一期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案詳解 ppt課件

1、2024/3/28,1,藥品注冊管理辦法(2002.12.1起施行) ?中藥、天然藥物注冊分類 ?化學(xué)藥品注冊分類 ?生物制品注冊分類,?化學(xué)藥品注冊分類1. 未在國內(nèi)外上市銷售的藥品2. 改變給以藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的藥品3. 已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品4. 改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基(或者金屬元素)，但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑5. 改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型

2、，但不改變給藥途徑的制劑6. 已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑 注冊分類1~5的品種為新藥 注冊分類6的品種為已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品,2024/3/28,2,藥物臨床研究分類 臨床試驗(yàn) 生物等效性試驗(yàn),藥物臨床研究要求? 注冊分類1、2的新藥：臨床試驗(yàn)? 注冊分類3、4的新藥：人體藥代動力學(xué)研究 + 隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)（至少100對）? 注冊分類5的新藥

3、： 口服固體制劑：生物等效性(BE)試驗(yàn)(18~24例) 其他非口服固體制劑：臨床試驗(yàn)（至少100對） 速釋、緩釋、控釋制劑：單次、多次給藥的藥代動力學(xué)+ 臨床試驗(yàn)（至少100對）?注冊分類6的藥品： 口服固體制劑：生物等效性(BE)試驗(yàn)(18~24例) 其他非口服固體制劑：可免臨床研究,,,2024/3/28,3,臨床試驗(yàn)分期,I期：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價(jià)階段

4、 耐受性程度、藥代動力學(xué) II期：治療作用初步評價(jià)階段 隨機(jī)盲法對照，評價(jià)安全性、有效性 III期：治療作用確證階段 在較大范圍內(nèi)考察療效、安全性，評價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系 IV期： 新藥上市后申請人自主應(yīng)用研究階段 廣泛條件下考察療效、ADR，評價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，改進(jìn)給藥劑量等,2024/3/28,4,I期臨床試驗(yàn),初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價(jià)階段，新藥人體試驗(yàn)的起始期 研究內(nèi)容：(1)

5、耐受性試驗(yàn) 是安全性，不是有效性! (2)藥代動力學(xué)研究 研究目的：(1)人體對藥物的耐受程度 (2)藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、消除的規(guī)律，為制定II期給藥方案提供依據(jù)。,2024/3/28,5,臨床試驗(yàn)前的研究資料,臨床前動物實(shí)驗(yàn)已證明安全性、有效性 報(bào)請省、國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)，經(jīng)批準(zhǔn)后方可進(jìn)行臨床試驗(yàn) I、II、III期臨床試驗(yàn)的批準(zhǔn)件常一同下達(dá)，但不可同時(shí)

6、開始，應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行I期在先的原則,2024/3/28,6,,一、耐受性試驗(yàn),2024/3/28,7,試 驗(yàn) 程 序,國家SFDA批件臨床研究方案設(shè)計(jì)，記錄表編制，SOP制定倫理委員會審定臨床研究方案、知情同意書研究人員培訓(xùn)，I期病房的準(zhǔn)備體檢初選自愿受試者，合格者入選合格入選者：知情同意、志愿受試，簽署知情同意書單次耐受性試驗(yàn) 累積性耐受性試驗(yàn)數(shù)據(jù)錄入與統(tǒng)計(jì)分析總結(jié)報(bào)告,2024/3/28,8,入 選 標(biāo) 準(zhǔn),健康志愿者（

7、必要時(shí)為輕型患者如抗腫瘤藥物，尤為細(xì)胞毒藥物）年齡在 18～50歲，男女各半（男科和婦科用藥除外）體重：標(biāo)準(zhǔn)體重的±10%范圍內(nèi)，或體重指數(shù)為24~27； 同一批試驗(yàn)受試者體重應(yīng)相近 標(biāo)準(zhǔn)體重(kg) = 0.7 ? (身高cm - 80 ) 例：身高180cm者，標(biāo)準(zhǔn)體重為70.0kg，入選范圍為63.0~77.0kg 體重指數(shù)(BM

