高尿酸血癥和痛風治療中國專家共識解讀

1、,高尿酸血癥和痛風治療中國專家共識,中華醫(yī)學會內(nèi)分泌學分會2013年8月,,高尿酸血癥和痛風治療中國專家共識,中華醫(yī)學會內(nèi)分泌學分會2013年8月,目錄,核心信息,目前中國高尿酸血癥（Hyperuricemia, HUA）呈現(xiàn)高流行、年輕化、男性高于女性、沿海高于內(nèi)地的趨勢。HUA是多種心血管危險因素及疾病 （代謝綜合征、2型糖尿病、高血壓、心血管事件及死亡、慢性腎病等）的獨立危險因素。HUA治療前建議進行分型診斷，以利

2、于治療藥物的選擇。,核心信息,生活指導、避免引起HUA的因素是預防HUA的核心策略。痛風作為與HUA直接因果相關的疾病，應嚴格控制血尿酸（Serum Uric Acid，SUA）在360μmol/L以下，最好到300μmol/L，并長期維持。對于無癥狀的HUA，共識建議也應予以積極、分層治療。,前言,隨著我國人民生活水平的不斷提高，HUA的患病率呈逐年上升趨勢。特別是在經(jīng)濟發(fā)達的城市和沿海地區(qū)，HUA患病率達5%~23.5%

3、 ，接近西方發(fā)達國家的水平。HUA是代謝性疾?。ㄌ悄虿　⒋x綜合征、高脂血癥等）、慢性腎病、心血管疾病、腦卒中的獨立危險因素，與痛風更是密不可分。,前言,近年來，國內(nèi)外對于HUA與代謝性疾病及其他系統(tǒng)疾病的相關性有了更多新的研究和認識。但對于無癥狀HUA是否有必要治療及治療標準等問題，尚未達成一致意見。因此，中華醫(yī)學會內(nèi)分泌學分會組織專家共同制定《高尿酸血癥和痛風治療中國專家共識》，為臨床上有效控制 HUA提供指導作用。

4、,目錄,HUA流行病學,HUA的流行總體呈現(xiàn)逐年升高的趨勢，男性高于女性HUA有一定的地區(qū)差異，南方和沿海經(jīng)濟發(fā)達地區(qū)較同期國內(nèi)其他地區(qū)HUA患病率高與該地區(qū)人們攝入過多含嘌呤高的海產(chǎn)品、動物內(nèi)臟、肉類食品以及大量飲用啤酒等因素有關,中華風濕病學雜志，1998,2（2）：75-78；疾病控制雜志2003年7月第7卷第4期：305-308；中國熱帶醫(yī)學.2004年第6卷第6期：1083-1084,HUA的危害,大量的研究證據(jù)顯示：

5、HUA與代謝綜合征（Metabolic Syndrome，MS）、2型糖尿病、高血壓、心血管疾病、慢性腎病、痛風等密切相關，是這些疾病發(fā)生發(fā)展的獨立危險因素,The American Journal of Medicine, Vol 125, No 7, July 2012：679-687,美國2007-2008年全國健康營養(yǎng)調(diào)查結果,HUA與代謝綜合征顯著正相關,美國第三次全國健康和營養(yǎng)調(diào)查（1988-1994）對8669例年齡在20

6、歲以上的患者分析表明，隨著血尿酸（SUA)升高，MS發(fā)生率明顯增加。研究同時發(fā)現(xiàn)，SUA水平與胰島素抵抗顯著相關。,1.The American Journal of Medicine (2007) 120： 442-447；2.Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2005, 25: 1038-1044；3.Metab Syndr Relat Disord,2013,11:157-62.

7、,一項國內(nèi)924例非糖尿病患者（年齡>40歲）隨訪3.5年的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，HUA者發(fā)生糖尿病的風險較SUA正常者增加95%。將SUA按四分位分層后，最高分位組較最低分位組糖尿病風險分別增加145%（男）及39%（女）。普通人群中SUA水平每增加60μmol/L，新發(fā)糖尿病的風險增加17%2。Abbas Dehghand等對4,536例基線非糖尿病患者長達10.1年的隨訪中發(fā)現(xiàn)，SUA是糖尿病發(fā)生的一個強大而獨立的危險因素。,

8、1.Endocrine, 2011, 40: 109-116；2. Diabetes Care, 2009, 32: 1737-1742；3. DIABETES CARE , VOLUME31, NUMBER2, F EBRUARY 2008,模型1：校正年齡與性別后；模型2：模型1+BMI+腰圍；模型3：模型2+靜/動脈壓+高密度脂蛋白,HUA是2型糖尿病發(fā)生發(fā)展的獨立危險因素,SUA是高血壓發(fā)病的獨立危險因素,對18個前瞻性隊列研

