硝酸酯基礎與臨床資料

1、硝酸酯類基礎與臨床,心內科 垂青,心臟的血供和氧供,心肌血流量,心肌耗氧量,,心輸出量的4%供應心肌,,靜息時心肌耗氧量占總耗氧量的12%,,冠狀動脈儲備,心肌血流量增加4倍,,以滿足心肌氧耗的需要,心肌的氧供和氧耗,,,,,,O2,,O2,,O2,,,,,,,,O2 supply,O2 demand,,藥物治療的目標,動脈擴張,,,降低動脈阻力,降低后負荷,,,,降低交感張力,降低心率和心肌收縮力,減少心臟做功,,,左心

2、室,右心室,,擴張冠狀動脈,改善冠狀動脈血供,,,靜脈擴張,減少靜脈回流,降低前負荷,,,,,歷　史,硝酸酯類為抗心肌缺血常用藥。 用于治療心絞痛已近一個半世紀的歷史。,硝酸酯類藥物的發(fā)展           1846年硝酸甘油由Sobreto合成，到目前已使用140余年。大約100年前，舌下含化硝酸甘油被確定為緩解心絞痛的

3、標準用藥，并認為本藥也能有效地用來預防心絞痛發(fā)作。 同時也注意到了本藥可能引起嚴重頭痛。,硝酸酯療法的歷史 1846年  合成硝酸甘油，用作炸藥 1867年  亞硝酸異戊酯用于緩解心絞痛 發(fā)作 1879年  硝酸甘油用于緩解心絞痛發(fā)作 1950年  增加了用于預防心絞痛發(fā)作 1970年  用于新的適應癥：心力衰竭、心肌梗死,1980 年  

4、;發(fā)現硝酸酯新的藥理作用：1. 抑制血小板聚集。2.改善血粘度3. 使缺血性損傷的心肌代謝恢復正常4. 抑制血管平滑肌增生 1987 年 發(fā)現硝酸酯細胞水平的作用機理：硝酸酯是NO的前體藥物硝酸酯所產生NO能替代EDRF,,,泡沫細胞,脂質條紋,中層受損,粥樣斑塊,纖維斑塊,繼發(fā)損傷/破裂,內皮損害,,,,first decade,Third decade,Forth decade,Adap

5、ted from Stary HC et al. Circulation 1995;92:1355-1374.,冠脈疾病機理,,,,Libby P. Lancet. 1996;348:S4-S7.,,中層,,–T淋巴細胞,– 巨噬細胞泡沫細胞（組織因子）,– “激活的” 內膜平滑肌細胞 (HLA-DR+),–正常平滑肌細胞,,,,纖維帽,內膜,脂核,管腔,粥樣斑塊的解剖,增厚的內膜,管腔,脂質沉積,內皮細胞:產生 NO,Pla

6、telets,cGMP,Vascular smoothmuscle cell,NO,NOSC,L-arginine,L-NMMA,,-,NOSi,NO,,sGC,,,GTP cGMP,,,Relaxation,內皮細胞,血 管 內 皮 破 壞,×,作用機制,藥理作用,硝酸酯類對各種平滑肌均有舒張作用，但對血管平滑肌作用最強。不同的硝酸酯類的作用強度不同，對不同的血管作用敏感性也不同。 例：硝酸甘油對靜脈

7、最敏感→減少回心血容量與心臟的前負荷對較大動脈如心外膜冠狀動脈次之→改善心外膜缺血較高濃度能舒張外周血管與心肌阻力血管,硝酸酯類對心率與心肌收縮力無直接作用。其間接作用受許多因素影響。例：硝酸甘油其能減少回心血量，對正常心臟能減少心排出量，對左室充盈壓高的患者，特別是衰竭的心臟則能通過增強心肌收縮力與減輕心臟的前負荷與后負荷而增加心排出量。其在降低血壓時，一般能反射性地加快心率。但在心衰患者，因壓力感受器反應性減弱，且心衰時

8、心率已經加快，不易表現出硝甘反射性加快心率的作用。硝甘對缺血心肌膜電位有穩(wěn)定作用，能提高室顫閾，阻止折返，改善房室傳導，有利于防治心律失常。,藥理作用,作用機制,一.降低心肌耗氧量1.舒張靜脈，降低前負荷：硝酸酯類選擇性舒張靜脈，增加靜脈容量，減少回心血量，縮小心臟容積，降低室壁張力，因而降低心肌耗氧量。2.舒張動脈，降低后負荷：硝酸酯類能舒張動脈，降低心臟射血阻抗即心室的后負荷，使左室壓降低，室壁壓力降低，與舒張靜脈，降低前負荷共