8、I) = 體重kg/(身高m)2血液生化檢驗(yàn)，肝腎功能，血、尿常規(guī)，心電圖等檢查指標(biāo)：均在正常范圍,2024/3/28,9,排 除 標(biāo) 準(zhǔn),妊娠期、哺乳期婦女（月經(jīng)期視具體藥物情況而定）有重要的原發(fā)性疾病精神或軀體上的殘疾患者懷疑或確有酒精、藥物濫用病史具有較低入組可能性情況（如體弱等）過敏體質(zhì)(兩種以上藥物、食物、花粉)患有可使依從性降低的疾?。ㄈ鏓D患者參加西地那非類藥物試驗(yàn)）研究者認(rèn)為不能入組的其他受試者,2024

9、/3/28,10,退 出 標(biāo) 準(zhǔn),受試者依從性差，不能按時(shí)按量用藥使用其他影響耐受性判斷的藥物或食物受試者不愿意繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，主動提出退出者失訪,2024/3/28,11,剔 除 標(biāo) 準(zhǔn),不符合入選標(biāo)準(zhǔn)者符合排除標(biāo)準(zhǔn)者未藥用者無任何記錄者,2024/3/28,12,單次給藥耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì),總數(shù) 20-40 人，每人只用1個(gè)劑量預(yù)先確定起始劑量、最大耐受量(MTD)在起始劑量 ~ 最大耐受量范圍內(nèi)，預(yù)設(shè)6~8個(gè)劑量組

10、每個(gè)劑量組人數(shù) 低劑量：2?3人/組；接近治療量：6?8人/組給藥途徑：推薦用于臨床的給藥途徑起始劑量應(yīng)用后如無ADRs，可逐步遞增劑量(低劑量?高劑量)，以找出MTD第一個(gè)劑量組試驗(yàn)完畢后，方可進(jìn)行下一個(gè)劑量組試驗(yàn),2024/3/28,13,確定最大耐受量–試驗(yàn)終止,在某劑量組試驗(yàn)中出現(xiàn)了不良反應(yīng)，此前的較低劑量為最大耐受量 ? 試驗(yàn)終止出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)（影響正常工作，學(xué)習(xí)，生活等）半數(shù)受試者（

11、如3/6，4/8 ）出現(xiàn)輕度不良反應(yīng)抗癌藥半數(shù)（如3/6，4/8）出現(xiàn)較重的不良反應(yīng)達(dá)到預(yù)先設(shè)定的最大耐受量仍無毒副反應(yīng)時(shí)，不再增加劑量 ? 試驗(yàn)終止,2024/3/28,14,單次給藥試驗(yàn)起始劑量的估計(jì),有同樣藥臨床耐受性試驗(yàn)參考（國外文獻(xiàn)）：取其起始劑量的1/2有同類藥臨床耐受性試驗(yàn)參考：取其起始劑量的1/4同類藥臨床有效量：取該劑量的1/10，作為起始劑量無參考時(shí)：根據(jù)臨床前動物試驗(yàn)結(jié)果，推算起始劑量,2024/3/2

12、8,15,由臨床前資料估算單次給藥起始劑量,Blachwell法 敏感動物 LD50的1/600 或最低有毒量的 1/60改良Blachwell法 (考慮安全性) 兩種動物急毒試驗(yàn) LD50的1/600 及兩種動物長毒的有毒量的 1/60 以其中最低者為起始劑量Dollry法(

13、考慮有效性) 最敏感動物最小有效量的 1/50-1/100改良Fibonacci法(起始量較大，用于抗癌藥) 小鼠急毒 LD10的1/100 或大動物最低毒性劑量的 1/40-1/30,2024/3/28,16,起始劑量估算,例：某藥口服臨床前藥效及毒性試驗(yàn)結(jié)果 小鼠 急毒 LD50＝3000 mg/kg

14、 LD10＝1900 mg/kg 最小有效量MED＝200 mg/kg 大鼠 急毒LD50＝1000mg/kg 最小有效量MED＝100 mg/kg 長毒最低有毒量＝360 mg/kg 家犬 長毒最低有毒量＝180 mg/kg 長毒最大耐受量＝ 60 mg/kg

