預(yù)防出生缺陷專家共識

1、1,背景,出生缺陷已成為一個全球性的重要人口健康問題。2006年1月世界衛(wèi)生組織（WHO） 報告指出每33名嬰兒中就有1名先天性異常，每年導(dǎo)致320 萬名兒童罹患與出生缺陷有關(guān) 的殘疾1。2012年我國衛(wèi)生部發(fā)布的《中國出生缺陷防治報告》顯示，我國出生缺陷發(fā)生率 約為 5.6%左右，由于人口基數(shù)大，每年新增出生缺陷約90萬例2。隨著二胎政策的全面放開，年度新生兒數(shù)量以及高齡產(chǎn)婦將有所增加，出生缺陷問題應(yīng)給予重點關(guān)注3?5。 我國政

2、府于2009-2011年在全國農(nóng)村地區(qū)實施增補葉酸預(yù)防神經(jīng)管缺陷項目，有2356萬名農(nóng)村育齡婦女免費服用了葉酸，使神經(jīng)管缺陷發(fā)生率明顯下降。2011年全國神經(jīng)管缺陷發(fā)生率為 4.5/萬，較2000年下降了62.3%，其中農(nóng)村下降幅度達(dá)到72.7%2。隨著診斷技術(shù)不斷提高，先天性心臟病等除神經(jīng)管畸形外的出生缺陷的發(fā)現(xiàn)率上升，其中圍產(chǎn)期監(jiān)測的先天性心臟病發(fā)生由 2000 年的 11.40/萬上升到 2011年的40.95/萬 2。我國的出生

3、缺陷 防治工作仍面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。,2,2016年由中國醫(yī)師協(xié)會主辦在全國14個一、二線城市的7283名備孕女性中開展的 一項調(diào)研顯示，備孕女性對出生缺陷及其影響因素的總體知曉率雖然較高，但多數(shù)女性接受相關(guān)知識缺乏主動性，其獲取出生缺陷預(yù)防知識的渠道更偏向于新興媒體或親朋好友處，不夠系統(tǒng)和全面，在其他數(shù)據(jù)統(tǒng)計中發(fā)現(xiàn)在經(jīng)濟欠發(fā)達(dá)的城其知識的科學(xué)性也有待商榷市或農(nóng)村，女性對預(yù)防出生缺陷相關(guān)知識的知曉率更低6?9。 為幫助醫(yī)務(wù)人員更好地向備

4、孕及孕期女性普及出生缺陷預(yù)防相關(guān)知識，開展出生缺陷預(yù) 防措施，由中國醫(yī)師協(xié)會牽頭，在廣泛征求國內(nèi)專家意見和建議的基礎(chǔ)上，參考國際指南，結(jié)合國內(nèi)外大量臨床數(shù)據(jù)及中國國情，最終達(dá)成《預(yù)防多種出生缺陷專家共識》(后稱“本 共識”)。 本共識編寫小組制訂了文獻(xiàn)檢索策略，系統(tǒng)檢索了近30年多種干預(yù)措施與出生缺陷發(fā)生率相關(guān)的國內(nèi)外文獻(xiàn)，并參照國際和國內(nèi)的相關(guān)指南以及國內(nèi)的實際情況，加拿大預(yù)防性 醫(yī)療保健工作組分類標(biāo)準(zhǔn)對證據(jù)水平和推薦意見進(jìn)行評

5、級和推薦10。,背景,3,一、預(yù)防出生缺陷，一級預(yù)防是根本,世界衛(wèi)生組織(WHO) 針對出生缺陷提出“三級預(yù)防”的干預(yù)措施，其中以一級預(yù)防為最積極有效、經(jīng)濟安全的方式，也是降低出生缺陷發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)11。2010 年第六十三屆世界衛(wèi)生大會上，WHO 針對孕產(chǎn)婦及兒童衛(wèi)生服務(wù)提出了預(yù)防和 治療出生缺陷的干預(yù)措施12。,4,一、預(yù)防出生缺陷，一級預(yù)防是根本,表 1. WHO 預(yù)防或治療出生缺陷的干預(yù)策略 12,5,出生缺陷的影響因素復(fù)雜,目