9、同導致心肌耗氧量降低。 硝酸酯類既降低前負荷，又降低后負荷，能減輕心臟負擔，是其治療充血性心力衰竭的作用基礎。,,二.舒張冠脈，解除痙攣，改善心內膜下供血 硝酸酯類能舒張較大的冠狀動脈與直徑大于100微米的小冠脈。較大的冠脈在心外膜，如因冠脈痙攣或堵塞誘發(fā)心肌缺血，舒張較大的冠脈可解除痙攣，緩解心肌缺血。由于心臟血管分布與冠脈血流的特點，心肌氧分壓從心外膜到心內膜呈梯度下降，故心肌缺血常發(fā)生于心內膜下。靜注硝甘后，未增加

10、冠脈血流量，但心內膜下氧分壓明顯增高，而心外膜下氧分壓未見明顯升高。說明硝甘能選擇性改善心內膜下供血。一般認為這是硝酸甘油使冠脈供血重新分布的結果。這時缺血區(qū)的小冠狀動脈，或已硬化或已代償性高度舒張，硝酸酯類已不能使之再舒張。但是仍能舒張心外膜的未硬化較大冠脈，使血流重新分布。另一方面，較大的冠脈舒張可開放側支或增加側支血流，有利于血流經側支分流到缺血區(qū)。故雖然總冠脈血流量未增加，但缺血區(qū)的心內膜下供血增加。,作用機制,三.舒張血管硝

11、酸酯類舒張血管不通過血管內皮細胞，故不論冠脈內皮細胞功能有無損傷，硝酸酯類均能舒張冠脈，因其為前藥，必須在體內轉化為一氧化氮（NO·）自由基才起作用。其轉化與舒張血管的細胞學過程如下：有的硝酸酯類如硝酸異山梨酯要經肝臟酶轉化為R-ONO2，才能進入血管平滑肌。含有-ONO2的，如硝酸甘油與單硝酸異山梨酯，其-ONO2可直接進入平滑肌，ONO2轉化為NO·的過程還無定論。一般認為ONO2在肌膜中與半胱氨酸的SH作用產生

12、NO2ˉ，繼而生成亞硝基硫醇類，釋放出NO·，激活鳥苷酸環(huán)化酶，使GTP環(huán)化產生cGMP，后者通過某種機制降低血管平滑肌中的Ca2+，導致血管舒張。硝酸酯類產生的NO·與內皮細胞產生的內源性NO·相同，不但能舒張血管，也有抗血小板聚集與抗血管平滑肌增生的作用。,作用機制,硝酸酯對血管的作用,不同劑量的硝酸酯類藥物作用于血管可產生不同的效應。（1）小劑量：擴張容量血管（靜脈），使靜脈回流減少，左室舒張末壓下

13、降（LVEDP）（2）中等劑量：擴張傳輸動脈（例如：心外膜下的冠狀動脈）（3）大劑量：擴張阻力小動脈，可降低血壓。雖然容量血管的明顯擴張也可影響血壓，但阻力小動脈的擴張影響血壓更明顯。,硝酸酯的血液動力學效應,平滑平滑肌細胞舒張 擴張血管,,,,,,,,,,,,,,,,降低前負荷,降低后負荷,血管阻力,冠脈痙攣,,,,,,,,抑制心臟輸出阻力t,PCP / PAP,心室舒張末壓,舒張張力,,冠脈血流,心輸出量,,靜脈,擴張靜脈

14、容量血管,小動脈,擴張外周阻力血管,冠狀血管,擴張冠狀血管,,最佳O2平衡,,O2 消耗,,O2 供,,,PCP = Pulmonary capillary pressurePAP = Pulmonary arterial pressure,,,臨床應用,●心肌缺血：穩(wěn)定性和不穩(wěn)定性心絞痛、冠脈痙攣、無痛性心肌缺血、AMI ● CHF：擴張動、靜脈血管，降低前、后負荷 ●控制血壓：急診、手術期高血壓、老年收縮期高血壓●食管