15、同類藥物，人體治療量＝10mg/kg ＝ 600 mg,2024/3/28,17,,起始劑量估算（mg/kg）mg/kg　 Blachwell Dollery Fibonacci 　 LD50 長毒有毒量 最小有效量

16、 最低有毒量小鼠 3000/600=5.0 　 200/100=2.0 1900/100=19大鼠 1000/600=1.7 360/60=6.0 100/100=1.0家犬 180/60=3.0

17、 180/40=4.5 人體 10/10=1.0取最小值 1.7 　 1.0-2.0 4.5-19

18、 起始劑量以Blachwell法定為 1.7 mg/kg (96-102 mg/人，取100mg/人) 注意：安全范圍很大的藥物可取最大值,,,,,,,,,,,,,2024/3/28,18,單次給藥最大劑量的估計(jì),同樣藥、同類藥，或結(jié)構(gòu)相近的藥物：單次最大劑量動物長毒試驗(yàn)：引起中毒癥狀，或臟器出現(xiàn)可逆性變化劑量的 1/10動物長

19、毒試驗(yàn)：最大耐受量的 1/5~1/2最大劑量范圍內(nèi)應(yīng)包括預(yù)期的有效劑量注意可操作性,2024/3/28,19,,最大劑量估算(mg/kg) mg/kg 長毒最低中毒量 長毒最大耐受量 臨床有效量 1/10 1/5~1/2家 犬 180/10＝18 60/5＝12人 體

20、 10取最大值 18 12 10 最大劑量定為18 mg/kg(1000 mg/人) 比起始量1.7mg/kg大10倍，故遞增6-7次即可,,,,,,,,,2024/3/28,20,單次給藥劑量遞增方

21、案(爬坡試驗(yàn)）(1) 費(fèi)氏遞增法(改良 Fibonacci 法): 開始遞增快，以后按+1/3遞增： +100%，+67%，+50%，+30%~+35%(以后均按 +1/3 遞增)(2)定比遞增法： +1/1危險(xiǎn)，+1/3太慢，+1/2也少用,I 期臨床試驗(yàn)的劑量遞增方案試驗(yàn)次數(shù) 1 2 3 4 5 6 7

22、 8 9 10 11 12 費(fèi)氏遞增 1 2 3.3 5 6.7 9 12 16 21 28 38 50+1/1 遞增 1 2 4 8 16 32 64 128+1/2 遞增 1 1.5 2.2 3.4 5 7.6 11

23、 17 26 38 58 87+1/3 遞增 1 1.3 1.8 2.4 3.2 4 5.6 7.5 10 13 18 24,,,,,2024/3/28,21,試驗(yàn)安排(爬坡試驗(yàn)),起始量 第1次 第2次 第3次 第4次 第5次 第6次 第7次 100 mg

24、 100 200 330 500 670 900 1200遞增返回法 2人 2人 2人 2人 2人 2人 / 第一輪 (輕1人) 第二輪 /

25、 / 4人 4人 4人 1人 (輕1人 重1人) 固定例數(shù)法 2 4 6 6 6 6 *遞增返回法：第一輪 900 mg有一人重度反應(yīng)，故不做120

26、0 mg； 用該量重復(fù)一人出現(xiàn)輕度反應(yīng)，故第二輪用 330、500、 670 mg 組，各加做 4 人；本次試驗(yàn)共 25人。 *固定例數(shù)法：人數(shù)稍多，但進(jìn)行速度快，常用,,,2024/3/28,22,本例單次用藥各組遞增劑量示意圖,2024/3/28,23,本例單次用藥各組遞增比例示意圖,2024/3/

27、28,24,,,,,,,,,,,,,,2024/3/28,25,多次給藥試驗(yàn)設(shè)計(jì),預(yù)做2個(gè)劑量組，12-16人，每組6-8人，男女各半按單次給藥耐受性試驗(yàn)未出現(xiàn)不良反應(yīng)的次大耐受量進(jìn)行如試驗(yàn)中出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，則下降一個(gè)劑量進(jìn)行另一組試驗(yàn)如試驗(yàn)中未見明顯的不良反應(yīng)，則上升一個(gè)劑量進(jìn)行另一組試驗(yàn)每天單次，體積過大可多次用藥用藥時(shí)間：原則同預(yù)期療程；健康志愿者5-10天，4-6周,2024/3/28,26,續(xù)前例：多次用藥劑量(