9、究共55607例參試者的系統(tǒng)回顧和Meta分析顯示：HUA明顯增加高血壓發(fā)生的風險(校正RR 1.41, 95% CI 1.23–1.58)；SUA水平每增加60μmol/L，高血壓發(fā)生的相對危險增加13% (95% CI 1.06 –1.20),Arthritis Care Res (Hoboken), 2011, 63: 102-110,研究ID,風險比(95%CI),小結：HUA加重代謝綜合征，與其互為因果,HUA是如下代

10、謝綜合征的獨立危險因素： 2型糖尿病、高血壓高尿酸血癥與如下代謝綜合征顯著相關： 高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥,SUA可預測心血管及全因死亡,1.Arthritis Rheum, 2009, 61: 225-232；2.Atherosclerosis, 2013, 226:220-2273.Atherosclerosis, 2011, 219: 334-341,我國臺灣一項前瞻性隊列研究中，對41,879 例男性和

11、48,514 例女性（年齡均>35歲），平均隨訪8.2 ±1.3 年。結果顯示：血尿酸是普通人群、全因死亡和心血管死亡的高危人群（高血壓和糖尿?。┮约暗臀Ｈ巳海═C85 mm Hg,無降糖和降壓用藥史）患者的全因死亡、總心血管事件和缺血性卒中的獨立危險因素,HUA是缺血性卒中發(fā)生及死亡的獨立危險因素,Weir等對2498例急性缺血性卒中患者，血清尿酸水平與卒中后90天的轉(zhuǎn)歸情況以及遠期缺血性卒中、心肌梗死和血管性死亡

12、的關系分析：校正卒中嚴重程度和其他預后因素后，血管事件風險隨著尿酸水平的增高而增加血尿酸水平增高可提示90天時，患者的預后不良血管事件的發(fā)生率隨尿酸水平的增高而增加：尿酸每增加100μmol/L,HR = 1.27 （95% CI：1.18 -1.36,P<0.0001）最新的PREMIER研究證實，SUA≤270μmol/L與急性缺血性卒中短期預后非常好（30天）呈正相關 ( OR: 1.76, 95% CI為

13、 1.05–2.95),Stroke, 2003, 34: 1951-1956;,HUA是心血管事件的獨立危險因素,SUA是全因死亡、總心血管事件和缺血性卒中的獨立危險因素HUA增加冠心病發(fā)生和死亡風險；女性的相關性更為顯著HUA是心衰、缺血性卒中發(fā)生及死亡的獨立危險因素SUA≤270μmol/l（≤4.5 mg/dl）的患者各種程度腦卒中的發(fā)生率均顯著降低降低SUA可以顯著改善冠脈血流及擴張型心肌病的左室功能降低SUA可有效

14、預防心血管及全因死亡的發(fā)生,SUA升高顯著增加糖尿病腎病患病率,入選2108例2型糖尿病患者，探討尿酸與糖尿病腎病的關系。結果顯示：尿酸升高可導致腎小球濾過率降低以及蛋白尿產(chǎn)生，增加糖尿病腎病患病風險；HUA還是腎衰竭的顯著預測因素。,如圖，ACR和SUA濃度對腎病飲食改良 (MDRD)產(chǎn)生了影響。即便SUA在正常范圍，隨著其濃度增加，MDRD依然下降，表示其GFR也降低（MDRD為GFR評估公式）,Chin Med J 2011;1

15、24(22):3629-3634,ACR：尿白蛋白肌酐比MDRD：腎科常用肌酐計算公式 P＜0.05,MDRD,SUA(μmol/L),ACR(mg/g),SUA是慢性腎功能衰竭發(fā)生的強有力預測因素,血尿酸>392μmol/L，發(fā)生慢性腎衰風險明顯增加：男性增加94%（HR 1.94 ，95% CI 1.20–3.14,P=0.007) 女性增加420%（HR 5.20 ,95% CI 1.90–14.2, P=0.01)

16、,Nephrol Dial Transplant (2011) 26: 2558–2566,SUA是急性腎功能衰竭發(fā)生的強有力預測因素,2449例不同尿酸水平的參試者的隊列研究顯示：血尿酸是急慢性腎衰發(fā)生的強有力的預測因素。SUA每升高60μmol/L，發(fā)生急性腎衰的風險增加74%（95% CI 33–127%）,Nephrol Dial Transplant (2011) 26: 2558–2566,小結：HUA是腎病獨立危險因素

17、,嚴重危害腎臟功能,SUA水平升高可導致急性尿酸性腎病、慢性尿酸性腎病和腎結石，增加發(fā)生糖尿病腎病及腎功能衰竭的風險HUA顯著降低慢性腎病患者生存率降低SUA有益于腎臟疾病的控制,HUA是痛風發(fā)生的根本原因,隨著SUA水平的增高，痛風的患病率也逐漸升高研究證實：血尿酸≥0.6mmol/L（10mg/dL）時痛風的發(fā)生率為30.5%；血尿酸<0.42mmol/L（7mg/dL）時痛風的發(fā)生率僅為0.6%高尿酸血癥的程

