屬70%-90%，曲霉屬10%-20%； (Martin GS,et al.N Engl J Med

3、2003,348:1546)在實(shí)體器官和干細(xì)胞移植受者IFD中念珠菌亦占首位； 念珠菌42% 曲霉29% 其他霉14% 隱球菌4% 地方性真菌3% 肺孢菌2% (Pappas PG, et al: Program and abstracts of 42nd IDSA. 2004:174),白念珠菌(n=1090),光滑念珠菌(n=269),近平滑念珠菌(n=263),

4、熱帶念珠菌(n=140),死亡率(%),*ECMM :The European Confederation of Medical Mycology,3. Tortorano MA et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2004;23:317-22.,ECMM*對(duì)各種念珠菌血流感染患者死亡率的監(jiān)測(cè)結(jié)果,歐洲7國(guó)自1997年9月至1999年12月進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性研究，分析歐洲念珠菌血癥的流行現(xiàn)狀，

5、同時(shí)評(píng)估監(jiān)測(cè)30天時(shí)患者的粗計(jì)死亡率狀況。,各種念珠菌感染均具有很高的死亡率,白念珠菌仍是國(guó)內(nèi)真菌感染的主要病原1986,1996,2006年度各種念珠菌分析,6,吳紹熙等.中國(guó)感染與化療雜志2009;9(6):462-8,念珠菌病遍及各組織器官,(一)皮膚粘膜念珠菌病皮膚念珠菌病粘膜念珠菌病(口腔、食道、胃腸道、陰道)(二)深部組織念珠菌病念珠菌血癥、心內(nèi)膜炎、化膿性血栓性靜脈炎、其他心血管念珠菌病中樞神經(jīng)系統(tǒng)：腦膜炎

6、、腦膿腫骨髓炎、關(guān)節(jié)炎、肋軟骨炎、肌炎,念珠菌病遍及各組織器官,(二)深部組織念珠菌病腹膜、肝、脾、膽囊念珠菌感染尿路感染：尿道炎、膀胱炎、腎盂腎炎、腎周膿腫呼吸道感染：肺炎、肺膿腫、支氣管炎、喉炎、會(huì)厭炎眼內(nèi)炎播散性念珠菌病,8,肺部是念珠菌感染的好發(fā)部位,9,老年(≥60歲)患者(n=156),中青年患者(n=124),一項(xiàng)對(duì)280例深部念珠菌感染患者的研究，結(jié)果顯示：肺部是念珠菌感染的好發(fā)部位,劉永碧等。中華醫(yī)院感染學(xué)

7、雜志。1998;8(1):31-32。,一項(xiàng)對(duì)1980年1月至1997年6月間的280例深部念珠菌感染患者進(jìn)行的研究，其中156例為老年患者(年齡大于60歲)，124例為中青年患者。目的在于分析深部念珠菌感染的好發(fā)部位。,2009念珠菌病管理指南：發(fā)生變化的領(lǐng)域,念珠菌血癥的治療可疑侵襲性念珠菌病的經(jīng)驗(yàn)性治療新生兒念珠菌病治療念珠菌病高?；颊叩念A(yù)防性抗真菌治療,2009念珠菌病管理指南：發(fā)生變化的領(lǐng)域,念珠菌血癥的治療可疑侵襲性

8、念珠菌病的經(jīng)驗(yàn)性治療新生兒念珠菌病治療念珠菌病高?；颊叩念A(yù)防性抗真菌治療,IDSA 臨床指南推薦分級(jí) 分級(jí) 定義推薦強(qiáng)度 A 推薦使用或不使用的證據(jù)充足 B 推薦使用或不使用的證據(jù)中等 C 推薦使用或不使用的證據(jù)不足依據(jù)可靠性 Ⅰ 源于≥1 個(gè)恰

9、當(dāng)?shù)碾S機(jī)對(duì)照試驗(yàn) Ⅱ 源于≥1 個(gè)設(shè)計(jì)良好的非隨機(jī)化臨床試驗(yàn); 隊(duì)列 或 病例對(duì)照研究(應(yīng)≥1 個(gè)中心) ; 多時(shí)間序列; 非對(duì)照試驗(yàn)的戲劇性結(jié)果 Ⅲ 源于權(quán)威專(zhuān)家的臨床經(jīng)驗(yàn),或描述性研 究,或?qū)＜椅瘑T會(huì)報(bào)道,2009指南：非中性粒細(xì)胞減少患者的念珠菌血癥

