皮膚遞藥制劑

1、第十三章 皮膚遞藥制劑,局部作用：軟膏劑、凝膠劑、硬膏劑、氣霧劑全身作用：經(jīng)皮遞藥系統(tǒng)（TDDS）——貼劑,,2,外用膏劑,軟膏劑（ointments）軟膏、乳膏、糊劑、凝膠劑硬膏劑（plasters） ——黏性基質(zhì)膏藥：黑膏藥、白膏藥貼膏劑：橡膠膏劑、凝膠膏劑、貼劑,,3,藥物的經(jīng)皮吸收,藥物透皮吸收過程：釋放、穿透及吸收釋放：基質(zhì)→皮膚或黏膜表面穿透：經(jīng)表皮進(jìn)入真皮，皮下組織 局部作用吸收：血管或淋巴管→體循環(huán)

2、 全身作用,,,4,,,,5,藥物在皮膚內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn),,6,影響藥物經(jīng)皮吸收的因素,dQ/dt：透皮速率；K：藥物皮膚/基質(zhì)分配系數(shù)；D：藥物擴(kuò)散系數(shù)；A：給藥面積；C：藥物濃度；T：有效屏障厚度。,,7,影響藥物經(jīng)皮吸收的因素,皮膚的滲透性用藥部位（耳后>頭皮>手臂>腿部>足底）皮膚狀態(tài)皮膚的溫度與濕度藥物性質(zhì)基質(zhì)性質(zhì)：種類（O/W）；pH；水合作用附加劑：表面活性劑；透皮吸收促進(jìn)劑,氮酮及其類似物脂

3、肪酸和脂肪醇：油酸、月桂醇肉豆蔻酸異丙酯N-甲基吡咯烷酮有機(jī)溶劑：丙二醇、DMSO角質(zhì)保濕劑：尿素、水楊酸中藥：萜（薄荷醇、精油）與丙二醇合用表面活性劑,,8,第三節(jié) 軟膏劑 乳膏劑 糊劑 一、概述,軟膏劑（Ointments）指藥物與油脂性或水溶性基質(zhì)混合制成的半固體外用制劑。乳膏劑（creams）藥物溶解或分散于乳劑型基質(zhì)制成的均勻的半固體外用制劑。糊劑（pastes）大量固體粉末（25%以上）均勻分散在適宜基

4、質(zhì)中制成的半固體外用制劑。,水凝膠性糊劑和脂肪糊劑,,9,二、軟膏劑,（一）常用基質(zhì)基質(zhì)對軟膏的質(zhì)量及藥物的釋放與吸收都有重要影響。,,10,①性質(zhì)穩(wěn)定，與主藥或附加劑無配伍禁忌；②均勻細(xì)膩，具有適宜的稠度、潤滑性和涂展性；③具有吸水性，能吸收傷口分泌物；④無生理活性，不影響皮膚的正常功能；⑤易清洗，不污染衣物。⑥具有良好釋藥性,軟膏劑基質(zhì)的要求,,11,1. 油脂性基質(zhì),動植物油脂、烴類、類脂及合成油脂類等疏水性物質(zhì)。涂

5、于皮膚形成封閉性油膜，促進(jìn)皮膚水合作用，但釋藥性差，不易洗除。主要用于遇水不穩(wěn)定藥物制備軟膏，一般不單用。常加入表面活性劑以增加吸水量，或制成乳劑型基質(zhì)應(yīng)用。,,12,油脂類已少用烴類基質(zhì)常用凡士林，固體石蠟與液狀石蠟用以調(diào)節(jié)稠度類脂中以羊毛脂與蜂蠟應(yīng)用較多，羊毛脂可增加基質(zhì)的吸水性及穩(wěn)定性合成油脂穩(wěn)定無刺激，易涂布皮膚吸收好,油脂類,高級脂肪酸甘油酯及其混合物。單軟膏：花生油670g＋蜂蠟330g氫化植物油：植物油氫化成飽

6、和或部分飽和半固體或固體。,類脂類,羊毛脂(Wool Fat)膽固醇的棕櫚酸酯及游離膽固醇類。吸收30％水分改善黏稠度→含水羊毛脂。黏性太大很少單用，與凡士林合用。蜂蠟：棕櫚酸蜂蠟醇酯；鯨蠟：棕櫚酸鯨蠟醇酯.含少量游離高級脂肪醇，弱W/O乳化劑，O/W中起穩(wěn)定作用。調(diào)節(jié)稠度或增加穩(wěn)定性。,,13,烴類,飽和烷烴，與其它基質(zhì)合用凡士林軟石蠟，黃、白，后者由前者漂白而得，性質(zhì)穩(wěn)定，無刺激性。適于遇水不穩(wěn)的抗生素類。吸收約5

