痛風及高尿酸血癥治療新進展張曉

1、痛風及高尿酸血癥 ---診治新進展,廣東省人民醫(yī)院風濕免疫科 張 曉,主要內(nèi)容,,概述發(fā)病機制進展,,診斷進展治療進展,痛風概論,痛風（gout）是嘌呤代謝紊亂和/或尿酸排泄減少所引起的一種臨床綜合征。5-12%的持續(xù)高尿酸血癥，發(fā)展為痛風（結晶沉積）成人患病率： 歐洲 1~2% 美國 3.9%

2、 中國大陸 <1%性別（M：F） 5-10 : 1＞65歲男性——最常見的炎性關節(jié)炎＞85歲女性——患病率＞RA,血尿酸水平與痛風發(fā)病率,血尿酸水平(mg/dl) 痛風發(fā)病率 >9.0 7.0-8.9% 7.0-8.9 0.5-0.37% <7.0

3、 0.1%,,,2項大量人群的隊列研究，隨訪11年，UA?6 mg/dl者較UA?6 mg/dl者發(fā)病率（年齡標準化）：男性增加4倍， RR 4.57女性增加17倍，RR 16.90,血尿酸水平,正常值范圍 高尿酸血癥 umol/L (mg/dl) umol/L (mg/dl)男性

4、 150～380（2.4～6.4） >420（7.0）女性更年期前 100～300（1.6～5.0） >357（6.0） 更年期后 同男性 同男性不同人群的尿酸正常值范圍不同（多用均數(shù)+2個標準差)高尿酸水平不同地區(qū)不同：歐美2-18%,中國臺北17.3%（>30歲），中國大陸2. 4-5.7%(>20歲）和24%（ >65歲）,,,,,血清中

5、飽和濃度,痛風及高尿酸血癥的高危因素,遺傳與肥胖：有家族遺傳史(遺傳性酶異常或尿酸排泄障 礙）及肥胖者疾?。焊哐獕?、高血脂、動脈硬化、冠心病、糖尿病藥物誘發(fā)：維生素B12、胰島素、青霉素、噻嗪類利尿劑、 糖皮質激素、抗癆藥、環(huán)孢菌素A創(chuàng)傷與手術：外傷、燒傷、外科手術等飲食習慣：飲食無度、酗酒和高嘌呤飲食等,高尿酸血癥的危害,,血尿酸水平與胰島素抵抗及甘油三脂,Vuorinen-Markkola H, Yki-J

6、8;rvinen H: Hyperuricemia and insulin resistance. J Clin Endocrinol Metab 1994, 78:25-29.,血尿酸水平與胰島素敏感性負相關，與血甘油三酯水平正相關,痛風或高尿酸血癥的并發(fā)病,痛風并發(fā)高血壓占75％、高血脂占25％；并發(fā)慢性腎功能衰竭、冠心病及糖尿病分別占17％、13％和4％ Eular推薦指南強調

7、 ：痛風或高尿酸血癥與動脈硬化、高血壓、心衰及代謝綜合征密切相關 ！是這些疾病的非常重要的獨立危險因子,主要內(nèi)容,,概述發(fā)病機制進展,,診斷進展治療進展,痛風的發(fā)病機制,痛風關節(jié)炎的急性發(fā)作主要是由于血尿酸值迅速波動所致。是尿酸鈉鹽結晶引起的炎癥反應血尿酸突然↑：尿酸結晶在滑液中沉淀形成針狀尿酸鹽；血尿酸突然↓：痛風石表面溶解，并釋放出不溶性針狀結晶。尿酸鹽微結晶可趨化白細胞，吞噬后釋放炎性因子（如IL-1等）和水解酶→導

8、致細胞壞死→釋放出更多的炎性因子→引起關節(jié)軟骨溶解和軟組織損傷→急性發(fā)作。,,尿酸的代謝產(chǎn)生排泄過程,內(nèi)源性尿酸,外源性尿酸,,,80%,20%,每天產(chǎn)生750mg,,尿酸池(1200mg),,,,腎臟排泄 2/3,腸內(nèi)分解 1/3,進入尿酸池,60%參與代謝,每天排泄500-1000mg,高尿酸血癥的發(fā)病機制進展,尿酸生成增加：多基因遺傳是原發(fā)性高尿酸血癥關鍵原因①次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶(HPRT)部分缺乏；②磷酸核糖焦磷

