痛風規(guī)范治療,尿酸持續(xù)達標是關鍵廣州會議

1、痛風規(guī)范治療尿酸持續(xù)達標是關鍵,,,,,,痛風的“持續(xù)達標”及獲益,痛風流行病學及治療現(xiàn)狀,痛風嚴重危害身體健康,降尿酸藥物選擇,無論尿酸高低，痛風均應降尿酸治療,我國高尿酸血癥與痛風患病率逐年上升,高尿酸血癥患病率,痛風患病率,朱深銀,周遠大,杜冠華, 醫(yī)藥導報2006年8月第25卷第8期·803-805； 邵繼紅,徐耀初,莫寶慶,等. 《痛風與高尿酸血癥的流行病學研究進展》.疾病控制雜志, 2004, 8 (2) :

2、 152 - 154.,我國痛風達標現(xiàn)狀低下原因,尿酸正常和或疼痛不發(fā)作,擔心長期使用的不良反應,長期使用不能堅持,降尿酸過程中誘發(fā)急性發(fā)作,痛風治療率雖然比較高，但由于不規(guī)范的治療，不能堅持長期降尿酸，導致達標率堪憂。,為何痛風難以“治愈”？,為何痛風如此難以痊愈？對痛風的診治存在很大的隨意性。最關鍵的原因還是降尿酸治療不到位，即不達標。多數(shù)醫(yī)生和患者只重視痛風急性期治療，而忽略間歇期的降尿酸及并發(fā)癥的預防。如何提高痛

3、風的痊愈幾率？遵循指南，選擇合理的血尿酸控制目標進行患者教育，提高患者用藥依從性重視長期并發(fā)癥，制定個性化治療方案,Ann Rheum Dis. 2012;0:1–6.,在最新的指南中痛風的治療目標是“痊愈”然而，這樣一種“可治愈的”疾病，卻難以真正達到“痊愈”。,,痛風的“持續(xù)達標”及獲益,痛風流行病學及治療現(xiàn)狀,痛風嚴重危害身體健康,痛風達標治療的藥物選擇,無論尿酸高低，痛風均應降尿酸治療,高尿酸是引起痛風的根本原因,中國原發(fā)

4、性痛風診治指南2011，中華風濕病雜志。2011；15（6），410-413Int J Cin Pract。2010；64（3）371-377,痛風與多種疾病密切相關,美國第三次國家營養(yǎng)與健康調(diào)查研究了全美痛風患者和高尿酸血癥患者后發(fā)現(xiàn)痛風患者更加容易發(fā)生心梗和心衰，并且高尿酸明顯增加高血壓、糖尿病、腦中風、腎病、心肌梗死和心衰等疾病的患病率。,痛風與疾病患病率,患病率（%）,痛風增加腎病患者死亡率,長期以來腎功能不全和痛風都有著密切

5、聯(lián)系，腎衰竭可導致25%痛風患者死亡1。根據(jù)美國腎臟數(shù)據(jù)系統(tǒng)一項對259,209重度腎病患者的調(diào)查顯示， 透析首年痛風發(fā)病率為5%，5年內(nèi)為15.4%；痛風能使腎病患者死亡風險增加1.49倍（P＜0.001），是最主要的危險因素2。,1.Cleve Clin J Med. 2008;75 (suppl 5):S13-S16.2. J Am Soc Nephrol 2008;19: 2204–2210.,,痛風的“持續(xù)達標”及獲益,痛風

6、流行病學及治療現(xiàn)狀,痛風嚴重危害身體健康,痛風達標治療的藥物選擇,無論尿酸高低，痛風均應降尿酸治療,無論尿酸高低，都應積極降尿酸治療,高尿酸血癥是痛風發(fā)作的根本原因，包括國內(nèi)外各指南均指出，痛風發(fā)作后無論尿酸高低都應進行降尿酸治療，急性發(fā)作期已經(jīng)開始用藥的繼續(xù)用藥無需停藥。中國原發(fā)性痛風診斷和治療指南：急性發(fā)作期已服用降尿酸藥物者發(fā)作時繼續(xù)用藥，以免引起血尿酸波動，延長發(fā)作時間或引起轉移性發(fā)作。英國風濕協(xié)會痛風指南：對于急性發(fā)作并