7、％水，加羊毛脂提高吸水性。液狀石蠟 石蠟 地蠟液狀石蠟為液體；石蠟為固體飽，熔程50-65℃；地蠟為C29-35直鏈烴， 熔程61-95℃調(diào)節(jié)軟膏稠度，乳劑型基質(zhì)的油相,合成油脂,角鯊?fù)椋乎忯~肝中提取的角鯊烯氫化制得。無色油狀液體，良好的皮膚滲透性、潤滑性和安全性，加速方中其他活性成分向皮膚中滲透。修護(hù)表皮，形成天然保護(hù)膜，延緩皮膚老化。羊毛脂衍生物：羊毛醇，氫化羊毛脂，乙酰羊毛脂，聚氧乙烯羊毛脂脂肪酸、脂肪醇： C12-

8、18,,14,,15,簡稱硅油或硅酮(Silicones)疏水性強(qiáng)，表面張力小，潤滑性、涂布性好，釋放快，常用于乳膏中作潤滑劑，最大用量可達(dá)10-30％。常與其他油脂性基質(zhì)合用制成防護(hù)性軟膏（強(qiáng)酸、強(qiáng)堿）。對眼睛有刺激性，不宜作眼膏基質(zhì)。,二甲基硅油（Dimethicone）,,16,2. 水溶性基質(zhì),由天然或合成的水溶性高分子物質(zhì)組成。易涂布、洗除，釋藥快；潤滑性差。常用水溶性基質(zhì)主要是合成的PEG類，溶解后形成水凝膠，如

9、CMC-Na，屬凝膠類基質(zhì)。,,17,藥劑中常用PEG300--6000。PEG700以下無色透明液體，1000、1500及1540是半固體，2000以上固體。固體與液體PEG適當(dāng)比例配合可得稠度適宜的基質(zhì)。防油性物質(zhì)(礦物油、漆)刺激的防護(hù)性軟膏。吸水性，刺激感，不宜用于遇水不穩(wěn)定藥物。,PEG,,18,,,,,,,,[處方] PEG3350 400g　PEG400　600g PEG3350 500g　

10、PEG400　500g[制法] 將兩種PEG混合后，在水浴上加熱至65℃，攪拌至冷凝，即得。 不同季節(jié)使用若藥物為水溶液(6-25%的量)，則可用30-50g硬脂酸取代同重PEG3350，以調(diào)節(jié)稠度。,,19,無水無油基質(zhì)——FAPG基質(zhì),組成：十八醇15~45%，丙二醇45~85%，聚乙二醇0~15%制品潤滑，白晰，柔軟，有珠光特點(diǎn)無水，但具水洗性，適于易水解藥物；皮膚上的鋪展性、黏附性好，形成封閉薄膜；不易水解和酸敗

11、，主要用于類固醇藥物。,,20,3. 軟膏劑的附加劑,抗氧劑防腐劑保濕劑吸收促進(jìn)劑,1. 基質(zhì)的處理油脂性基質(zhì)：加熱熔融后用數(shù)層細(xì)布或七號銅絲篩趁熱濾過，除去雜質(zhì)。再于150℃滅菌1h并除去水分。,,21,（二）軟膏劑的制備方法,,22,2. 藥物加入方式,,,,,藥物不溶,藥物可溶,特殊性質(zhì) 藥物,中藥浸出物,藥物微粉化，先與適量液體研成糊狀，再與其他基質(zhì)混合。,半固體藥物（直接混合,或先與少量羊毛脂混合再與凡士林混

12、合）；有共熔組分（先共熔再與基質(zhì)混合）,溶于基質(zhì)（油溶藥＋油或少量有機(jī)溶劑；水溶藥＋水或水相），再與其它成分混合,液體浸膏（先濃縮至膏狀再與基質(zhì)混合）；固體浸膏（先與水或稀醇研成糊狀再混合）,,藥物+基質(zhì)→研磨適于半固體和液體基質(zhì)適于不耐熱且不溶于基質(zhì)的藥物研缽；三滾筒研磨機(jī),,,,,,,,,,,研磨法,熔融法,3. 制備方法,23,,24,4. 灌封與包裝,軟膏管(錫管、鋁管或塑料管等)包裝。鋁管內(nèi)涂環(huán)氧酚醛樹脂保護(hù)層。藥