6、前臨床認(rèn)為主要包括遺傳因素、環(huán)境因素(包括物理、化學(xué)、母體營養(yǎng)、疾病、生活習(xí)慣等)，及其綜合作用13?19。根據(jù)以上因素的可控程度，可分為難控/不可控性因素和可控性因素20。難控性因素：包括遺傳因素、物理因素（如：噪聲、X 射線、超聲波、微波、太陽 黑子、無線電波、電視、雷達(dá)探測、手機、電腦等電磁幅射）、整體次生環(huán)境的污染（城市 建筑、工業(yè)污染等）、微生物感染（如胚胎細(xì)胞對風(fēng)疹病毒呈選擇性易感）等客觀外在因素。 基因突變屬于不可

7、控性因素。由于此類因素難以改變及避免，其針對性的一級預(yù)防困難較大，目前主要通過孕期篩查和產(chǎn)前診斷盡量早發(fā)現(xiàn)胎兒缺陷，以便盡早干預(yù)21?22?？煽匦砸蛩兀喊ㄔ衅跔I養(yǎng)狀況、慢性疾病、致畸藥物、生活習(xí)慣、職業(yè)等。 此類因素是進(jìn)行一級預(yù)防開展針對性干預(yù)的重點，其中，孕期營養(yǎng)狀況的可干預(yù)性最強，國內(nèi)外政府和臨床均積極探索，制定了適合本國的營養(yǎng)干預(yù)措施。加強營養(yǎng)干預(yù)，預(yù)防多種出生缺陷 大量臨床研究證實23?36，孕期缺乏營養(yǎng)素與胎兒出生

8、缺陷密切相關(guān)，如葉酸的缺乏可以導(dǎo)致多系統(tǒng)的畸形，如神經(jīng)管缺陷、先心、唇腭裂等。 雖然多元營養(yǎng)對于胎兒出生缺陷影響深遠(yuǎn)，但我國孕前期及孕期女性營養(yǎng)攝入情況不容樂觀37?42。中國營養(yǎng)學(xué)會婦幼營養(yǎng)第七次全國學(xué)術(shù)會議上公布的2009年我國八省(市)孕婦營養(yǎng)與健康狀況結(jié)果顯示，城市和農(nóng)村孕婦存在蛋白質(zhì)、維生素 A、鈣、鐵等攝入量未達(dá)到推薦攝入量的問題（蛋白質(zhì)攝入量僅為推薦量的 76.3%-92.7%，維生素 A 為 64.3%，鈣為 38

9、.8%，鐵為 72.1%-87.1%）37,43。隨著我國婦幼保健工作的發(fā)展和營養(yǎng)知識的宣傳教育，女性懷孕期間葉酸補充率顯著升高，從 2002 年的 20.5％44增加到 2009 年的 49.9％37， (P<0．01)，但鐵以及維生素的補充比例均不足 20%，微量營養(yǎng)素不足和缺乏依然比較嚴(yán)重 37?！吨袊用駹I養(yǎng)與慢性病狀況報告（2015）》38 也顯示，我國居民維生素 A、D、鈣、鐵 等多元營養(yǎng)素攝入量仍然不足，仍有17.

10、2%的孕婦患有貧血。因此，積極開展切實有效的 營養(yǎng)干預(yù)措施至關(guān)重要。,二、預(yù)防出生缺陷相關(guān)干預(yù)措施的探索,6,2.1 營養(yǎng)強化食品2016年中國營養(yǎng)學(xué)會制定了《備孕婦女膳食指南》45，推薦多吃含鐵豐富的食物，選用碘鹽，至少孕前3個月開始補充葉酸等，提倡飲食與營養(yǎng)補充劑雙管齊下，以改善備孕婦女營養(yǎng)狀況。自1997年起，美國和加拿大等國家陸續(xù)實行面粉中強化葉酸政策46,47。2005年有研究者分析了美國國家出生缺陷，預(yù)防網(wǎng)公布的數(shù)據(jù)并與