7、且已經(jīng)開始使用降尿酸藥物的患者發(fā)作期間不可停藥美國風濕病協(xié)會指南：已經(jīng)開始使用降尿酸藥物的痛風患者，急性發(fā)作期不必停藥并且，美國ACR痛風指南2012 首次提出：在痛風急性發(fā)作期，如果已經(jīng)使用抗炎藥物，則可以開始降尿酸治療。,無論尿酸高低，痛風均應降尿酸治療,由于應激反應，痛風急性期血尿酸水平可能維持正常水平，文獻報道有11%-49%的痛風患者急性期血尿酸水平正常1，但痛風發(fā)作說明血尿酸濃度已經(jīng)超飽和，因此降尿酸是關鍵。研究證

8、明急性期之后血尿酸水平明顯升高，因此無論尿酸高低均應積極進行降尿酸治療2,1.Journal of Family Practice. 2011 ;60(10) : 618-620.2.Ann. rheum. Dis. (1974), 33, 304,血尿酸越低，痛風復發(fā)率越低,研究顯示血尿酸＜300μmol/L患者痛風復發(fā)率不到10%，而血尿酸＞540μmol/L的患者復發(fā)率80%，是＜300μmol/L患者的8倍,Arthritis

9、 Rheum 2004;51:321–5.,血尿酸越低，痛風石溶解越快,研究表明，SUA水平與尿酸結石溶解速率呈線性負相關，將SUA保持在240μmol/L以下痛風石溶解速率最快，平均在20個月內(nèi)患者痛風石可完全溶解。,（μmol/L),SUA濃度,痛風石溶解速度（mm/月）,Effect of Urate-Lowering Therapy on the Velocity of Size Reduction of Tophi in Ch

10、ronic Gout Arthritis & Rheumatism (Arthritis Care & Research) Vol. 47, No. 4, August 15, 2002, pp 356–360 DOI 10.1002/art.10511,預防足趾痛風石，需將血尿酸降得更低,人體中心體溫與人肢體遠端及外周關節(jié)腔內(nèi)溫度之間，有一定梯度。足趾、耳緣等溫度明顯低于中心體溫。膝關節(jié)腔內(nèi)溫度約為32℃, 較中心體

11、溫低5℃足趾關節(jié)腔內(nèi)尿酸濃度超過268μmol/L(4.5mg/dl), 即可能形成結晶沉淀,Lindhorst E，Vail TP，Guilak F，et 81．Longitudinal characterization of syn—ovial fluid biomarkers in the canine meniseeetomy model of 06* teoarthritis[J]．Orthop Res，2000，18：26

12、9一80．,μmol/L,,痛風的治療路徑,急性期治療,降尿酸治療,SUA是否達標？,否,是,SUA的控制目標：SUA最低控制目標為＜360μmol/L； ＜300μmol/L更有利于控制痛風的癥狀和體征,,痛風的“持續(xù)達標”及獲益,痛風流行病學治療現(xiàn)狀,痛風嚴重危害身體健康,痛風規(guī)范治療的藥物選擇,無論尿酸高低，痛風均應降尿酸治療,痛風治療新策略：持續(xù)達標,痛風的急性發(fā)作和長期并發(fā)癥與尿酸

13、鹽結晶的存在密切相關。將血尿酸長期控制在＜6mg/dL的目標下，不僅可以溶解已經(jīng)存在的尿酸鹽結晶，同時還可以避免新的結晶形成。“持續(xù)達標”是痛風防治的新關鍵，將血尿酸控制在＜5mg/dL，大大降低痛風復發(fā)。,Rheumatology 2009;48:ii9–ii14,降尿酸治療與尿酸鹽結晶溶解過程,痛風石的溶解：激進療法是否可??？,國外學者認為，對于難治性痛風患者，在極短時間將血尿酸降低到極低水平（＜2mg/dL，低血尿酸狀態(tài)）可能有益

14、于改善組織尿酸鹽儲存，快速溶解痛風石，并且對身體無顯著危害1。另外使用PEG對難治性痛風進行治療時能夠很快觀察到痛風石完全溶解，并且尿酸水平極低（治療12周，＜2mg/dL）2。建議對激進的降尿酸治療進行進一步的臨床研究，評估其效果和影響,1.Curr Opin Rheumatol. 2009 March ; 21(2): 138–142.2. Arthritis & Rheumatism.2008;58(1

15、1):3632–3634.,降尿酸延緩腎病發(fā)展,入選51例腎功能不全的HUA患者，分為聯(lián)合降尿酸治療組以及常規(guī)治療組，經(jīng)過一年治療后發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合降尿酸組血肌酐增長率降低50%；降尿酸治療能緩解腎病發(fā)展進程，維持患者腎功能穩(wěn)定性。,Am J Kidney Dis .2006;47:51-59,降尿酸改善腎功能,入選267例痛風病人，研究降尿酸治療對其腎功能的影響，發(fā)現(xiàn)降尿酸治療能夠有效改善病人肌酐清除率和血清肌酐，從而改善腎功能。,Jour