13、廠多用軟膏自動包裝機(jī)。陰冷、干燥處保存。,,25,,,,26,清涼油,[處方] 樟腦　 160g 薄荷腦　 160g 薄荷油　 100g 桉葉油　 100g 氨溶液(10%) 6.0ml石蠟 210g 蜂蠟 90g 凡士林　 200g,[制法] 石蠟，蜂蠟和凡士林加熱至110℃，放冷至70℃，加入

14、芳香油（樟腦、薄荷腦研磨使共熔，與薄荷油，桉葉油混勻），攪拌，最后加入氨溶液，混勻即得。 用于止痛止癢，適用于傷風(fēng)、頭痛、蚊蟲叮咬。,,27,三、乳膏劑（一）常用基質(zhì),由含固體或半固體的油相加熱液化后與水相借乳化劑的作用混合乳化，在室溫下形成半固體基質(zhì)。O／W型和W／O型,油相多為固體，如：石蠟、蜂蠟、高級醇等，有時為調(diào)節(jié)稠度加入液狀石蠟、凡士林或植物油等。,常用乳化劑有肥皂類、月桂醇硫酸鈉、單硬脂酸甘油酯、聚山梨酯、乳化劑OP

15、等。,,28,藥物的釋放和透皮吸收較快，易于涂布含大量水分，為防霉變，常加防腐劑。加甘油、丙二醇、山梨醇等保濕劑，用量為5％-20％。用于分泌物較多的病灶，反向吸收而使炎癥惡化,(O／W)型－－“雪花膏”,,29,能吸收部分水分，緩慢蒸發(fā)，對皮膚有緩和的涼爽感。較O/W型油膩。,(W／O)－－ “冷霜”、“香脂”,,30,乳劑型基質(zhì)常用的乳化劑1．肥皂類,有一價皂、二價皂、三價皂等。,,31,(1)一價皂,常用鈉、鉀、銨的氫

16、氧化物、硼酸鹽或三乙醇胺等有機(jī)堿與脂肪酸(如硬脂酸或油酸)作用生成新生皂HLB值15-18，易形成O／W型基質(zhì)。,,32,硬脂酸制成的乳劑型基質(zhì)，常加凡士林、液狀石蠟調(diào)節(jié)稠度和涂展性。新生皂反應(yīng)中堿性物質(zhì)影響基質(zhì)性質(zhì)。鈉皂基質(zhì)較硬，鉀皂較軟，銨皂細(xì)膩、光亮、美觀。新生皂作乳化劑應(yīng)避免用于酸、堿類藥物制備軟膏。忌與含鈣、鎂離子類藥物配伍,,33,硬脂酸120g 蓖麻油100g 液狀石蠟100g 三乙醇胺9g 甘油40g 羥

17、苯乙酯1g DW至1000g,處方,硬脂酸、蓖麻油、液狀石蠟為油相,三乙醇胺與部分硬脂酸形成有機(jī)銨皂起乳化作用，HLB為12,甘油為保濕劑，羥苯乙酯為防腐劑,,34,系由二、三價的金屬(鈣、鎂、鋅、鋁)氫氧化物與脂肪酸作用形成的多價皂。形成W／O型基質(zhì)。形成的W／O乳劑型基質(zhì)較一價皂形成的O／W型乳劑基質(zhì)穩(wěn)定。,(2)多價皂,,35,[處方] 硬脂酸 　 12.5g 　　　　　單硬脂

18、酸甘油酯 17g 　　　　　蜂蠟 5g 　　　　　地蠟 75g 　　　　　液體石蠟 　 410g 　　　　　白凡士林 67g 　　　　　雙硬脂酸鋁 　 10g 　　　　　氫氧化鈣 1g 　　　　　羥苯丙酯 　 1.0g 　　　

19、　　蒸餾水 401.5g,,36,2．脂肪醇硫酸酯類,常用十二烷基硫酸鈉(SLS，SDS)陰離子型乳化劑，O／W型乳劑軟膏。HLB值為40，常與其他輔助W／O型乳化劑（十六醇或十八醇、單硬脂酸甘油酯、脂肪酸山梨坦）合用調(diào)節(jié)HLB值。,,37,處方,硬脂醇220g 白凡士林250g SDS 15g 丙二醇120g 尼伯金乙酯1g DW加至1000g,O／W型乳膏，SDS為乳化劑,加入凡