10、,,大部分成人患者的一線治療推薦(A-I),氟康唑 [負(fù)荷劑量 800 mg (12 mg/kg), 隨后400 mg/d (6 mg/kg/d)],棘白菌素類(lèi)卡泊芬凈：負(fù)荷劑量70 mg，隨后50 mg/d米卡芬凈：100 mg/d阿尼芬凈：負(fù)荷劑量200 mg，隨后100 mg/d,,針對(duì)不同人群，專(zhuān)家組贊同的用藥選擇,棘白菌素類(lèi)(如卡泊芬凈）：中重度～重度患者；近期使用過(guò)唑類(lèi)藥物的患者(A-III),氟康唑：病情不十分危重，

11、近期未使用過(guò)唑類(lèi)藥物的患者(A-III),棘白菌素轉(zhuǎn)換為氟康唑：對(duì)氟康唑敏感（如白色念珠菌）、病情穩(wěn)定的患者(A-II),2009指南：非中性粒細(xì)胞減少患者的念珠菌血癥,,光滑念珠菌的治療推薦,首選棘白菌素(如卡泊芬凈)(B-III)未明確分離株敏感性時(shí)，不建議換用氟康唑或伏立康唑 (B-III)對(duì)于起始接受氟康唑或伏立康唑治療、病情得到臨床改善、隨訪培養(yǎng)陰性的患者可以繼續(xù)使用唑類(lèi)完成治療 (B-III),,近平滑念珠菌的治療推薦

12、,推薦采用氟康唑(B-III)對(duì)于起始接受棘白菌素(如卡泊芬凈)治療、病情得到臨床改善、隨訪培養(yǎng)陰性的患者可以繼續(xù)使用棘白菌素(如卡泊芬凈)(B-III),2009指南：非中性粒細(xì)胞減少患者的念珠菌血癥,,可選治療：兩性霉素B的使用推薦,如果對(duì)其他抗真菌藥物不耐受或無(wú)其他抗真菌藥物可以選擇兩性霉素B脫氧膽酸鹽(AmB-d) 0.5~1.0 mg/kg/d或脂質(zhì)體兩性霉素B (LFAmB) 3~5 mg/kg/d (A-I)分離株

13、對(duì)氟康唑敏感（如白色念珠菌）以及病情臨床穩(wěn)定的患者建議從AmB-d或LFAmB轉(zhuǎn)換為氟康唑 (A-I),,可選治療：伏立康唑的使用推薦,400 mg (6 mg/kg)，2次/d，共2劑；隨后200 mg (3mg/kg) ，2次/d， 治療念珠菌血癥有效 (A-I)但是與氟康唑相比優(yōu)勢(shì)很小推薦作為1)克柔念珠菌或2)伏立康唑敏感的光滑念珠菌病例的降階梯口服治療(BIII),2009指南：非中性粒細(xì)胞減少患者的念珠菌血癥,,療程和

14、其他推薦,無(wú)明顯轉(zhuǎn)移的念珠菌血癥患者推薦療程：血液中念珠菌清除及念珠菌血癥癥狀消失后2周 (A-III),對(duì)于非中性粒細(xì)胞減少合并念珠菌血癥的患者強(qiáng)烈建議拔除靜脈導(dǎo)管 (A-II),2009指南：中性粒細(xì)胞減少患者的念珠菌血癥,,大部分患者的一線治療推薦,LFAmB：3~5 mg/kg/d (A-II),棘白菌素類(lèi)卡泊芬凈：負(fù)荷劑量70 mg，隨后50 mg/d (A-II)米卡芬凈：100 mg/d (A-II)阿尼芬凈：負(fù)