28、根據(jù)爬坡試驗(yàn)確定),組別 第1組 第2組(備選) 第2組(備選)劑量/日 500 mg 670 mg 330 mg劑量說明 選次大耐受量 最大耐受量 治療量范圍人 數(shù) 6-8人 6-8人

29、 6-8人用藥次數(shù) 每日1次 每日1次 每日1次用藥時(shí)間7天 7天 7天備 注 第1組無ADR 第1組有ADR

30、 時(shí)選用 時(shí)選用,,,,,,,,,,,,2024/3/28,27,耐受性試驗(yàn)急性試驗(yàn)：常用；單次給藥后觀察24～48h(有不良反應(yīng)觀察至消失) 亞急性試驗(yàn)：根據(jù)需要觀察多日,觀 察 指 標(biāo) 主觀指標(biāo)：受試者描述用藥前后的癥狀 客觀指標(biāo)：試驗(yàn)前后的體征、檢驗(yàn)檢查

31、 重要生命體征：不同時(shí)間的心率、心律、呼吸、血壓、體溫，EKG等 三大常規(guī)，肝腎功能，出凝血試驗(yàn)，乙肝全項(xiàng)、胸透、B超(肝、膽、脾、胰),2024/3/28,28,耐受反應(yīng)觀察表,不適主訴 □無 □有用藥局部反應(yīng) □無 □有皮疹 □無

32、 □有瘙癢 □無 □有鞏膜黃染 □無 □有皮下出血 □無 □有 鼻衄 □無 □有鼻塞

33、 □無 □有牙齦出血 □無 □有頭暈 □無 □有心悸 □無 □有胸悶 □無 □有失眠

34、 □無 □有…….（如填寫“有”，則需要再記錄至不良事件表）,2024/3/28,29,嚴(yán)重不良事件記錄,臨床研究批準(zhǔn)號 醫(yī)療機(jī)構(gòu)及專業(yè)名稱 報(bào)告單位名稱 報(bào)告時(shí)間 藥物名稱、類別、劑型 臨床研究類別病人姓名、性別、年齡、民族、疾病診斷SAE情況：□導(dǎo)致住院 □延長住院時(shí)間 □傷

35、殘 □功能障礙 □導(dǎo)致先天畸形 □危及生命或死亡 □其它發(fā)生時(shí)間： 年 月 日嚴(yán)重程度：□輕度 □中度 □重度試驗(yàn)藥物：□繼續(xù)用藥 □減小劑量 □藥物暫停后又恢復(fù) □停用藥物 SAE轉(zhuǎn)歸 ： □癥狀消失(后遺癥 □有 □無) □癥狀持續(xù)

36、□死亡(死亡時(shí)間： 年 月 日) 與試驗(yàn)藥物關(guān)系：□肯定有關(guān) □可能有關(guān) □可能無關(guān) □無關(guān) □無法判定 破盲情況：□未破盲 □已破盲（破盲時(shí)間： 年 月 日） SAE報(bào)道情況：國內(nèi)：□有 □無 □不詳 國外：□有 □無 □不詳 發(fā)生及處理的詳細(xì)情況：,2024/3/28,30,,

37、癥狀定量：評價(jià)受試者的自我感覺、副作用 1. 問卷(questionnaire)：所用工具為量表(scales) - 根據(jù)測驗(yàn)的性質(zhì)、用途而編制，經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)化的統(tǒng)計(jì)學(xué)處理(信度、效度及項(xiàng)目分析) - 量表結(jié)構(gòu)明確，包括很多具體問題由受試者作答，并換算為數(shù)量值。自陳量表(self-report inventory) ? 是非式：對問題回答“是”或“否” ? 二擇一式：對兩個(gè)內(nèi)容相反的問題，讓受試者選擇其一