11、強化前相比，發(fā)現(xiàn)強化后 NTDs 的患病率顯著下降：其中脊柱裂下降了30％-36％，無腦畸形下降了16％-17％48。我國應(yīng)用營養(yǎng)強化食品面臨諸多困難，如：南北方飲食差異大，我國市場上的強化面粉產(chǎn)品尚未形成規(guī)模，所占比重不高49,而強化大米更處于起步階段50。與此同時保證育齡女性攝入足量營養(yǎng)的同時如何保護(hù)其他人群不超過安全劑量也是個問題 49,50。2.2 含葉酸的營養(yǎng)補充劑自2009年開展的全國性葉酸增補項目使我國神經(jīng)管缺陷發(fā)生

12、率大幅度下降 2，為進(jìn)一 步改善我國育齡女性多種微量元素缺乏狀況，結(jié)合我國、美國、加拿大、歐盟等地孕期和出生缺陷相關(guān)指南10,25,45,51?60，本共識提出了關(guān)于備孕及孕期女性補充葉酸或含葉酸多元營養(yǎng)素預(yù)防多種出生缺陷的具體推薦和建議。2.2.1 預(yù)防神經(jīng)管缺陷（Neural Tube Defects，NTD） 女性在備孕期補充葉酸或含葉酸的多元營養(yǎng)素能夠有效預(yù)防NTD61?85。6項meta分析 61,72,74,75,81

13、,82 顯示，圍孕期補充葉酸或含葉酸的多元營養(yǎng)素可顯著降低NTD風(fēng)險（OR 0.31~0.67）。1991年MRC Vitamin Study Research Group62 開展的一項 RCT 研究顯示，孕前開始補充葉酸可有效預(yù)防 NTD，葉酸組 NTD 風(fēng)險降低 72%。這一結(jié)果在后續(xù)開展的諸多 RCT 和病例對照研究中得到了進(jìn)一步驗證 63-71,73,76-80,83-85。,二、預(yù)防出生缺陷相關(guān)干預(yù)措施的探索,圖 1. NT

14、D 風(fēng)險等級判斷標(biāo)準(zhǔn)及推薦建議,7,本共識建議：育齡女性在備孕（孕前3個月）及孕早期攝入富含葉酸的飲食的同時應(yīng)補充含葉酸的多元營養(yǎng)素，使孕婦紅細(xì)胞葉酸水平達(dá)到足夠預(yù)防胎兒神經(jīng)管缺陷的水平（≥ 906 nmol/L），同時預(yù)防葉酸相關(guān)出生缺陷。(I-A)葉酸與VB12具有協(xié)同作用，推薦每日補充葉酸的同時補充 2.9μg 的VB1243。 (II-2A)。醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)向進(jìn)行醫(yī)療隨訪或體檢訪視的育齡女性普及含葉酸多元營養(yǎng)素的益處，無論其

15、是否在計劃懷孕。(III-A）；根據(jù)育齡女性 NTD 風(fēng)險高低給予不同的含葉酸多元營養(yǎng)素補充方案 54：,*男性伴侶的相關(guān)個人史和家族史也需要納入考慮 54**出處來源于衛(wèi)生部關(guān)于印發(fā)《增補葉酸預(yù)防神經(jīng)管缺陷項目管理方案》的通知注：I-A，根據(jù)加拿大證據(jù)水平和推薦等級劃分，即存在優(yōu)良的證據(jù)支持該推薦，基于至少一項設(shè)計良好的隨機對照試驗。II-2A，即存在優(yōu)良的證據(jù)支持該推薦，基于設(shè)計良好的隊列或病例對照研究（前瞻性或回顧性），以

16、多中心或多研究組進(jìn)行的研究優(yōu)先。III-A，來自臨床經(jīng)驗、描述性研究或?qū)＜椅瘑T會報告的意見關(guān)于證據(jù)水平和推薦等級具體內(nèi)容可詳見加拿大2015指南 54,二、預(yù)防出生缺陷相關(guān)干預(yù)措施的探索,2.2.2 其他出生缺陷關(guān)于其他出生缺陷，臨床研究較廣泛的是葉酸或含葉酸的多元營養(yǎng)素降低先心病和唇腭裂發(fā)生風(fēng)險的作用。與 NTD 相比，有研究報道孕期補充葉酸或含葉酸的多元營養(yǎng)素對先心病有預(yù)防作用， 但結(jié)論尚不統(tǒng)一61,75,7980,8