15、荷劑量200 mg，隨后100 mg/d (A-III),,可選治療：唑類(lèi)藥物的使用推薦,氟康唑：病情不十分危重，近期未使用過(guò)唑類(lèi)藥物的患者可以選擇負(fù)荷劑量 800 mg (12 mg/kg)，隨后 400 mg(6 mg/kg/d) (B-III),伏立康唑：需要覆蓋其他霉菌時(shí)400 mg (6 mg/kg)，2次/d，共2劑；隨后200 mg (3mg/kg) ，2次/d (B-III),2009指南：中性粒細(xì)胞減少患者的念珠菌

16、血癥,,光滑念珠菌的治療推薦,首選棘白菌素(如卡泊芬凈)(B-III)LFAmB：有效，但較少選用(B-III)對(duì)于起始接受氟康唑或伏立康唑治療、病情得到臨床改善、隨訪培養(yǎng)陰性的患者可以繼續(xù)使用唑類(lèi)完成治療 (B-III),,近平滑念珠菌的治療推薦,推薦采用氟康唑或LFAmB作為起始治療(B-III)對(duì)于起始接受棘白菌素(如卡泊芬凈)治療、病情得到臨床改善、隨訪培養(yǎng)陰性的患者可以繼續(xù)使用棘白菌素(如卡泊芬凈)(B-III),,

17、克柔念珠菌的治療推薦,推薦采用棘白菌素（如卡泊芬凈）、 LFAmB或伏立康唑(B-III),2009指南：中性粒細(xì)胞減少患者的念珠菌血癥,,療程和其他推薦,無(wú)明顯轉(zhuǎn)移的念珠菌血癥患者推薦療程：血液中念珠菌清除以及念珠菌血癥癥狀消失后2周 (A-III),?,可疑侵襲性念珠菌病的經(jīng)驗(yàn)性治療：非中性粒細(xì)胞減少患者,何時(shí)開(kāi)展經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療,有侵襲性念珠菌病危險(xiǎn)因素的重危患者無(wú)其他發(fā)熱原因,開(kāi)展經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療的依據(jù),危險(xiǎn)因素的臨床評(píng)價(jià)

18、侵襲性念珠菌病的血清學(xué)指標(biāo)和/或非無(wú)菌部位的培養(yǎng)結(jié)果,可疑侵襲性念珠菌病的經(jīng)驗(yàn)性治療：非中性粒細(xì)胞減少患者,氟康唑：負(fù)荷劑量 800 mg(12 mg/kg),隨后每日400 mg (6 mg/kg) (BIII)卡泊芬凈：負(fù)荷劑量70 mg，隨后50 mg/日(BIII)阿尼芬凈：負(fù)荷劑量200mg，隨后100 mg/d (BIII)米卡芬凈：100 mg/d (BIII),起始治療推薦,首選棘白菌素（如卡泊芬凈）的患者：最近

19、接受唑類(lèi)治療、病情為中重度或重度、光滑念珠菌或克柔念珠菌高危感染患者 (BIII),如果患者對(duì)其他抗真菌藥不耐受或無(wú)法獲得其他抗真菌藥，下列是可選方案 AmB-d (0.5~1.0 mg/kg/d) 或 LFAmB (3~5 mg/kg/d) (B-III),可選治療推薦,AmB-d：兩性霉素B脫氧膽酸鹽制劑,可疑侵襲性念珠菌病的經(jīng)驗(yàn)性治療：中性粒細(xì)胞減少患者,氟康唑：負(fù)荷劑量 800 mg (12 mg/kg)，隨后400 mg/d

20、 (6 mg/kg/d) (B-I)伊曲康唑：200 mg/d (3mg/kg/d)，2次/dAmB-d：有效，但是發(fā)生毒性事件的風(fēng)險(xiǎn)高于 LFAmB (A-I),LFAmB：3~5 mg/kg/d (A-I)卡泊芬凈：負(fù)荷劑量70 mg，隨后50 mg/d (AI)伏立康唑：6 mg/kg，靜脈2次/d，共2劑；隨后3mg/kg，2次/d (B-I),起始治療推薦,對(duì)于大部分中性粒細(xì)胞減少患者，在使用抗生素仍持續(xù)發(fā)熱4天后開(kāi)始