38、 ? 等級式：對某一問題分為不同等級作答,2024/3/28,31,,癥狀定量： 2. 目視模擬標(biāo)尺(visual analogue scale, VAS)：視覺模擬評分法- 試驗(yàn)前向受試者說明填表目的、方法等- 事先將某種主觀感覺分出等級(如0?3級，共4級)，由受試者自己選擇- 由受試者于用藥前、后的不同時(shí)間，在事先給定的帶有刻度的標(biāo)尺上劃一記號來表達(dá)某種感覺的程度,2024/3/28,32,,疼 痛 指 標(biāo)

39、 疼 痛 分 級 無 輕 中 重 跳痛 0 1

40、 2 3 刺痛 0 1 2 3 感 刀割樣痛 0 1

41、 2 3 銳痛 0 1 2 3 痙攣牽扯痛 0 1 2 3 覺 絞

42、痛 0 1 2 3 熱灼痛 0 1 2 3 持續(xù)性固痛

43、0 1 2 3 性 脹痛 0 1 2 3 觸痛 0 1

44、2 3 撕裂痛 0 1 2 3 情 軟弱無力 0 1 2 3 緒 麻煩

45、 0 1 2 3 性 害怕 0 1 2 3 受罪、懲罰感 0

46、 1 2 3 感覺評分： 情緒評分： 總 分：,,,,,,,,,2024/3/28,33,,無痛

47、 劇痛 ????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 0 10 20 30 40 50 60 70

48、 80 90 100 mm時(shí)間(h) 0.0 × 0.5 × 1.0 × 1.5 × 2.0

49、 × 2.5 × 3.0 × 3.5 × 4.0 × 4.5 × 5.0

50、 ×   圖 目視模擬標(biāo)尺及疼痛程度記錄,,,,,,,,,,,,2024/3/28,34,,統(tǒng)計(jì)分析 * 兩種方法均可使疼痛的程度量化 * 可計(jì)算相應(yīng)的均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差 * 計(jì)量資料的統(tǒng)計(jì)分析 - 對于疼痛，兩種方法可單用或合并使用 - 可反映疼痛性質(zhì)、程度及其

51、與時(shí)間的關(guān)系，還可觀察心理因素的影響等，有一定的使用價(jià)值。 - 若要觀察其它指標(biāo)，可以此為參考重新設(shè)計(jì)項(xiàng)目，但應(yīng)注意客觀指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)化。,2024/3/28,35,質(zhì)量控制（各種SOP）,I期病房內(nèi)搶救設(shè)備齊全，無故障搶救藥品齊全人員資格：醫(yī)師、護(hù)師、檢驗(yàn)師、藥師培訓(xùn)標(biāo)準(zhǔn)餐，飲水血壓測定：臥位活動限定：輕微運(yùn)動，不出汗為宜實(shí)驗(yàn)室：質(zhì)控藥品管理：保存、發(fā)放與服用時(shí)間、試驗(yàn)后處理數(shù)據(jù)記錄與管理：不宜作回憶性記錄,2024/

52、3/28,36,統(tǒng)計(jì)與分析,體重入組的隨機(jī)號統(tǒng)計(jì)受試者入選數(shù)量，脫落和剔除病例情況，人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和其他基線特征及安全性分析描述性統(tǒng)計(jì)分析：頻數(shù)表，構(gòu)成比，標(biāo)準(zhǔn)差，或最大值、最小值、中位數(shù)，正/異列表推斷性統(tǒng)計(jì)分析：僅供臨床專家考慮設(shè)計(jì)與定量計(jì)算涉及：量效關(guān)系，LD10, ED50, PD-PK統(tǒng)計(jì)表達(dá)（圖、表），統(tǒng)計(jì)軟件完成統(tǒng)計(jì)后提交統(tǒng)計(jì)報(bào)告書,2024/3/28,37,不良反應(yīng)逐一分析詳表,名稱 劑 量嚴(yán)重

53、 處理 出現(xiàn) 消失 最后 與藥物 備注 程度 時(shí)間 時(shí)間 結(jié)果 相關(guān)頭暈 670mg 輕未處理 03-5-6 03-5-6 恢復(fù) 可能有關(guān)　血壓 670mg 輕未處理 03-5-6　未恢復(fù) 可能無關(guān) 正常波下降