17、1,86-91Goh 等61開展的一項meta分析結(jié)果顯示，孕期補充葉酸或含葉酸的多元營養(yǎng)素可顯著降低先心病的發(fā)生風(fēng)險（OR 值分別為0.78和0.61）。近期的6項RCT病例對照研究79,86-91 結(jié)果同樣支持這一結(jié)果（OR 0.27~0.82）。但 De-Regil LM 等75開展的一項 Cochrane 系統(tǒng)綜述結(jié)果顯示，孕期補充葉酸或含葉酸的多元營養(yǎng)素對先天性心臟病的發(fā)生風(fēng)險均無顯著影響。 臨床研究中對孕期補充

18、葉酸或含葉酸的多元營養(yǎng)素對唇腭裂的預(yù)防作用同樣存在爭議61,75,85,88,92-103 3項meta分析 61,96,97 結(jié)果顯示，孕期補充葉酸或含葉酸的多元營養(yǎng)素可顯著降低唇腭裂尤其是唇裂發(fā)生風(fēng)險（OR 0.42~0.88 ）。多 項RCT和病例對照研究 85,92-95,99,101 的結(jié)果也支持這一結(jié)論。但 De-Regil LM 等 75 的系統(tǒng)綜述及 4 項病例，對照研究 88,98,100,103 顯示補充葉酸

19、或含葉酸的多元營養(yǎng)素對唇腭裂并無顯著預(yù)防作用。Rozendaal等102的一項病例對照研究顯示，補充葉酸或含葉酸的多元營養(yǎng)素可增加唇腭裂風(fēng)險。 目前臨床關(guān)于唐氏綜合征、多/并指(趾)、肢體短縮等其他出生缺陷的研究相對較少，證據(jù)不充分，且結(jié)論存在爭議61,64,75,79,88,104，需要臨床醫(yī)生更多關(guān)注，并積極開展高質(zhì)量的研究。 本共識建議： 對于各種風(fēng)險人群，補充葉酸或含葉酸的多元營養(yǎng)素均可有效預(yù)防 NTD，但對于先

20、心病、唇腭裂等其他多種出生缺陷的預(yù)防尚無定論，仍需進(jìn)一步研究。,8,二、預(yù)防出生缺陷相關(guān)干預(yù)措施的探索,9,三、預(yù)防多種出生缺陷未來工作方向建議,出生缺陷發(fā)生機制和影響因素復(fù)雜，當(dāng)前還有很多問題亟待研究。本共識建議：加強公眾教育：2016 年中國醫(yī)師協(xié)會主辦的調(diào)研顯示，我國育齡女性對營養(yǎng)干預(yù)能夠預(yù)防多種出生缺陷的知曉率相對較低，可通過網(wǎng)絡(luò)等新興媒介加強出生缺陷相關(guān)知識的普及工作，并通過多渠道加強孕前咨詢工作，為育齡女性提供科學(xué)的孕前/

21、孕期營養(yǎng)健康指導(dǎo)。醫(yī)務(wù)的人力建設(shè)：加強醫(yī)務(wù)人員出生缺陷相關(guān)知識的培訓(xùn)，尤其是基層社區(qū)負(fù)責(zé)孕前咨詢工作的醫(yī)務(wù)人員，傳遞更科學(xué)和準(zhǔn)確的防治知識。規(guī)范臨床技術(shù)：制定包含同型半胱氨酸、葉酸、VB12 規(guī)范的實驗室檢測標(biāo)準(zhǔn)，并推廣至全國。加強科學(xué)研究：含葉酸的多元營養(yǎng)素對預(yù)防先心病、唇腭裂等多種出生缺陷的發(fā) 生可能有一定作用，其作用機制及臨床有效性仍需高質(zhì)量的研究來探索和證實。,預(yù)防多種出生缺陷專家委員會名單（按筆畫順序排列）：北京協(xié)和醫(yī)院