16、nal of Rheumatic Diseases.2011:18(1):26-31,,,一項果糖誘導代謝綜合征的動物實驗表明，降尿酸治療提高胰島素敏感性，改善代謝綜合征的其他癥狀如高血壓、高血脂、肥胖以及高血糖等。,降尿酸治療降低代謝綜合征風險,Am J Physiol Renal Physiol.2006; 290: F625–F631.,尿酸長期達標，提高生存率,入選211例痛風患者，研究其終身用藥控制SUA的優(yōu)勢，發(fā)現(xiàn)堅持用藥

17、者痛風復發(fā)頻率降低，存活率明顯高于SUA未達標者；而中途停藥者復發(fā)頻率升高，尿酸鹽結晶增加，存活率隨著SUA升高而降低。,痛風患者存活函數(shù)分布,月,,痛風的“持續(xù)達標”及獲益,痛風流行病學及治療現(xiàn)狀,痛風嚴重危害身體健康,痛風達標治療的藥物選擇,無論尿酸高低，痛風均應降尿酸治療,痛風患者SUA控制目標及用藥時機,控制目標：確診痛風后，即均要長期控制到<360μmol/L，以維持在尿酸單鈉的飽和點之下， 而且有證據(jù)顯示SUA&l

18、t;300μmol/L將防止痛風反復發(fā)作。用藥時機：只要痛風診斷確立，待急性癥狀緩解（≥2周）后開始降尿酸治療；也可在急性期抗炎治療的基礎上立即開始降尿酸治療，維持SUA在目標范圍內(nèi)。,痛風急性期抗炎治療同時可聯(lián)合降尿酸,傳統(tǒng)治療認為降尿酸治療應在痛風急性期過后兩周后開始，從小劑量起始逐漸加量2012版美國風濕病協(xié)會痛風指南首次提出：在痛風急性發(fā)作期，如果已經(jīng)使用抗炎藥物，則可以開始降尿酸治療，并且持續(xù)聯(lián)用半年以上控制病情,20

19、12 American College of Rheumatology Guidelines for Management of Gout.Arthritis Care & Research. 2012; 64(10): 1431-1446,,,,降尿酸藥物種類,降尿酸藥物,促進尿酸 排泄類藥物,抑制尿酸生成類藥物 - 黃嘌呤氧化酶抑制劑,促進尿酸分解類藥物 - 尿酸氧化酶,促尿酸腎臟排泄藥

20、：苯溴馬隆、丙磺舒、苯磺唑酮,促尿酸腸道排泄藥：活性炭類的吸附劑,嘌呤類：別嘌醇、奧昔嘌醇,非嘌呤類：非布索坦,降尿酸藥物對比,密切監(jiān)測別嘌呤醇的超敏反應,Arthritis Care Res (Hoboken), 2012, 64: 1447-1461,嚴重藥疹,,中毒性表皮壞死松解癥,Stevens-Johnson綜合征,系統(tǒng)性疾?。ㄊ人嵝粤＜毎龆喟Y、脈管炎）,,別嘌呤醇相關的嚴重超敏反應與白細胞抗原 HLA- B*5801

21、密切相關中國漢族、泰國 基因陽性率6-15%，朝鮮族 12%，白人僅為2%2012年美國風濕病學會（ACR）建議：亞裔人群使用前，應行HLA- B*5801快速PCR檢測，陽性者禁用 最常見的是剝脫性皮炎，死亡率達20%~25%使用噻嗪類利尿劑及腎功能不全是超敏反應的危險因素,SFDA要求別嘌醇新版說明書改版,以上是新版說明書在上方最醒目的位置用黑框框出的警示,促排藥立加利仙®

22、;是降尿酸首選,90%以上的HUA由于尿酸排泄減少所致，與抑制尿酸生成藥別嘌醇相比，促尿酸排泄藥立加利仙®適用于更廣泛的HUA患者。,Cleveland Clinic Journal of Medicine.2002;69(8):594-608,第8版內(nèi)科學《高尿酸血癥》和《痛風》,排泄減少 (90%),產(chǎn)生過多 (10%),多基因遺傳變異：以腎小管排泄尿酸減少為主Down綜合征藥物小劑量阿司匹林，利尿劑，環(huán)孢素