20、士林，有利于角質(zhì)層的水合而有潤滑作用。,,38,3．高級脂肪醇及多元醇酯類（1）十六醇及十八醇,十六醇即鯨蠟醇，熔點(diǎn)45-50℃，十八醇即硬脂醇，熔點(diǎn)56-60℃，均不溶于水，但有一定的吸水能力，吸水后可形成W／O型乳劑基質(zhì)，可增加乳劑的穩(wěn)定性和稠度。,,39,即單、雙硬脂酸甘油酯的混合物不溶于水，有一定的親水性，是較弱的W／O型乳化劑。與較強(qiáng)的O／W型乳化劑如SDS合用時，可得穩(wěn)定的O／W型基質(zhì)。,(2)硬脂酸甘油酯

21、 (Glyceryl Monostearate),,40,脂肪酸山梨坦的HLB值在4.3-8.6之間，為W／O型乳化劑。聚山梨酯類的HLB值在10.5-16.7之間，為O／W型乳化劑。,(3)脂肪酸山梨坦與聚山梨酯類,,41,聚山梨酯類能嚴(yán)重抑制一些消毒劑、防腐劑的效能，如與羥苯烷基酯類、季銨鹽類、苯甲酸等絡(luò)合部分失活，可增加防腐劑用量克服。常用的防腐劑有：山梨酸、氯己定、氯甲酚等，用量為0.2％左右。,,42,處方,白蜂蠟50

22、g 石蠟50g 液狀石蠟250g 單硬脂酸甘油酯120g Tween-80 10g Span-80 20g 氯甲酚1g DW加至1000g,W/O型乳膏Tween-80和Span-80為乳化劑單硬脂酸甘油酯和蜂蠟為弱W/O型乳化劑，起穩(wěn)定作用,,43,4．聚氧乙烯醚的衍生物類(1)平平加O(Peregol O),硬脂醇聚氧乙烯醚HLB值為15.9，屬O／W型乳化劑常與柔軟劑SG（硬脂酸聚氧乙烯酯

23、）合用提高乳化效率，增加基質(zhì)穩(wěn)定性。,,44,,,,,,,十六醇　 50-120g 　　　凡士林 125g 　　　液狀石蠟 125g 　　　平平加O　 25-40g 甘油 50g 　　　羥苯乙酯 1g 　　　蒸餾水加至 1000g,[處方],,45,烷基酚聚氧乙烯醚HLB值為14.5，

24、可溶于水。本品耐酸、堿、還原劑及氧化劑，性質(zhì)穩(wěn)定，用量一般為油相重量的5-10％。常與其他乳化劑合用。,(2)乳化劑OP,不宜與酚羥基化合物如苯酚、麝香草酚、水楊酸等配伍，以免形成絡(luò)合物，破壞乳劑基質(zhì)。,,46,,,,,,[處方] 硬脂酸 　 114g 　　　　蓖麻油 　 100g 　　　　液體石蠟　 114g 　　　　三乙醇胺　 8ml 　　　　乳化劑OP　 3ml 　　　　羥苯乙酯 　 1g 　　　　甘油 　

25、 160ml 　　　　蒸餾水　 500ml,47,（二）制備,油性組分→熱熔(80℃保溫);水溶性組分→溶解，80℃保溫下加入油相中，攪拌，冷至膏狀大生產(chǎn)：兩相摻和，高壓乳勻機(jī)連續(xù)相加入分散相：多數(shù)，轉(zhuǎn)型分散相加入連續(xù)相：小體積分散相,,,,,,乳化法,,,48,硝酸咪康唑乳膏,[處方] 硝酸咪康唑2g 單硬脂酸甘油酯12g硬脂醇5g 液狀石蠟5g 聚山梨酯80 3g丙二醇15g 羥苯乙

26、酯0.1g DW加至100g,O／W型乳膏，T-80為乳化劑。,硝酸咪康唑與適量丙二醇研成糊狀，備用。硬脂醇、單硬脂酸甘油酯及液狀石蠟加熱至75℃熔化為油相。T-80、丙二醇、羥苯乙酯及DW加熱至80℃為水相。水相不斷攪拌加入油相，冷凝，加入糊狀物攪勻即得。,,49,基質(zhì)對軟膏劑經(jīng)皮吸收的影響,藥物透皮吸收過程：釋放、穿透及吸收釋放：基質(zhì)→皮膚或黏膜表面水 > O/W > W/O > 油穿透：表

27、皮→真皮，皮下組織→局部作用乳 > 油 >水 吸收：血管或淋巴管→體循環(huán)→全身作用O/W > W/O > 水 >油,,50,軟膏劑的處方設(shè)計,藥物的理化性質(zhì)基質(zhì)載藥微粒皮膚性質(zhì),脂溶性­分子量¯ 解離度¯,基質(zhì)釋放 (水﹥O/W﹥W/O﹥油)吸收(O/W﹥W/O﹥水﹥油)附加劑：透皮吸收促進(jìn)劑,皮膚的滲透性用藥部位皮膚水合作用(油﹥W/O﹥ O/W),