22、婦產(chǎn)科（郎景和）； 北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科（郁琦）；首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院產(chǎn)科（范玲）；中國福利會國際和平婦幼保健院產(chǎn)科（陳焱）；武漢同濟醫(yī)院圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)科（陳素華）；上海市第一婦嬰保健院產(chǎn)科（孫路明）；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院臨床營養(yǎng)科（湯慶婭）；北京協(xié)和醫(yī)院產(chǎn)科（劉俊濤）；北京婦幼保健院圍產(chǎn)保健科（劉凱波）；四川大學(xué)華西第二醫(yī)院婦產(chǎn)科（劉興會）；全國婦幼衛(wèi)生監(jiān)測辦公室/中國出 生缺陷監(jiān)測中心（朱軍）；北京協(xié)和醫(yī)院臨床營養(yǎng)科（于康

23、）；,10,16 . Wang L, Shangguan S, Chang S, et al. Determining the association between methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) genepolymorphisms and genomic DNA methylation level: A meta-analysis. Birth Defects Res A

24、Clin Mol Teratol. 2016 Aug;106(8):667-74 17．賀亞琴,鄭玉華,王曉成,梅志強. 出生缺陷影響因素的 meta 分析[J]. 中國計劃生育學(xué)雜志,2012,04:233-23618. 徐靈敏,閆歡,金紅梅,張展. 近 5 年我國出生缺陷非遺傳因素研究現(xiàn)狀的 Meta 分析[J]. 中國醫(yī) 刊,2015,02:53-5719. Zhu H, Kartiko S, Finnell R

25、H. Importance of gene-environment interactions in the etiology of selected birth defects. Clin Genet. 2009 May;75(5):409-2320. 梅瑾,張聞,王小華. 出生缺陷干預(yù)措施前移的研究進(jìn)展[J]. 中國優(yōu)生與遺傳雜志,2012,08:4-5+44.21. 祝軻,任榕娜. 出生缺陷相關(guān)因素的研究進(jìn)展及干預(yù)措施[J

26、]. 醫(yī)學(xué)綜述,2011,01:116-11822. 劉玉平,胡文筠. 基層遺傳優(yōu)生優(yōu)育咨詢方法以及對出生缺陷干預(yù)作用的探討[J]. 中國優(yōu)生與遺傳雜 志,2008,06:18+15.23. Dey AC, Shahidullah M, Mannan MA et al. Maternal and neonatal serum zinc level and its relationship with neural tube d

27、efects. J Health Popul Nutr. 2010 Aug;28(4):343-50 24. 劉開珍.母孕期維生素 A 缺乏與出生缺陷的研究進(jìn)展.國際遺傳學(xué)雜志. 2011，34（1）：37-40.25. 中華醫(yī)學(xué)會. 維生素礦物質(zhì)補充劑在保持孕期婦女和胎兒健康中的應(yīng)用：專家共識. 中華臨床營養(yǎng)雜 志.2014，22（1）：60-66.Czeizel AE, Dobó M, Vargha P. H

28、ungarian cohort-controlled trial of periconceptional multivitamin supplementation shows a reduction in certain congenital abnormalities. Birth defects research (Part A). 2004. 70: 853-861.27. Shaw GM1, Lammer EJ, Wasser

29、man CR et al. Maternal periconceptional use of multivitamins and reduced risk for conotruncal heart defects and limb deficiencies among offspring. Lancet. 1995, 346(8972): 393-396.28 Yuskiv N, Honein MA, Moore CA. Repo

30、rted multivitamin consumption and the occurrence of multiple congenital anomalies. Am J Med Genet A. 2005 Jul 1;136(1):1-729. 陳曉艷.多種營養(yǎng)素對母胎均具有重要作用[J].中國保健營養(yǎng),2015,(12):368-368. 30. 張麗萍,閆瑞霞,孫玉敏等.滄州市早產(chǎn)兒血清維生素 D 水平及其母親認(rèn)知情況調(diào)查

31、分析[J].中國兒童保健 雜志,2013,21(8):870-872.,參考文獻(xiàn),31. Thompson MD, Cole DE, Ray JG. Vitamin B-12 and neural tube defects： the Canadian experience. Am J Clin Nutr. 2009Feb; 89(2):697S-701S.32. Peker E, Demir N, Tuncer O et al. T