23、代謝性疾?。禾悄虿⊥Y，乳酸中毒，甲減/甲亢呼吸性酸中毒：妊高癥,遺傳性酶缺陷飲食造血組織疾病骨髓增生性疾病，溶貧系統(tǒng)性疾?。恒y屑病藥物：細胞毒藥物等,血尿酸升高原因分布,降尿酸治療,立加利仙®降尿酸達標率高,Clin Rheumatol. 2007;26:1459-65,90例HUA患者進行的臨床試驗顯示，血尿酸控制目標為300μmol/L時，苯溴馬隆 達標率為91%，別嘌醇僅為25%； 血尿酸控制

24、目標為360μmol/L時，苯溴馬隆 達標率為97%，別嘌醇為53%,0,20,40,60,80,100,P＜0.001,P＜0.001,91%,25%,97%,53%,SUA≤5mg/dL,SUA≤6mg/dL,達標率（%）,,,苯溴馬隆,別嘌醇,立加利仙®溶解痛風石更快，療效更強,研究證實，苯溴馬隆降尿酸療效更好，溶解痛風石速度更快苯溴馬隆溶石時間為13.5個月別嘌醇溶石時間為29.1個月,Arthritis &

25、; Rheumatism.2002;47(4):356-360.,苯溴馬隆可用于輕中度腎功能不全患者,入選1061例使用苯溴馬隆的痛風及高尿酸血癥患者，觀察苯溴馬隆對腎功能不全患者的降尿酸效果，發(fā)現(xiàn)對eGFR≥30ml/min/1.73m2的患者，苯溴馬隆能很好的控制尿酸達標，并且降尿酸效果與腎功能正?；颊呦嗤?。,痛風と核酸代謝.2011;35(1):19-30.,不同腎功能患者使用苯溴馬隆前后尿酸值的改變,將PH值維持在6.2-6.9

26、, 通常不會產(chǎn)生尿酸鹽結石,Journal of liaoning univeisity of TCM, 2010,12(4):67-69,,,,pH值對尿酸的影響,,,張成才，高尿酸血癥與尿酸結石，(總22)中國臨床醫(yī)生2009年第37卷第1期，18-22,PH對尿酸的影響,苯溴馬隆治療后尿酸排泄恢復正常,Ann Rheum Dis 1998;57:545–549,正常排泄者初始24小時尿酸平均值與經(jīng)苯溴馬隆治療的排泄不良者終點24小

27、時尿酸平均值無差異；星點柱代表平均值，95%可信區(qū)間。,苯溴馬隆組治療前尿酸排泄342~608/24h（平均474mg），治療后尿酸排泄629~1009mg/24h（平均819mg ），約增加70-84%的尿酸排泄，苯溴馬隆治療后24H尿酸排泄與正常組無差異,苯溴馬隆作用機制,尿酸-有機陰離子轉運蛋白（URAT-1）抑制劑,,50%再分泌,腎小球,98-100% 腎小球濾過,尿酸,苯溴馬隆抑制重吸收,苯溴馬隆抑制重吸收,98%重吸收

28、,44%重吸收,近曲小管,立加利仙®代謝與排泄,SA MEDICAL JOURNAL 9 MAY 1981 Department of Nephrology and. Haemodialysis Un!t, Postgraduate Teaching Army Hospital, Val-de-Grace, Paris,France A. MASBERNARD, .\w.,Professor,排泄8%,苯溴馬隆,,6-羥基

29、苯溴馬隆75%，1-羥基苯溴馬隆25%,,,排泄92%,肝臟細胞色素P450 2C9(CYP2C9)進行轉化代謝，此代謝途徑比經(jīng)過P450 3A4途徑少見，故苯溴馬?。⒓永桑┧幬镩g的相互作用極小,大部分通過膽汁和糞便排泄，少量經(jīng)腎臟排泄，因此不增加腎臟的負擔,,促進尿酸排泄藥物-立加利仙®,適應證：,用法及用量：,原發(fā)性和繼發(fā)性HUA，痛風性關節(jié)炎間歇期及痛風石等。長期使用對腎臟無影響，可用于Ccr>20ml/mi

30、n的腎功能不全患者,成人50mg起始，每日一次，早餐后服用約90%患者在1周內(nèi)降到360μmol/L，個別未達標者在此后2周 內(nèi)可增加劑量至75-100mg/天初始用藥前2周，注意堿化尿液，使尿液PH維持在6.2~6.9之間初期保持充足飲水1500~2000ml，以促進尿酸排泄,立加利仙®眾多指南推薦,總 結,痛風是全因死亡的獨立危險因素無論尿酸高低，痛風均應降尿酸治療，且必須長期持續(xù)達標血尿酸越低，痛