9、酸(PRPP)合成酶(PRS)的濃度和活性增高，使 PRPP的量增加；③黃嘌呤氧化酶活性增加④新發(fā)現(xiàn)了編碼尿酸鹽轉運蛋白基因SLC2A9、ABCG2、SLC17A1、SLC22A12的單核苷酸多態(tài)性與血尿酸水平及痛風發(fā)病密切相關⑤ 臺灣學者發(fā)現(xiàn)：痛風的易感基因定位于染色體4q25 區(qū)，臺灣原住民的染色體1q21和4q25可能是痛風的敏感基因部位。這是首次應用全基因組掃描方法對原發(fā)性高尿酸血癥和痛風的分子遺傳學的研究的重要發(fā)現(xiàn)！,高

10、尿酸血癥的發(fā)病機制進展,尿酸排泄減少（1）腎臟對尿酸鹽的排泄的影響： ①人陰離子交換器(hURAT1)活性增強或基因表達增加：主要參與尿酸在腎近端小管的重吸收 ②人尿酸鹽轉運子 (hUAT)功能的降低或基因表達減弱：主要參與尿酸在腎近端小管的分泌，與尿酸排泄減少有關（2）脂代謝與尿酸排泄： ①載脂蛋白E2等位基因介導 ②極低密度脂蛋白(VLDL)水平呈負相關,痛風發(fā)病機制關鍵因子

11、進展,炎性細胞因子(IL-1、IL-8、TNF-α )相關的信號通路、補體系統(tǒng)、免疫球蛋白、抗原遞呈細胞的活化、中性粒細胞凋亡等在過去十年中，對痛風的認識的最重要進展就是：MSU晶體可以激活NLRP3炎癥因子，它是一種可以將IL-1β前體和IL-8前體轉化成它們的活化狀態(tài)的多分子復合物,痛風發(fā)病機制及關鍵因子:IL-1β,,痛風發(fā)病機制及關鍵因子:IL-8,,主要內(nèi)容,,概述發(fā)病機制進展,,診斷進展治療進展,痛風診斷標準（A

12、CR/Eular）,A．滑液檢出尿酸結晶；B．經(jīng)化學檢測證實的痛風石；C．有以下12條中的6條者， ⑴急性關節(jié)炎發(fā)作 >1次； ⑵關節(jié)炎癥在 1 天內(nèi)達到最高峰； ⑶單關節(jié)炎； ⑷關節(jié)發(fā)紅； ⑸拇趾跖趾關節(jié)痛或腫； ⑹單側拇趾跖趾關節(jié)； ⑺單側跗骨關節(jié)； ⑻可疑痛風石； ⑼血尿酸高； ⑽一個關節(jié)非對稱性腫(x線片)；

13、⑾無破環(huán)的皮質下囊腫(x線片)； ⑿關節(jié)炎發(fā)作時滑液培養(yǎng)陰性。 具備以上 A、B、C 三項中的任何一項者可做出痛風性關節(jié)炎診斷,診斷標準：尿酸鹽結晶,符合其中三項中之一項中可確診1.關節(jié)液中有尿酸鹽結晶2.痛風結節(jié)針吸或活檢有尿酸鹽結晶3.具備下列臨床、實驗室和X線征象等12條中的6條者：,（1977年ACR),診斷標準：X線改變,22,痛風診斷進展：MRI,,,,,,左T1WI 矢狀位，中T2WI矢狀

14、位， T2WI/SPIR矢狀位,,,23,痛風診斷進展：MRI,,,,,,痛風石形成，T2WI呈低信號，增強后滑膜明顯強化，痛風石輕度強化,T1WI/SPIR+C 冠狀位,T1WI/SPIR+C 軸位,T2WI/SPIR 冠狀位,痛風診斷進展：超聲雙軌征,正常,痛風,CPPD,痛風診斷進展：雙能CT,近年來，雙能CT（Dual energy acquisition technique）逐漸代替病理，開始應用于臨床診斷和鑒別診斷,痛

15、風診斷進展：關節(jié)針鏡,主要內(nèi)容,,概述發(fā)病機制進展,,診斷進展治療進展,痛風治療的目標,迅速有效地緩解和消除急性發(fā)作癥狀；預防急性關節(jié)炎復發(fā)；糾正高尿酸血癥，促使組織中沉積的尿酸鹽晶體溶解，并防止新的晶體形成，從而逆轉和治愈痛風；治療其他伴發(fā)的相關疾病 2012“ACR 指南”特別強調相關疾病的重要性，同時提出積極控制可以導致高尿酸血癥的合并疾病是預防、治療痛風的重要環(huán)節(jié)，值得引起重視！,一、急性痛風發(fā)作期處理,?