15、LES、Oddi擴約肌運動障礙性疾病●門脈高壓癥：降低門脈高壓，預防出血。●肺心病、肺動脈高壓●抗動脈粥樣硬化,臨床應用指征主要有以下三種： 1.心肌缺血綜合征 2.充血性心力衰竭 3.控制血壓,（一）心肌缺血,在心肌缺血治療中的作用機制 氧的供需不平衡是引起心肌缺血的主要原因。心肌缺血治療包括降低氧耗量和增加氧供兩個方面。降低氧耗的藥物有硝酸酯類藥物，β受體阻滯劑和鈣拮抗劑；增加氧供的方法有冠狀動脈

16、旁路移植；溶栓治療；擴張冠狀動脈的藥物（硝酸酯類藥物、鈣拮抗劑）；冠狀動脈內球囊擴張及支架術；冠狀動脈內激光、旋切、旋磨治療；主動脈內氣囊反搏術可同時降低氧耗并增加氧供。,硝酸酯治療心肌缺血的機制：1.降低氧耗量：（1）擴張靜脈，前負荷下降，室壁張力減小，氧耗量下降；（2）擴張動脈，降低后負荷，氧耗量下降。2.增加氧供的機制：（1）擴張冠狀動脈：改善冠狀動脈痙攣；擴張偏心性病變血管；開放冠狀動脈側支循環(huán)；顯著降低血管阻力，增加冠狀動脈血

17、流量。（2）減少靜脈回流。心肌灌注主要依賴舒張期的冠狀動脈血流。心肌灌注壓=ADP-LVEDP，（ADP：動脈舒張壓；LVEDP：左室舒張末期壓力）。靜脈回流減少，使LVEDP降低，因此心肌灌注壓增加，心肌血流量增加。,（一）心肌缺血,硝酸酯用于心肌缺血的臨床效益 緩解心絞痛，增加運動耐量，改善心肌缺血（心電或核素的檢查指標）；減少急性冠脈綜合征的發(fā)生。（Cir1970,41:869 ；AJC1979,43:265 ；Cir19

18、77,56:205；Lancet1988,1:1088 ；Clin Cardiol1999,20:303）　　以上指標均為臨床替代指標。臨床替代指標是短期指標。觀察藥物的長期指標即：預后終點指標，可用以觀察藥物對長期預后的影響。短期指標結果有時和長期預后并不一致。,（一）心肌缺血,相關的臨床試驗　　自80-90年代循證醫(yī)學概念引入臨床后，要求不單要看藥物的短期的療效，更重要是要觀察其對長期預后的影響。硝酸酯的臨床治療作用很明確，那么

19、長期治療結果又如何？,（一）心肌缺血,評價硝酸酯類藥物治療對長期預后影響的試驗有：　?。?）1991年的ISIS-4隨機開放試驗　 入選58050急性心肌梗死后患者分為三組，分別使用藥物：開搏通、單硝酸異山梨醇酯、Mg治療。觀察終點為死亡率及事件發(fā)生率；觀察時間為1年。結果未能證明單硝酸異山梨醇酯及Mg對預后有影響，為中性結果。,（一）心肌缺血,（2）1992年的GISSI-3隨機開放試驗　 入選18995名急性心肌梗

20、死后患者分三組，分別使用藥物：賴諾普利、靜脈硝酸甘油及貼膜、安慰劑。治療6周并隨訪6月。觀察預后終點：生存率及左心室功能。未能證明硝酸甘油對預后有影響。,（一）心肌缺血,,以上兩個試驗結果發(fā)表后，臨床上曾認為硝酸酯似乎并不是一個很滿意的藥物，短期治療有效，長期結果并未見好處，有一段時間曾在臨床上引起混亂。,（一）心肌缺血,最近對這些問題有不少評論，也澄清了一些問題，Niemeyer M.G.（120 years of Nitrate T

21、herapy,2000）和Teo　K.K（AHJ 1999,138:400，Editorial）對上述試驗結果發(fā)表評論，其觀點總結有以下三點：,（一）心肌缺血,（1）GISSI-3及ISIS-4研究為非雙盲研究，影響了對比結果（受主觀因素影響）　?。?）有缺血癥狀的患者不可能作長期安慰劑對照研究?！　》冒参縿┗颊?，由于目前無其他藥物可替代硝酸酯預防心絞痛發(fā)作，所以后期使用了硝酸酯類藥物，因此，并非真正的安慰劑對照。　?。?）觀察