54、 動范圍

55、 ……… … … … … … …,,,,,,,,,,,,,,2024/3/28,38,試 驗(yàn) 總 結(jié),Ⅰ期臨床試驗(yàn)的安全劑量推薦Ⅱ期臨床研究的劑量和理由未發(fā)生不良反應(yīng)的劑量發(fā)生不良反應(yīng)的劑量發(fā)生中度不良反應(yīng)的劑量不良反應(yīng)分析：列出詳表，逐一分析。受試人數(shù)較少，個(gè)例的結(jié)果應(yīng)結(jié)合專業(yè)分析,2024/3/28,39,注意事項(xiàng),注意設(shè)計(jì)合理性、可操

56、作性不宜從假想的II期試驗(yàn)反推I期用藥量設(shè)置安慰劑組的價(jià)值有限僅是耐受性探索，II期單次用藥量的參考中藥注射液過敏反應(yīng)在極低劑量即可出現(xiàn)1/3至2/3的毒性反應(yīng)不能從動物試驗(yàn)中反應(yīng)，動物試驗(yàn)安全時(shí)人體試驗(yàn)仍應(yīng)小心安全第一，一旦受試者致死，將會對整個(gè)試驗(yàn)研究過程徹底調(diào)查,2024/3/28,40,,二、藥代動力學(xué)試驗(yàn),2024/3/28,41,一、研究目的與要求,了解藥物在人體內(nèi)的吸收、分布與消除的規(guī)律，為制定合理的給藥方案提

57、供依據(jù) 按臨床給藥途徑，選擇推薦臨床治療用的劑量、測定用藥后12~72小時(shí)內(nèi)（視具體藥物而定）的血藥濃度，并計(jì)算藥物動力學(xué)參數(shù) 一般要求作單劑給藥的藥物動力學(xué)；有條件時(shí)可研究多次給藥后的藥物動力學(xué),2024/3/28,42,二、藥代動力學(xué)參數(shù)及其意義,人體藥物動力學(xué)研究，一般要求提供以下藥動學(xué)參數(shù)： Cmax：給藥后達(dá)到的最高血藥濃度 Tmax：給藥后達(dá)到最高血藥濃度的時(shí)間 t1/2：半衰期 Vd：表觀分布容積，表示藥物

58、在體內(nèi)分布的廣窄程度，其數(shù)值并不代表真正的生理空間或身體容積 ke：消除速率常數(shù)，表示單位時(shí)間內(nèi)藥物從體內(nèi)消除的分?jǐn)?shù) Cl：清除率，表示單位時(shí)間內(nèi)清除的藥量容積，其值與ke 及Vd有關(guān)(Cl= ke? Vd) AUC：藥物-時(shí)間曲線下面積，反映藥物的吸收總量,2024/3/28,43,三、藥代動力學(xué)基本知識,動力學(xué)模型 藥物的體內(nèi)過程是隨時(shí)間不斷變化的動態(tài)過程。為了定量地分析這些動力學(xué)過程，必須采用適當(dāng)?shù)哪Ｐ鸵院喕瘡?fù)雜的生物系

59、統(tǒng)，進(jìn)而用數(shù)學(xué)公式對其模型進(jìn)行描述。動力學(xué)模型的建立是把身體看作一個(gè)系統(tǒng)，內(nèi)部又分若干房室。房室的劃分與解剖或生理功能無關(guān)，只要體內(nèi)某些部位的轉(zhuǎn)運(yùn)速率相同，均可歸為一個(gè)房室。在多數(shù)藥物動力學(xué)模型中，藥物可進(jìn)入該房室，又可從該房室流出，稱為開放系統(tǒng)(open systems)。,2024/3/28,44,(1) 開放性一室模型：最簡單的模型 給藥后藥物可立即均勻地分布在整個(gè)房室，并以一定速率從該室消除。