16、1.秋水仙堿（1.2mg片劑） 開始負荷劑量 1.2mg 1 hr 后 0.6 mg 12小時后 0.6mg qd-bid “ ACR指南”強調前兩次服藥后，12小時開始規(guī)則用藥 2.糖皮質激素－潑尼松 開始 0.5mg/kg，用藥 5－10天，停藥 或用藥2-5天，7-10天逐漸減量，停藥 3. NSAID 的應用,2012ACR痛風發(fā)作期治療建議

17、,1.急性痛風發(fā)病24小時內(nèi)，應該給與藥物治療：NSAIDs、糖皮質激素、秋水仙堿是急性關節(jié)炎發(fā)作的一線治療藥物，對于嚴重以及頑固的病例，可以聯(lián)合使用，秋水仙堿應該在痛風發(fā)作36小時內(nèi)開始使用 2.急性發(fā)作期，已經(jīng)使用的降尿酸藥物可以繼續(xù)使用 3.當開始使用降尿酸藥物治療時，應該預防性使用抗炎藥物，如果有疾病活動征像或者尿酸水平未達標，應該繼續(xù)用藥。,二、痛風的降尿酸治療（指南）,2006年歐洲抗風濕聯(lián)盟（EULA

18、R）—《關于痛風治療的循證醫(yī)學推薦》2007年英國風濕病學會（BSR）及英國風濕病學醫(yī)師協(xié)會—《痛風治療指南》2011年中華醫(yī)學會風濕病學分會—《原發(fā)性痛風診斷與治療指南》2012年美國風濕病學會（ACR）—《痛風治療指南》,各指南的推薦有共識，也有不同；但均強調降尿酸治療。,,,,降尿酸藥物種類,降尿酸藥物,促進尿酸 排泄類藥物,抑制尿酸生成類藥物 - 黃嘌呤氧化酶抑制劑,促進尿酸分解

19、類藥物 - 尿酸氧化酶Pegloticase（國內(nèi)未上市）,促尿酸腎臟排泄藥：苯溴馬隆、丙磺舒、苯磺唑酮,促尿酸腸道排泄藥：活性炭類的吸附劑,嘌呤類：別嘌醇、奧昔嘌醇,非嘌呤類：非布司他,抑制尿酸生成：別嘌醇,療效確切價格便宜起始劑量≤100mg/d，極量900mg/d —eGFR≤30ml/min則50mg/d嚴重不良反應——別嘌醇高敏反應綜合征（ AHS ）—發(fā)生率0.1%~0.4%，死亡率20%—高危因素：利尿劑

20、、腎功能不全、新近使用高危人群使用前篩查HLA-B*5801 —陽性不使用別嘌醇,Hung S I et al. Proc Natl Acad Sci,2005,102:4134-4139,黃嘌呤氧化酶（XO）抑制劑2009年2月美國FDA已批準上市日本武田北美制藥公司（Takeda）,商品名uloric國內(nèi)2013年已上市,抑制尿酸生成：非布司他(Febuxostat),非布司他的特點,屬非嘌呤類，無別嘌醇類似結構對X

21、O有高選擇性不作用于嘌呤和嘧啶代謝途徑中的其他酶主要經(jīng)肝臟代謝為葡糖苷酸，幾乎不經(jīng)腎臟代謝T1/2 ：5～8H，半衰期長,IC50：其抑制牛及小鼠和大鼠肝臟中黃嘌呤氧化酶的能力分別是別嘌醇的3-15倍與別嘌醇無交叉過敏，可用于別嘌醇過敏的患者暫未發(fā)現(xiàn)嚴重不良反應輕中度腎功能不全時降尿酸作用不受影響,非布司他主要療效指標,,最后3個月（第20周末、24周末、28周末）血清尿酸濃度均低于6mg/dL的比例,三組病人不良反應癥狀發(fā)