21、經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療血清學(xué)診斷試驗(yàn)和CT掃描可能有幫助對(duì)于曾經(jīng)接受唑類(lèi)預(yù)防性治療的患者，不應(yīng)當(dāng)使用唑類(lèi)進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療(B-II),可選治療推薦,新生兒念珠菌病治療,AmB-d (1 mg/kg/d)：推薦用于新生兒播撒性念珠菌病 (A-II)如排除泌尿系統(tǒng)感染，可以使用 LFAmB (3~5 mg/kg/d) (B-II)氟康唑 (12 mg/kg/d)：可選治療 (BII)新生兒念珠菌病的推薦療程為3周 (B-II)棘白菌素

22、謹(jǐn)慎使用通常限于因耐藥和毒性而無(wú)法使用氟康唑或AmB-d的情況 (B-III).下列情況采用氟康唑經(jīng)驗(yàn)性治療在侵襲性念珠菌病發(fā)生率高的嬰兒室、出生體重< 1000 g的新生兒 (A-I)需要觀察抗真菌藥物耐藥、毒性和新生兒發(fā)育情況 (A-III),念珠菌病高?；颊叩念A(yù)防性抗真菌治療,念珠菌病高?；颊叩念A(yù)防性抗真菌治療,念珠菌屬的敏感性,I:中間敏感；R:耐藥；S:敏感；S-DD:劑量依賴(lài)敏感; a 棘白菌素在近平滑念珠菌

23、中的耐藥是不常見(jiàn)的,念珠菌病管理中的抗真菌藥物：4大類(lèi)抗真菌藥物,多唏類(lèi)兩性霉素B脫氧膽酸鹽制劑 (AmB-d)兩性霉素B脂質(zhì)體(L-AmB)AmB脂質(zhì)復(fù)合物(ABLC)AmB膠質(zhì)分散體(ABCD)三唑類(lèi)氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑,棘白菌素類(lèi)卡泊芬凈阿尼芬凈米卡芬凈,氟胞嘧啶,念珠菌病管理中的抗真菌藥物：AmB,AmB的大部分使用經(jīng)驗(yàn)來(lái)自AmB-d3種脂質(zhì)體劑型的AmB獲準(zhǔn)用于人體：ABLC, ABCD,

24、L-AmB與AmB-d抗菌譜相同有不同的藥理學(xué)特性和治療相關(guān)不良事件發(fā)生率互換須謹(jǐn)慎AmB-d的劑量對(duì)于大部分形式的侵襲性念珠菌病，典型劑量是0.5~0.7 mg/kg/d敏感性差的侵襲性白色念珠菌感染，劑量為1 mg/kg/d脂質(zhì)體劑型AmB的劑量侵襲性念珠菌病，典型劑量是 3~5 mg/kg/dAmB-d 相關(guān)的最常見(jiàn)不良事件腎毒性急性腎衰發(fā)生率高達(dá) 50% 脂質(zhì)體劑型的AmB價(jià)格高于AmB-d，但腎毒性顯著

25、減少,念珠菌病管理中的抗真菌藥物：三唑類(lèi),成員：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑抗菌活性對(duì)大部分念珠菌屬的抗菌活性相似對(duì)光滑念珠菌和克柔念珠菌的活性均較差所有唑類(lèi)均抑制細(xì)胞色素P450酶加用或停用唑類(lèi)藥物時(shí)要認(rèn)真考慮對(duì)現(xiàn)有用藥方案的影響,念珠菌病管理中的抗真菌藥物：三唑類(lèi),首先三唑類(lèi)的情況 -非粒缺念珠菌血癥 -非粒缺念珠菌病經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療 -慢性播散性念珠菌病病情穩(wěn)定者 -泌尿系統(tǒng)、骨關(guān)節(jié)念珠菌感染

26、 -皮膚粘膜念珠菌感染兩性霉素B或棘白菌素治療穩(wěn)定后的序貫用藥,念珠菌病管理中的抗真菌藥物：棘白菌素,成員卡泊芬凈阿尼芬凈米卡芬凈劑型：全部是靜脈制劑抗菌活性針對(duì)廣譜念珠菌屬，包括光滑念珠菌和克柔念珠菌，MIC均很低循證證據(jù)非對(duì)照/對(duì)照臨床研究證實(shí)可以有效治療食道和侵襲性念珠菌病不良事件：均很少,藥理性質(zhì)：使用方法：1次/d，靜脈給藥主要清除方式：非酶降解無(wú)需因腎功能不全或透析調(diào)整劑量少量卡泊芬凈和米卡芬