22、長期預后的臨床試驗中，硝酸酯藥物耐藥性的問題不能很好解決。,（一）心肌缺血,硝酸酯類藥物長期應用可產生耐藥性，臨床上通過改變用藥時間、劑量來解決耐藥性的問題。但臨床試驗中藥物用法、劑量固定，不可以隨意調整用藥劑量。長期固定劑量服用硝酸酯藥物，多數患者均耐藥，此與實際臨床應用完全不同?！　∮捎谀壳芭R床試驗不能解決雙盲，隨機和長期安慰劑對照及長期用藥耐藥性的問題，因此GISSI-3及ISIS-4不能正確評判硝酸酯對長期預后的影響。,（一）

23、心肌缺血,（二）心力衰竭,硝酸酯用于心力衰竭的治療機理　　 （1）減少靜脈回流，降低心臟前負荷，減輕肺淤血；　 （2）大劑量時可降低動脈阻力，增加心排量，治療心力衰竭時硝酸酯類藥物的劑量可能需要較大。,硝酸酯用于心衰的臨床效益硝酸酯可改善心衰癥狀，增加心肌收縮功能，提高運動耐量，改善血流動力學，減小左室容積及二尖瓣返流。,（Cir1991,84:2040 ；AJC1996,77:31；AJC1996,77:41；Cir19

24、94,89:1609；AJC1998,81:57）,（二）心力衰竭,2000年Niemeyer等人總結了120年來硝酸酯類的研究結果，將硝酸酯應用于心血管臨床可能的有益作用總結如下：,（二）心力衰竭,（1）擴張冠狀動脈；　?。?）降低心臟前、后負荷；　?。?）使血流向心內膜的易損區(qū)重新分布；（4）可用于高血壓危象治療；（5）用于成人呼吸窘迫綜合征；,（二）心力衰竭,（6）改善心室重構；（7）抑制血小板聚集（8）

25、抑制白細胞黏附于血管內皮（9）保護血管內皮防止過氧化；（10）抑制LDL過氧化,（二）心力衰竭,靜脈硝酸異山梨酯(ISDN),最新臨床應用,ISDN iv 用于急性肺水腫,目的: 研究大劑量ISDN iv+小劑量速尿 vs 小劑量ISDN iv+大劑量速尿對急性左心衰伴肺水腫病人的治療作用,ISDN iv

26、用于急性肺水腫,110例急性肺水腫病人(速尿40 mg bolus,嗎啡,吸氧),A(n=56)大劑量ISDN+小劑量速尿ISDN 3mg bolus/5min,B(n=54)小劑量ISDN+大劑量速尿Furosemide 80mg/15min +ISDN 1mg/h ,increased 1mg/h every 10min,,,,,連續(xù)檢測心率、血壓、血氧飽和度,試驗設計,試驗設計:治療直至氧飽和度>96% 或

27、平均動脈壓下降30% 或收縮壓90mmHg主要終點:死亡,急性心梗,需要機械通氣次要終點:心率變化,呼吸頻率的改變,治療第一個小時氧飽和度的改變,ISDN iv 用于急性肺水腫,急性肺水腫：減少發(fā)病率和死亡率,Influence of different doses of Isoket® i.v. on the outcome of patients suffering from acute pulmonary oede

28、maCotter G. et al. (1998a), Lancet 351, 389-393,Acute pulmonary oedema:Reduction of morbidity and mortality,大劑量Isoket iv,小劑量Isoket iv,急性肺水腫:改善氧飽和度,Change in oxygen saturation during treatment with high-dose Isoket

29、4; i.v. and low-dose Isoket® i.v.Cotter G. et al. (1998a), Lancet 351, 389-393,急性肺水腫:改善脈率和呼吸頻率,Improvements in pulse rate and respiratory rate in patients treated with different doses of Isoket® i.v.Cotter

30、 G. et al. (1998a), Lancet 351, 389-393,◆ 快速起效： 舌下含片，氣霧劑（緩解急性發(fā)作） GTN ，ISDN 特點：無肝首過代謝，半衰期短，作用快， 作用時間短 靜脈 （SAP，急性心梗，心衰肺水腫，PCI等） GTN ，ISDN 特點：無肝臟首過代謝，作用快，穩(wěn)定，易于調節(jié)劑量,硝酸酯制劑及劑型,◆中效及長效制劑（預防心絞痛

31、） 口服 ◇ GTN：緩釋，生物利用度極低，目前很少使用◇ 二硝酸異山梨酯：口服生物利用度低 ，僅20-30%，半衰期僅30’，峰形作用(頭痛)　普通片，緩釋片◇ 5-單硝酸異山梨酯：ISDN的代謝物，半衰期長達4-5h,生物利用度100%，無首過代謝，普通片20mg Bid，緩釋片qd經皮——貼片 GTN,無首過代謝,硝酸酯制劑及劑型,臨床常用硝酸酯類藥物,,硝酸甘油 GTN