22、生率,uloric日本上市后不良反應的收集狀況（1年）,38,※上市后的不良反應與臨床試驗相比，痛風發(fā)作的比率呈低、但，作為不良反應發(fā)生傾向，痛風發(fā)作、 胃腸功能障礙、神經(jīng)系統(tǒng)、全身障礙、肝損、皮膚損害占多半，與臨床試驗時沒有太大之差。,3個月間,4個月間,5個月間,6個月間,7個月間,8個月間,9個月間,10個月間,11個月間,12個月間,,,痛風發(fā)作,,皮膚障礙,,胃腸功能障礙,,神経系,,肝損,,全身障礙,,臨床

23、檢查,,其他,不良反應： 208例277件（其中嚴重：30例46件）推定患者數(shù)/年：83,629例,上市后調查期間,不良反應： 228例臨床試驗例數(shù)：1027例,上市后的使用，安全性沒有問題。,何時開始降尿酸治療？目標？,治療起點：SUA >420μmol/L（男性）SUA >360μmol/L（女性）控制目標：SUA<360μmol/L對于有痛風發(fā)作的患者，SUA<300μmol/L,高尿酸血

24、癥是否要治療？,無癥狀性高尿酸血癥 1.缺乏RCT證據(jù)，2012ACR指南中不涉及無癥狀性高尿酸血癥的處理 2.目前一般認為無癥狀性高尿酸血癥出現(xiàn)下列表現(xiàn)之一必須進行治療： ①血尿酸>12mg/dl(714 mmo1/L)； ②24h尿尿酸>1100mg(6.545mmo1) 。 ③急性血尿酸產(chǎn)生過多(如白血病患者接受化療時)； ④有明顯的痛風、尿路結石家族史。,痛風指南有關降尿

25、酸治療的差異,降尿酸治療的療程（指南）,國內(nèi)外痛風治療認識和推薦總結,,三、痛風其它治療推薦,對于嚴重痛風患者，可以使用尿酸酶（Pegloticase）治療，藥周期多長，目前缺乏共識，主要針對傳統(tǒng)降尿酸治療耐藥或者不能耐受者。 推薦聯(lián)合使用小劑量阿司匹林，在痛風患者中預防心血管疾病危害。 注意降血脂/血糖的聯(lián)合治療,痛風其它治療推薦,非藥物治療 1.肥胖者減肥，盡量回復正常的體重指數(shù)（BMI） 2.提倡健康

26、的飲食，適當運動 3.戒煙，保證充足的水分攝入 2012ACR與既往指南不同的是：所有葡萄酒都列入“少食（飲）”的范圍 對于乳制品，強調“低脂”和“脫脂”東方人飲食習慣中的豆制品、豆?jié){不建議多食,四、監(jiān)測易患人群減少痛風發(fā)作,60歲以上的老年人；肥胖的中年男性及絕經(jīng)期后的女性（BMI在23-24.9時痛風發(fā)生的相對危險指數(shù)是1.4，大于30時則發(fā)生的相對危險指數(shù)是4 ）；高血壓、動脈硬化、冠心病、腦血管病患者；

27、糖尿病尤其是2型糖尿病患者；腎結石，尤其是多發(fā)性腎結石及雙側腎結石患者以及慢性腎臟病、腎小球或腎間質疾??；長期使用藥物：如阿斯匹林、華法林、噻嗪類利尿劑和袢利尿劑等長期嗜食肉類，并有飲酒（啤酒>白酒）習慣的中、老年人 以上患者有必要體檢增加血尿酸檢查，以便及早發(fā)現(xiàn)無癥狀性高尿酸血癥患者 ，給予及時治療！,總之：尿酸達標是痛風治療關鍵,,孫穎，姜林娣等，雙能CT在痛風性關節(jié)炎診療中臨床價值的再探索 第二屆東方痛風

28、論壇（2012.09）Michael S. Hershfield. Curr Opin Rheumatol. 2009 March ; 21(2): 138–142.,3,總結,痛風的發(fā)病率逐年上升，疾病后果嚴重治療痛風的關鍵在降尿酸水平<6mg/dl非布司他是不同于別嘌醇的新型降尿酸藥，其作用機理顯示，抑制黃嘌呤氧化酶活性更強臨床試驗證實，非布司他降尿酸水平<6mg/dl療效優(yōu)于別嘌醇臨床試驗證實，非布司他對老年