32、he levels of vitam?n B12, folate and homocysteine in mothers and their babies with neural tube defects. J Matern Fetal Neonatal Med. 2016 Sep;29(18):2944-8.33. Daglar K, Tokmak A1, Kirbas A et al. Maternal serum vitamin

33、 D levels in pregnancies complicated by neural tube defects. J Matern Fetal Neonatal Med. 2016;29(2):298-302.34. Verkleij-Hagoort AC, de Vries JH, Ursem NT et al. Dietary intake of B-vitamins in mothers born a child wit

34、h a congenital heart defect. Eur J Nutr. 2006 Dec;45(8):478-86.35. Hu H, Liu Z, Li J et al. Correlation between congenital heart defects and maternal copper and zinc concentrations. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol.

35、 2014 Dec;100(12):965-72. 36. 張霆.關(guān)注營養(yǎng)相關(guān)性出生缺陷疾病[J].中華兒科雜志,2011,49(10):730-733.37. 王杰, 趙麗云, 樸建華,等. 2009 年 8 省(市)孕婦營養(yǎng)與健康狀況結(jié)果分析[C]. 中國營養(yǎng)學(xué)會婦幼營養(yǎng)第 七次全國學(xué)術(shù)會議. 2010.38. 中國疾病預(yù)防控制中心營養(yǎng)與健康所. 中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報告（2015）. 營養(yǎng)與健康工作簡訊. 20

36、15；07：3-6.39. 常素英,葛可佑,翟鳳英等.中國居民微量營養(yǎng)素攝入的地區(qū)分布[J].衛(wèi)生研究,1999,28(6):364-36640. 王冰潔,霍軍生,黃建等.山西省出生缺陷高發(fā)地區(qū)育齡婦女膳食組成及營養(yǎng)素研究[J].中國食品衛(wèi)生雜 志,2009,21(2):106-10941. 郝玲,田熠華,章斐然等.我國部分地區(qū)成年人血漿葉酸的地區(qū)和季節(jié)差異比較[J].中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜 志,2002,36(5):308-31042

37、. 阿孜古麗·吐爾遜,夏木西丁·馬合木提.伊犁州 715 例城市孕婦孕期膳食營養(yǎng)攝入狀況分析[J].中國傷殘醫(yī) 學(xué),2015,(20):16-16,1743. 中國營養(yǎng)學(xué)會. 中國居民膳食營養(yǎng)素參考攝入量速查手冊:2013 版[M]. 中國標(biāo)準(zhǔn)出版社, 2014.44. 蔭士安，賴建強，等.中國婦女營養(yǎng)與健康狀況（育齡婦女、孕婦和乳母）——2002 年中國居民營養(yǎng)與 健康狀況調(diào)查.人民衛(wèi)生出版社.北京.200

38、8:48.,11,參考文獻(xiàn),參考文獻(xiàn),45. 中國營養(yǎng)學(xué)會膳食指南修訂專家委員會婦幼人群膳食指南修訂專家工作組. 備孕婦女膳食指南. 中華圍 產(chǎn)醫(yī)學(xué)雜志. 2016；19（8）：561-564..46. David Chitayat M D, et al. Folic acid supplementation for pregnant women and those planning pregnancy: 2015 update[

39、J]. Journal of Clinical Pharmacology, 2016, 56(2):170–175.47. Werler M M, et al. Achieving a public health recommendation for preventing neural tube defects with folic acid.[J]. American Journal of Public Health, 1999,

40、89(11):1637-1640.48. National Birth Defects Preventin Network. Changes in the birth prevalence of selected birth defects after grain fortification with folic acid in the United States: findings from a multi-state popula

41、tion-based study. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2005 Oct;73(10):679-89.49. 霍軍生，陳曉倩，面粉強化技術(shù)研究進(jìn)展，現(xiàn)代面粉工業(yè)，2010,4:32-3650. 黃建,霍軍生,謝健,大米是如何實現(xiàn)營養(yǎng)強化的, 食品工業(yè)科技, 2015, 8:34-3751. Cheschier N; ACOG Committee on Practice Bu