32、 二硝酸異山梨酯 ISDN 單硝酸異山梨酯 ISMN,,1,3-GDN,CH2 - O - NO2,CH - OH,CH2 - O - NO2,,,,1-GMN,CH2 - O - NO2,CH - OH,CH2 - OH,,,,1,2-GDN,CH2 - O - NO2,CH - O - NO2,CH2 - OH,,,,2-GMN,CH2 - OH,CH - O - NO2,CH2 - OH,,,,GTN,CH2

33、 - O - NO2,CH - O - NO2,CH2 - O - NO2,,,,Glycerol,CH2 - OH,CH - OH,CH2 - OH,,,,,,,,,,硝酸甘油(GTN)的代謝,,,,,O,O - NO2,O,O2N - O,,,,,O,O - NO2,O,H - O,,,,,O,O - H,O,O2N -O,Isosorbide dinitrate,,,Isosorbide-5-mono-nitrate,Isoso

34、rbide-2-mono-nitrate,t1/2=5h,t1/2=2h,二硝酸異山梨酯（ISDN）的代謝,,,,,O,O-NO2,O,OH,,,,,,,O,OH,O,OH,異山梨醇,ISMN,單硝酸異山梨酯（ISMN）的代謝,GTN,ISDN,ISMN,常見劑型,GTN,ISDN,ISMN,1-3 min. 舌下,1-5 min. sublin.10-15 min. oral,15-30 min. oral,起效時間,GTN,IS

35、DN,ISMN,2-5 min.,30 - 40 min,4 - 5 hours,清除半衰期,GTN,ISDN,ISMN,,,脂溶性&首關效應,GTN,ISDN,ISMN,? 0% (口服),20-30% (口服),100% (口服),生物利用度,,以下情況主張靜脈使用硝酸酯,急性冠狀動脈缺血綜合癥AMI 不穩(wěn)定性心絞痛 PTCA前后，CABG前后 溶栓再通后，殘留狹窄還存在，此處還存在阻力和痙攣左心衰伴肺水腫，降低前

36、負荷，改善心內膜下血流，減少心肌氧需求伴血壓明顯升高者,以下情況不主張靜脈應用硝酸酯,AMI心動過速伴低血壓左室充盈壓正常如：下壁心梗伴右心梗塞，常依賴充盈壓維持心排血量，如用后左室充盈壓下降則不利其他：貧血，頭部創(chuàng)傷，青光眼，妊娠或哺乳期婦女，營養(yǎng)不良，嚴重肝腎功能不良。,異舒吉?給藥途徑和劑量,可稀釋也可不稀釋給藥靜脈或冠脈可以和所有常用的靜脈輸液配伍使用劑量: 1 - 10 mg/h (個別病例可達 50 mg/

37、h),Isoket® iv推薦劑量,劑量應按臨床和血動力學參數值進行調整初始劑量及調定初始可以1-2mg/h開始根據需要，每20-30分鐘遞增 2mg/h，直至達最佳治療效果為止維持劑量通常約為 2-7mg/h，需要時可高至 8-10mg/h。急性左心衰病人可能需要較高劑量達10mg/h，個別可高達 50mg/h急性左心室衰竭病人的平均計量是 7.5mg/h根據臨床、血動力學狀態(tài)和心電圖等資料，治療可持續(xù)三天或

38、更久。,硝酸酯的不良反應,Headache 頭 痛 Dizziness 頭 暈 Hypotension 低 血 壓 Increased heart rate 心 率 加 快 Nausea 惡 心,1..搏動性頭痛：與腦血管擴張有關，連續(xù)用或減量可 減輕，顱高壓不宜用2. 低血壓：與血管擴張有關，小劑量開始； 坐/臥位用藥；偶有昏厥，平臥、

39、下肢抬 高 血容量不足不宜用3.增高眼壓：與血管擴張有關。4.心率加快：血管擴張后反射性心率↑　　　　　　減少劑量或加用β阻滯劑可減輕 血容量不足，低血壓不宜用,不良反應的解決方法,表現：原用劑量不能控制發(fā)作,需增加劑量。多見于靜注、口含、貼片，且有交叉耐受性，但口服、軟膏較少發(fā)生。 機制：1、血容量擴張學說 2、—SH基耗竭學說