60、若將屬于該室模型的藥物單次靜注，用血藥濃度的對數(shù)對時(shí)間作圖可得一條直線，即藥-時(shí)曲線呈單指數(shù)衰減。 其藥-時(shí)曲線的計(jì)算式為： C = C0·e-ke t,Vd = D/C0 ke = 斜率·(-2.303) t1/2 = 0.693 / ke Cl = V

61、d·ke,2024/3/28,45,,開放性一室（a）和二室（b）模型B:中央室 T:周邊室 lgC:血藥濃度的對數(shù) t:時(shí)間K10：藥物由中央室轉(zhuǎn)運(yùn)到周邊室的一級速率常數(shù) K12：藥物由周邊室轉(zhuǎn)運(yùn)到中央室的一級速率常數(shù) K21 或Ke：藥物由中央室消除的一級速率常數(shù),2024/3/28,46,,(2) 開放性二室模型：假定給藥后藥物不是立即均勻分布，它在體內(nèi)可有不同速率的分布過程，把機(jī)體視為由中央室和周

62、邊室兩個(gè)房室組成。二室模型比一室模型更符合大多數(shù)藥物的體內(nèi)情況。 將屬于二室模型的藥物單次快速靜脈注射，用血漿藥物濃度的對數(shù)對時(shí)間作圖可得雙指數(shù)衰減曲線： 初期血藥濃度迅速下降，稱為α相或分布相(主要反映藥物自中央室向周邊室分布的過程) 血漿半衰期t1/2 α =0.693/α 分布平衡后，曲線進(jìn)入較慢衰落的β相或消除相(主要

63、反映藥物從中央室的消除過程) 血漿半衰期t1/2 β =0.693/β t1/2 β代表總消除特征的半衰期，有重要的臨床意義。,2024/3/28,47,,,,開放性一室（a）和二室（b）模型B:中央室 T:周邊室 lgC:血藥濃度的對數(shù) t:時(shí)間K10：藥物由中央室轉(zhuǎn)運(yùn)到周邊室的一級速率常數(shù) K12：藥物由周邊室轉(zhuǎn)運(yùn)到中央室的一級速率常數(shù) K21

64、或Ke：藥物由中央室消除的一級速率常數(shù),2024/3/28,48,四、藥代動力學(xué)研究的實(shí)施,1. 受試者選擇 19～40歲(同批年齡相差≯10歲) 男性女性兼有 8~12例 體重：標(biāo)準(zhǔn)體重±10% 健康受試者篩選：同前 簽署知情同意書，志愿參加試驗(yàn)2. 研究過程 劑量： 一般選高、中、低三個(gè)劑量；高劑量10 h、不禁水過夜，早晨空腹給藥 飲水：150～200ml溫開水送服；服藥后1h適

65、量飲水 飲食：服藥2～4 h后進(jìn)統(tǒng)一清淡飲食 服藥后避免劇烈運(yùn)動；禁服茶、含咖啡飲料、醇類飲料 取血在監(jiān)護(hù)室進(jìn)行；適當(dāng)休息，但不得臥位(特殊情況除外),2024/3/28,49,四、藥代動力學(xué)研究的實(shí)施,3. 取樣點(diǎn) 服藥前：取空白血 服藥后：于不同時(shí)間取血，測定血藥濃度，繪制藥-時(shí)曲線圖 吸收相、平衡相：各2～3個(gè)取樣點(diǎn)；消除相：5～6個(gè)點(diǎn) 采樣持續(xù)時(shí)間：至少3～5個(gè)半衰期，或血藥濃度降

66、為Cmax的1/10～1/20以后 4. 臨床觀察 觀察用藥后的ADRs 出現(xiàn)ADRs或異常情況時(shí)采取相應(yīng)措施，應(yīng)予以記錄,2024/3/28,50,四、藥代動力學(xué)研究的實(shí)施,藥代動力學(xué)研究的具體方法，包括生物樣本的分析方法，研究設(shè)計(jì)及具體的規(guī)范要求等，與生物利用度研究多有類似之處。 請繼續(xù)： “生物等效性試驗(yàn)的設(shè)計(jì)與實(shí)施”李金恒，等. I期臨床試驗(yàn)的設(shè)