42、lletins-Obstetrics. ACOG practice bulletin. Neural tube defects. Number 44, July 2003. (Replaces committee opinion number 252, March 2001).Int J Gynaecol Obstet. 2003 Oct;83(1):123-33.52 . PRIMARY PREVENTION OF CONGENIT

43、AL ANOMALIES Approved by EUROCAT Project Management Committee 13 December 20153. Wilson RD, Johnson JA, Wyatt P，et al. Pre-conceptional vitamin/folic acid supplementation 2007: the use of folic acid in combination with

44、a multivitamin supplement for the prevention of neural tube defects and other congenital anomalies.J Obstet Gynaecol Can. 2007 Dec;29(12):1003-26.54. Wilson RD, Audibert F, Brock JA, et al. Pre-conception Folic Acid and

45、 Multivitamin Supplementation for the Primary and Secondary Prevention of Neural Tube Defects and Other Folic Acid-Sensitive Congenital Anomalies. J Obstet Gynaecol Can. 2015;37(6):534–549.55. Akkerman D, Cleland L, Cro

46、ft G, et al. Institute for Clinical Systems Improvement. Routine Prenatal Care. Updated July 2012.56. Dietary Guidelines for Americans. (2015~2020, eighth edition).57. Toriello HV; Policy and Practice Guideline Committ

47、ee of the American College of Medical Genetics. Policy statement on folic acid and neural tube defects. Genet Med. 2011 Jun;13(6):593-6.,58. VB Penchaszadeh，AL Christianson，R Giugliani, et al. Services for the prevention

48、 and management of genetic disorders and birth defects in developing countries. Community Genetics, 1999, 2(4):196-20159. WHO Guidelines Approved by the Guidelines Review Committee. Guideline: Optimal Serum and Red Bloo

49、d Cell Folate Concentrations in Women of Reproductive Age for Prevention of Neural Tube Defects.60. 中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科分會產(chǎn)科學(xué)組.孕前孕期保健指南. 中華婦產(chǎn)科雜志. 2011, 46(2): 150-153.61. Goh YI, Bollano E, Einarson TR et al. Prenatal multivitami

50、n supplementation and rates of congenital anomalies: a meta-analysis. J Obstet Gynaecol Can. 2006 Aug;28(8):680-9. 62. MRC VITAMIN STUDY RESEARCH GROUP. Prevention of neural tube defects: results of the Medical Research

51、 Council Vitamin Study. Lancet. 1991. 338(8760): 131-7.63. Czeizel AE, Dudás I. Prevention of the first occurrence of neural-tube defects by periconceptional vitamin supplementation. N Engl J Med. 1992 Dec 24;327(2

52、6):1832-5 64. Czeizel AE. Prevention of congenital abnormalities by periconceptional multivitamin supplementation. BMJ. 1993 Jun 19;306(6893):1645-8.65. De Wals P1, Tairou F, Van Allen MI et al. Reduction of neural-tub

53、e defects after folic acid fortification in Canada. N Engl J Med. 2007 Jul 12;357(2):135-4266. Persad VL, Van den Hof MC, Dubé JM et al. Incidence of open neural tube defects in Nova Scotia after folic acid fortifi

54、cation. CMAJ. 2002 Aug 6;167(3):241-567. Berry RJ, Li Z, Erickson JD et al. Prevention of neural-tube defects with folic acid in China. China-U.S. Collaborative Project for Neural Tube Defect Prevention. N Engl J Med. 1

55、999 Nov 11;341(20):1485-9068. Centers for Disease Control (CDC) et al. Use of folic acid for prevention of spina bifida and other neural tube defects 1983–1991,13,參考文獻(xiàn),69. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 1991 Aug 2;40(30):51

56、3-6 69Ray JG1, Meier C, Vermeulen MJ, et al. Association of neural tube defects and folic acid food fortification in Canada. Lancet. 2002 Dec 21-28;360(9350):2047-870. López-Camelo JS, Orioli IM, da Graça Dutr

57、a M et al. Reduction of birth prevalence rates of neural tube defects after folic acid fortification in Chile .Am J Med Genet A. 2005 Jun 1;135(2):120-571. Boulet SL1, Yang Q, Mai C et al. Trends in the postfortificatio