28、,51,四、眼膏劑 P288,廣義：眼膏劑、眼用乳膏劑、眼用凝膠劑狹義：藥物加適宜基質(zhì)制成的無菌眼用半固體制劑特點(diǎn)：基質(zhì)無水和化學(xué)惰性；緩釋長效制劑，可減少給藥次數(shù)；有助于角膜損傷的愈合。缺點(diǎn)：有油膩感，使視力模糊。,,52,,不溶性藥物制成極細(xì)粉。眼膏劑基質(zhì) 一般用凡士林八份，液體石蠟、羊毛脂各一份混合而成。制備與一般軟膏劑基本相同，但必須在凈化條件下進(jìn)行。適于劑量較小且不穩(wěn)定的抗生素等藥。,,53,五、軟膏劑的質(zhì)量檢查,外

29、觀、主藥含量測定軟膏劑物理性質(zhì)、刺激性、穩(wěn)定性軟膏劑中藥物釋放、穿透、吸收的評定。,,54,第四節(jié) 凝膠劑一、概述,凝膠劑（Gels）系指藥物與能形成凝膠的輔料制成溶液、混懸或乳狀液型的稠厚液體或半固體制劑，用于皮膚和體腔。乳狀液型凝膠劑又稱乳膠劑高分子基質(zhì)制成的凝膠劑又稱膠漿劑,凝膠：Gel或jelly,,55,凝膠劑,觸變性，如氫氧化鋁凝膠。,膠體硅、鋁皂、鋅皂＋液狀石蠟、脂肪油,纖維素衍生物、卡波姆和海藻酸鈉、西黃蓍

30、膠、明膠、淀粉+水、甘油或丙二醇,分子,膠體粒子,清爽,滋潤,,56,二、水性凝膠基質(zhì),在水中溶脹而不溶解形成水性凝膠。特點(diǎn)：易涂展和洗除，無油膩感，能吸收組織滲出液不妨礙皮膚的正常功能。利于水溶性藥物的釋放。 缺點(diǎn)：潤滑作用差，易失水和霉變，常需添加保濕劑和防腐劑。,,57,1、卡波姆(carbomer),系丙烯酸與丙烯基蔗糖交聯(lián)，引濕性商品名為卡波普 (carbopol)，按黏度分為934p、940、941等規(guī)格。1%的水分

31、散液pH為3.0，黏度較低，在pH6~11有最大的黏度和稠度，用氫氧化鈉(0.4g/g)或三乙醇胺(1.35g/g)調(diào)節(jié)。,,58,[處方] 卡波普940　 10g 　　　　乙醇　 50g 　　　　甘油　 50g 　　　　聚山梨酯80　 2g 　　　　氫氧化鈉　 4g 　　　　羥苯乙酯　 1g 　　　　蒸餾水加至　1000g,,59,2、纖維素衍生

32、物,常用甲基纖維素(MC)、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)和HPMC，常用濃度2~6%。MC能緩緩溶于冷水，不溶于熱水，在pH2~12時均穩(wěn)定；CMC-Na可水溶，在pH10時黏度顯著降低。需加10~15%甘油作保濕劑；加0.2~0.5%的羥苯乙酯作防腐劑。,CMC-Na不宜加硝(醋)酸苯汞或其他重金屬鹽作防腐劑不宜與陽離子藥物配伍,,60,環(huán)境敏感水凝膠——智能水凝膠,原位凝膠：高分子材料以溶液狀態(tài)給藥后，在用藥部位因溫度、離子

33、強(qiáng)度或pH值改變而發(fā)生物理結(jié)構(gòu)和化學(xué)性質(zhì)的突變，形成具有黏彈性的半固體凝膠?；|(zhì)：溫敏型（泊洛沙姆 407(F127)，反向熱膠凝性質(zhì)，即低溫為液體，體溫下為 凝膠）；離子敏感型（海藻酸鹽，M2+or3+）；pH敏感型（聚丙烯酸類、殼聚糖衍生物等）,,61,三、水凝膠劑的制備,(1)水溶性藥物 先將藥物溶于部分水或甘油，必要時可加熱，其余處方成分按基質(zhì)配制方法制成水凝膠基質(zhì)，再與藥物溶液混勻加水至足量攪勻即得。(2)水不溶性藥物 先