40、 3、神經激素激活學說 4、超氧陰離子增加學說（NOS失偶聯(lián)） 5、血管反應性增高學說 6、…機,耐藥性,幾種機理被用來解釋硝酸酯的耐藥現象,假性耐藥,真性血管耐藥,假性耐藥機理 ● 腎素－血管緊張素系統(tǒng)的激活 ● 醛固酮水平升高 ● 血管加壓素水平升高 ● 茶酚胺水平升高或釋放速度加快

41、 ● 容量擴充征象,細胞內耐藥機理 ● 有機硝酸酯生物轉化受損 ● 細胞內巰基耗竭 ● 血管局部超陰離子產生增加 ● 血管局部內皮素產生增多 ● 目標酶鳥苷酸環(huán)化酶脫敏 ● 磷酸二酯酶活性增加（導致 cGMP 裂解 增強）,判斷硝酸酯耐藥性的方法 ● 盡管病人遵從治療，但硝酸酯的劑量仍 需要增加。 ● 病人再三請求用效果好的

42、或藥力更強的 硝酸酯治療。 ● 運動耐量降低能顯示出其失效。,,減 少 硝 酸 酯 類 藥 物 耐 藥 產 生 的 方 法       最 簡 單 的 減 少

43、0;硝 酸 酯 耐 藥 性 的 方 法 是 ： 在 每 24  小 時 中 要 有 幾 個 小 時 的 低 于 治 療 濃 度 的

44、 低 硝 酸 酯 血 漿 濃 度 水 平 期 間， 實 際 上 有 二 個 方 法 能 解 決 這 個 問 題 。 1. 每 天&

45、#160;提 供 一 個 無 硝 酸 酯 期 間。 2. 每 天 提 供 一 個 低 硝 酸 酯 期 間。      每 天 有 

46、;一 個 低 或 無 硝 酸 酯 間 隔， 可 以 以 使 血 管 壁 恢 復 彈 性. 心 絞 痛 癥 狀 的 發(fā) 生 率 在 

47、白 最 高， 在 晚 上 最 低， 所 以 在 晚 上 停 藥 或 減 少硝 酸 酯劑量的治療對病人不會造成任何嚴重的醫(yī)學后果。,硝酸酯類耐藥性對策,耐藥對策總結 1、補充-SH供體（卡托普利、乙酰半胱氨酸）2、并用ACEI或AT拮

48、抗劑3、并用肼屈嗪[抑制NAD(P)H]氧化酶4、并用利尿劑5、小劑量使用,逐漸增量或使用長效制劑6、偏心（不對稱）法或間歇法給藥:每日應保持6－8小時血中“無”硝酸酯類藥物,心肌缺血事件的發(fā)生規(guī)律,內部結構:顆粒的內部為無藥核心，無藥核心的外部是70%的緩釋層，緩釋層外面是一層釋放控制膜，最外面的一層是30%的速釋層。所有的100多個小顆粒的緩釋部分藥量的總和就是總劑量的70%，35mg的ISMN，而速釋部分藥量的總和為總劑量

49、地30%，15mg的ISMN。,異樂定顆粒橫截面,不同制劑50mgISMN血藥濃度曲線,Bonn, Am J Cardiol 65, 12E - 14E/1988,8007006005004003002001000,血藥濃度 (ng/mL),0 6 12 18 24,小時,100 %

50、 速釋 30 % 速釋 / 70 % 緩釋 100 % 緩釋,,異樂定?長效50比5-單硝普通制劑更符合心絞痛發(fā)作規(guī)律的需求,血 藥 濃 度 of ISMN (ng/mL),8,10,12,14,16,18,20,22,24,2,4,6,,,,,,,,,,,,,EL 50的血藥濃度,心肌缺血事件的發(fā)生率,,,,,,,,,,,,缺血事件的發(fā)生次數,Time of the day,,,,,ISMN 20 b.i.d 血藥濃度,,,,

51、異樂定?長效50為安全有效的制劑,30%/70%獨特的藥物釋放系統(tǒng)15-20min迅速起效16-18h的保護,避免耐藥性發(fā)生符合心血管事件發(fā)生的晝夜節(jié)律一日一次服用方便，提高患者的生活質量50mg 5-單硝為大多數病人的安全有效劑量,謝謝大家！,人有了知識，就會具備各種分析能力，明辨是非的能力。所以我們要勤懇讀書，廣泛閱讀，古人說“書中自有黃金屋?！蓖ㄟ^閱讀科技書籍，我們能豐富知識，培養(yǎng)邏輯思維能力；通過閱讀文學作