18、度亦與痛風的發(fā)作年齡密切相關：血尿酸<0.42mmol/L（7mg/dL）時痛風發(fā)作的平均年齡為55歲血尿酸≥0.52mmol/L（9mg/dL）時發(fā)作的平均年齡為39歲,1.Arthritis Rheum 2004,51:321-325；2. Jounrnl of Family Practice,無論尿酸高低，痛風均應降尿酸治療,由于應激反應，在急性期尿酸會轉(zhuǎn)移到組織間隙，同時腎臟排泄尿酸增加，因此有部分患者血尿酸水平不高。

19、研究顯示11%-49%的痛風患者急性期血尿酸水平正常，但痛風發(fā)作說明血尿酸濃度已經(jīng)超飽和，因此降尿酸是關鍵。,1.Journal of Family Practice. 2011 ;60(10) : 618-620.2.Ann. rheum. Dis. (1974), 33, 304,血尿酸越低，痛風復發(fā)率越低,入選267例有過＞1次發(fā)作史的痛風患者，調(diào)查其血尿酸水平和痛風復發(fā)率的關系后發(fā)現(xiàn)，血尿酸＜300μmol/L患者痛風復發(fā)率不

20、到10%，而血尿酸＞540μmol/L的患者復發(fā)率將近80%，是＜300μmol/L患者的8倍之多,1.Arthritis Rheum 2004;51:321–5.2. 2012 American College of Rheumatology Guidelines for Management of Gout. Arthritis Care & Research. 2012; 64(10): 1431-1446,小

21、結：HUA是痛風發(fā)生的最重要生化基礎,HUA是痛風發(fā)生的根本原因無論血尿酸高低，痛風均應降尿酸治療血尿酸越低，痛風復發(fā)率越低將SUA控制在300μmol/L以下更有利于減少痛風的復發(fā)，加速痛風石的溶解,目錄,HUA的診斷與分型標準,正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日兩次空腹檢測：男：血尿酸＞420μmol/L(7mg/dL)女：血尿酸＞360μmol/L(6mg/dL),HUA的診斷標準,HUA的分型診斷,(注：尿酸清除率Cua

22、=尿尿酸*每分鐘尿量/SUA),目 錄,HUA患者SUA的控制目標及治療起點,控制目標：SUA420μmol/L（男性）SUA >360μmol/L（女性）,HUA的治療,一般治療 生活指導生活方式改變包括：健康飲食、限制煙酒、堅持運動和控制體重等。改變生活方式同時也有利于對伴發(fā)癥（例如CHD、肥胖、MS、糖尿病、高脂血癥及高血壓）的管理。積極開展患者醫(yī)學教育，提高患者防病治病的意識，提高治療依從性。,1.Curr O

23、pin Rheumatol, 2011, 23: 192-202;2. N Engl J Med, 2004, 350: 1093-1103,薈萃分析顯示：即使經(jīng)過嚴格的飲食控制也只能降低10%~18%的SUA或使SUA降低70~90μmol/L,HUA的治療,避免長期使用可能造成尿酸升高的治療伴發(fā)病的藥物建議經(jīng)過權衡利弊后去除可能造成尿酸升高的藥物，如噻嗪類及袢利尿劑、煙酸、小劑量阿司匹林等。對于需服用利尿劑且合并HUA的患

24、者，避免應用噻嗪類利尿劑。小劑量阿司匹林（<325mg/d）盡管升高SUA，但作為心血管疾病的防治手段不建議停用。積極治療與SUA升高相關的代謝性及心血管危險因素 積極控制肥胖、MS、2型糖尿病、高血壓、高脂血癥、CHD或卒中、慢性腎病等。,痛風的治療路徑,急性期治療,降尿酸治療,SUA是否達標？,否,是,SUA的控制目標：SUA最低控制目標為＜360μmol/L； ＜3

25、00μmol/L更有利于控制痛風的癥狀和體征,HUA的治療路徑,每3個月檢測SUA，觀察痛風或相關伴發(fā)病的發(fā)生長期控制目標：SUA<360μmol/L(痛風者<300μmol/L),無效,降尿酸藥物的選擇,目前臨床常見藥物包含：抑制尿酸合成的藥物-黃嘌呤氧化酶抑制劑（XOI）包括別嘌呤醇，非布索坦增加尿酸排泄的藥物：包括：苯溴馬隆，丙磺舒代表藥物：苯溴馬?。阂种颇蛩猁}在腎小管的主動再吸收，增加尿酸鹽的排泄，從而