27、凈經(jīng)肝代謝，均不是細(xì)胞色素P450的底物在中-重度肝功能不全患者中，推薦減少卡泊芬凈劑量治療侵襲性念珠菌病的劑量方案卡泊芬凈：負(fù)荷劑量70 mg，隨后50mg/d阿尼芬凈：負(fù)荷劑量200 mg，隨后100mg/d米卡芬凈： 100 mg/d,念珠菌病管理中的抗真菌藥物：氟胞嘧啶,抗菌活性針對(duì)大部分念珠菌屬具備廣譜抗菌活性，克柔念珠菌除外劑型：口服制劑藥理性質(zhì)半衰期短 (2.4~4.8 h)腎功能正?；颊哂梅ǎ?5 m

28、g/kg，4次/d口服后吸收良好(80%~90%)大部分藥物以原型從尿中排出腎功能不全時(shí)需要調(diào)整劑量對(duì)于侵襲性疾病，例如念珠菌心內(nèi)膜炎或腦膜炎，氟胞嘧啶很少單獨(dú)應(yīng)用，常與AmB聯(lián)用,,,,,,,,,,,,,可疑念珠菌病經(jīng)驗(yàn)性治療,念珠菌血癥,其他形式的念珠菌病,卡泊芬凈在念珠菌病管理中的應(yīng)用,卡泊芬凈治療念珠菌血癥：指南推薦,非中性粒細(xì)胞減少患者,大部分患者的一線治療藥物 - 近期曾接受過(guò)唑類(lèi)藥物治療 - 中-重

29、度疾病 - 對(duì)唑類(lèi)或兩性霉素B過(guò)敏或不能耐受 - 克柔念珠菌或光滑念珠菌高感染風(fēng)險(xiǎn)負(fù)荷劑量70mg，隨后50mg/d,中性粒細(xì)胞減少患者,大部分患者的一線治療藥物負(fù)荷劑量70mg，隨后50mg/d,卡泊芬凈經(jīng)驗(yàn)性治療可疑念珠菌?。褐改贤扑],非中性粒細(xì)胞減少患者,一線治療藥物負(fù)荷劑量70 mg，隨后50mg/d,中性粒細(xì)胞減少患者,一線治療藥物負(fù)荷劑量70 mg，隨后50mg/d,卡泊芬凈治療其他形式念珠菌病,慢性播散

30、性念珠菌病替代治療負(fù)荷劑量70mg，隨后50mg/d，1~2周心血管系統(tǒng)念珠菌感染替代治療劑量高于念珠菌血癥：50~150 mg/d食道念珠菌病替代治療50mg/d化療誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞減少患者的預(yù)防性抗真菌治療一線治療50mg/d,特殊人群的管理,特殊人群的管理,特殊人群的管理,特殊人群的管理,關(guān)于檢查和評(píng)估的推薦意見(jiàn),所有念珠菌血癥患者均應(yīng)當(dāng)進(jìn)行眼科檢查，以排除念珠菌眼內(nèi)炎建議在控制念珠菌血癥后進(jìn)行 中性粒細(xì)

31、胞減少患者應(yīng)在中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)后進(jìn)行所有念珠菌血癥患者應(yīng)當(dāng)在血念珠菌培養(yǎng)陽(yáng)性后24小時(shí)內(nèi)開(kāi)始治療所有念珠菌血癥患者均須進(jìn)行血培養(yǎng)隨訪檢查，確保念珠菌從血液中清除建議每天或隔天進(jìn)行一次血培養(yǎng)，直至念珠菌陰性,總結(jié),2009指南更新下列內(nèi)容正確使用棘白菌素和廣譜唑類(lèi)藥物治療念珠菌血癥和粘膜念珠菌病   指南推薦棘白菌素(如卡泊芬凈)用于中-重度疾病患者近期接受唑類(lèi)治療的患者指南指出既往接受唑類(lèi)預(yù)防治療的