58、n prevalence of spina bifida and anencephaly in the United States. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2008 Jul;82(7):527-3272. Blom HJ. Folic acid, methylation and neural tube closure in humans Birth Defects. Res A C

59、lin Mol Teratol. 2009 Apr;85(4):295-302.73. Chen G, Song X, Ji Y et al. Prevention of NTDs with Periconceptional Multivitamin Supplementation Containing Folic Acid in China. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2008 Au

60、g;82(8):592-6.74. Blencowe H, Cousens S, Modell B et al. Folic acid to reduce neonatal mortality from neural tube disorders. Int J Epidemiol. 2010 Apr;39 Suppl 1:i110-21.75. De-Regil LM, Peña-Rosas JP, Fernán

61、dez-Gaxiola AC et al. Effects and safety of periconceptional oral folate supplementation for preventing birth defects (Review). Cochrane Database Syst Rev. 2015 Dec 14;(12):CD007950.76. Gong R, Wang ZP, Wang M et al. Ef

62、fects of folic acid supplementation during different pregnancy periods and relationship with the other primary prevention measures to neural tube defects. J Matern Fetal Neonatal Med. 2016 Dec;29(23):3894-901.77. Mosley

63、 BS, Cleves MA, Siega-Riz AM et al. Neural tube defects and maternal folate intake among pregnancies conceived after folic acid fortification in the United States. Am J Epidemiol. 2009 Jan 1;169(1):9-17.78. Williams J,

64、Mai CT, Mulinare J et al. Updated estimates of neural tube defects prevented by mandatory folic Acid fortification - United States, 1995-2011. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2015 Jan 16;64(1):1-5.79. Godwin KA1, Sibbald B,

65、Bedard T et al. Changes in frequencies of select congenital anomalies since the onset of folic acid fortification in a Canadian birth defect registry. Can J Public Health. 2008 Jul-Aug;99(4):271-5.,參考文獻(xiàn),80. 吳博生,耿勁松,黃媛等.復(fù)

66、合維生素預(yù)防出生缺陷的效果評價[J].中國婦幼保健,2014,29(14):2298-2300.81. 見明智,王金桃,孫?？?葉酸對神經(jīng)管畸形干預(yù)效果的 Meta 分析[J].衛(wèi)生研究,2009,38(6):682-684.82. 和鈺民.孕期個體化補充葉酸預(yù)防胎兒神經(jīng)管缺陷效果觀察[J].中國繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育,2015,(5):25-2583. 孫宗梅.葉酸對孕婦胎兒神經(jīng)管畸形的預(yù)防效果觀察[J].中國實用醫(yī)藥,2014,(23

67、):170-17184. 鐘小妹.育齡婦女補充葉酸對預(yù)防神經(jīng)管缺陷中的作用[J].中國醫(yī)藥指南,2013,(9):10-1185. 方曉茹,馬靜,賴金船等.育齡婦女增補葉酸對妊娠結(jié)局及并發(fā)癥的影響Δ[J].中國醫(yī)院用藥評價與分 析,2016,16(7):892-89386. Li X, Li S, Mu D et al. The association between periconceptional folic acid sup

68、plementation and congenital heart defects： A case–control study in China. Prev Med. 2013 Jun;56(6):385-9.87. Czeizel AE, Vereczkey A, Szabó I. Folic acid in pregnant women associated with reduced prevalence o

69、f severe congenital heart defects in their children: a national population-based case-control study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2015 Oct;193:34-9.88. Bower C, Miller M, Payne J et al. Folate intake and the prima

70、ry prevention of non-neural birth defects. Aust N Z J Public Health. 2006 Jun;30(3):258-61.89. Van Beynum IM, Kapusta L, Bakker MK et al. Protective effect of periconceptional folic acid supplements on the risk of conge

71、nital heart defects： a registry-based case-control study in the northern Netherlands. Eur Heart J. 2010 Feb;31(4):464-71.90. Liu S, Joseph KS, Luo W et al. Effect of Folic Acid Food Fortification in Canada on Congenital