26、降低血中尿酸鹽的濃度,Cleve Clinic J Med, 2002, 69: 594-608.,由于90以上的HUA為腎臟尿酸排泄減少所致，促尿酸排泄藥適用人群更為廣泛,降尿酸藥物作用機制比較,近曲小管,別嘌呤醇,苯溴馬隆,常見降尿酸藥物對比,密切監(jiān)測別嘌呤醇的超敏反應,主要發(fā)生在最初使用的幾個月內(nèi)，最常見的是剝脫性皮炎。使用噻嗪類利尿劑及腎功能不全是超敏反應的危險因素。超敏反應在美國發(fā)生率是1：1000，比較嚴重的有：s

27、tevens-Johnson綜合征中毒性表皮壞死松解癥系統(tǒng)性疾?。ㄊ人嵝粤＜毎龆喟Y、脈管炎、以及主要器官的疾病）文獻報道死亡率達20%~25%。,Arthritis Care Res (Hoboken), 2012, 64: 1447-1461,密切監(jiān)測別嘌呤醇的超敏反應,研究證明，別嘌呤醇相關的嚴重超敏反應與白細胞抗原 HLA- B*5801密切相關基因陽性率：中國漢族、泰國人 6-8%朝鮮族CKD 3期患者 12%白

28、人 僅為2%因此，2012年美國風濕病學會（ACR）建議：亞裔人群在使用別嘌呤醇前，應該進行HLA- B*5801快速PCR檢測，對于結果陽性的患者禁止使用建議有條件時在用藥前先進行基因檢測2008年我國臺灣地區(qū)已經(jīng)對于準備使用別嘌呤醇的患者實施該基因的檢測,1.Arthritis Care Res (Hoboken), 2012, 64: 1447-14612.Clin Pharmacol Ther, 2013, 93:

29、153-158.,立加利仙®降尿酸達標率高,Clin Rheumatol. 2007;26:1459-65,研究證實苯溴馬?。?00-200mg/天）與別嘌醇（200-300mg/天）相比，苯溴馬隆組血尿酸下降更多，起效更快，達標率更高,苯溴馬隆溶解痛風石療效優(yōu)于別嘌呤醇,63例慢性痛風結石患者（男性60例，女性3例），平均年齡57.8 歲，平均痛風病程為12.1年。苯溴馬隆組的平均用藥劑量為101±11 mg/

30、天，別嘌呤醇組的平均用藥劑量為320±88 mg/天。苯溴馬隆組的血尿酸效果，痛風石溶解消失時間，以及每月的結石縮小速度等方面的療效，均優(yōu)于別嘌呤醇組(p值均小于0.01）。,Arthritis & Rheumatism (Arthritis Care & Research) Vol. 47, No. 4, August 15, 2002, pp 356–360,*組間比較P＜0.01,其他降尿酸藥物,非布

31、索坦：一種非嘌呤類黃嘌呤氧化酶選擇性抑制劑2009年在美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準該藥的服用劑量為40mg或80mg，每日一次。目前在國內(nèi)尚未上市尿酸酶：可催化尿酸氧化為更易溶解的尿囊素，從而降低SUA水平。生物合成的尿酸氧化酶，主要有：重組黃曲霉菌尿酸氧化酶(rasburicase)，又名拉布立酶，目前適用于化療引起的高尿酸血癥患者；聚乙二醇化重組尿酸氧化酶(PEG-uricase )，主要用于重度HUA、難

32、治性痛風，特別是腫瘤溶解綜合征患者；培戈洛酶（Pegloticase）一種聚乙二醇化尿酸特異性酶，已在美國和歐洲上市用于降尿酸及減少尿酸鹽結晶的沉積，在歐洲獲得治療殘疾的痛風石性痛風患者。目前在中國尚未上市。,降尿酸藥物聯(lián)合治療,單藥治療不能使SUA控制達標時，可以考慮聯(lián)合治療。即XOI與促尿酸排泄的藥物聯(lián)合同時，其他排尿酸藥物也可以作為合理補充（在適應癥下應用），如氯沙坦、非諾貝特等。如果仍不能達標，還可以聯(lián)合培戈洛酶。,降

33、尿酸藥應持續(xù)使用,在一項200例痛風和高尿酸血癥患者，采用苯溴馬隆治療（50-150mg/天）長達10年的隨訪研究證實：從治療的第一個月開始，痛風的明顯發(fā)作變得少見，關節(jié)損害的總?cè)藬?shù)也明顯減少。從第二年開始，幾乎沒有痛風發(fā)作。 結果表明：持續(xù)降尿酸治療比間斷服用者更能有效控制痛風發(fā)作，故在SUA達標后應持續(xù)使用，定期監(jiān)測。,S Afr Med J, 1981, 59: 701-706.,總結,高尿酸血癥作為代謝