佩樂(lè)能-pegifn的分子設(shè)計(jì)及按體重給藥概要

1、PEG IFN ?的分子設(shè)計(jì)原理及按體重給藥的臨床意義,PEG IFN的分子設(shè)計(jì)原理,--為什么12KD PEG是最優(yōu)化設(shè)計(jì) ？,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,24,48,72,96,120,144,168,192,半衰期3-8小時(shí)(平均4小時(shí))1 血清干擾素濃度為零1 病毒重新出現(xiàn)2,時(shí)間(小時(shí)),普通干擾素為什么要聚乙二醇化?,1. Xu ZX, et al. Hepatology. 1998; 28(supp

2、l): 702A. 2. Lam N, et al. Hepatology. 1997; 26: 226–31.,,,,,,,干擾素濃度,普通干擾素半衰期短的原因,腎臟排泄（70-80%）蛋白酶水解免疫清除,聚乙二醇化的作用,降低腎臟排泄避免酶水解避免免疫細(xì)胞清除,,普通干擾素,12 KD,30 KD,小 大,聚乙二醇分子大小對(duì)半衰期的影響,PE

3、G 分子量大小,,,長(zhǎng) 短,,,Adapted from Youngster et al., Current Pharmaceutical Design, 2002, 8:2139-215,The clinical relevance of this in vitro data has not been established.,半衰期,小 大

4、,高 低,,,,Adapted from Grace M et al., AASLD 2003, Abstract #1928,The clinical relevance of this in vitro data has not been established.,聚乙二醇分子大小對(duì)抗病毒活性的影響,PEG 分子量大小,,生物活性,聚乙二醇化對(duì)PEG IFN生物活性的影響,半衰期,生物活性(干擾素-受體作用),PEG

5、分子量大小PEG結(jié)合位點(diǎn),Wyss et al., Current Pharmaceutical Design, 2002,PEG IFN的分子設(shè)計(jì)原則,延長(zhǎng)半衰期，保證一周一次的同時(shí)，避免由半衰期過(guò)長(zhǎng)造成體內(nèi)藥物蓄積最大程度地保留生物學(xué)活性,EASL 2001: Schering-Plough Research InstituteSchering-Plough Corporation, Data on fileAdapted

6、 from Wyss et al., Current Pharmaceutical Design, 2002,聚乙二醇干擾素?-2b(12KD),PEG分子量逐淅增加,,半衰期,,抗病毒活性,高(長(zhǎng)) 低(短),,,30KD,30KD,5KD,5KD,12KD,延長(zhǎng)半衰期與保留活性之間的最佳平衡,,,1986年,2000年,干擾素?-2b (甘樂(lè)能，Intron A),聚乙二醇干擾素?-2b(佩樂(lè)能，PegIntro

7、n),12KD 聚乙二醇干擾素?-2b (PEG IFN ?-2b),佩樂(lè)能藥代動(dòng)力學(xué),PEG IFN ?-2b 1.5 µg/kg (穩(wěn)態(tài)),小 時(shí),EASL 2001: Schering-Plough Research Institute, Data on File,PEG IFN ?-2b有效濃度持續(xù)作用168小時(shí)，一周一次,PEG大小與腎臟清除率的關(guān)系,Wyss et al., Current Pharmaceutic

8、al Design, 2002Xian-Hui He et al., Life Sciences, 1999,,腎臟,肝臟,,0,10,40,50,20,30,,10,000,1,000,100,,清除率 (mL/h),PEG 大小 (kDa),普通 IFN,5 kDa PEG-IFN,12 kDa PEG-IFN,40 kDa PEG-IFN,,,,,PEG干擾素的肝臟代謝,兩種PEG干擾素藥代動(dòng)力學(xué)比較,PEG-IntronTM

9、(peginterferon ?-2b). Product information. Kenilworth, NJ: Schering Corporation 2001. * personal communication, L Blatt (February 2003) and calculated in CPE assay using A549 cells and VSV.Glue P, et al. Clin Pharmacol

10、 Ther 2000; 68:556. Harris JM, et al. Clin Pharmacokinet 2001; 40: 539. Midi, et alHepatology 2002; 36: 371. PegasysTM (peginterferon ?-2a). Product information.Nutley, NJ: Hoffmann-La Roche Inc 2002.,兩種PEG干擾素藥-時(shí)曲線比較

11、,Caliceti, P., Digestive and Liver Disease, 2004, S333-338,COMPARE試驗(yàn):中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)下降,小 結(jié),佩樂(lè)能是34位組氨酸，12KD PEG化的干擾素?-2b （12KD聚乙二醇化甘樂(lè)能）佩樂(lè)能在延長(zhǎng)半衰期與保留生物活性間取得最佳平衡佩樂(lè)能1.5?g/kg/周，維持有效血藥濃度達(dá)一周時(shí)間PEG IFN ?-2B的骨髓抑制作用比PEG IFN ?-2A輕,

12、PEG IFN按體重給藥的臨床意義 -- 消除體重影響，依從性更好 -- 消除體重影響，安全性更高,Poynard T, et al. Hepatology. 2000;31:211.,干擾素加利巴韋林的療效影響因素分析,病毒因素基因型 病毒載量宿主因素 性別年齡纖維化體重,,大量臨床試驗(yàn)證明：如果PEG IFN劑量固定，體重是影響療效的重要因素；按體重給藥，則消除體重的影響,McHutchison

13、J., Poynard T. studies (Lancet and NEJM 1998)Zeuzem S., PEG-IFN alfa-2a monotherapy (NEJM 2000)Lindsay K., PEG-IFN alfa-2b monotherapy (Hepatology 2001)Manns M., PEG-IFN alfa-2b + ribavirin combination (Lancet 2001

14、)Lee S., Heathcote J., PEG-IFN alfa-2a monotherapy (J of Hepatology, 2002) Fried M., PEG-IFN alfa-2a + ribavirin combination (NEJM 2002)Fried M. (NEJM 2002), PEG-IFN alfa-2a + ribavirin combination (FDA analysis)

15、Hadzyiannis S. (unpublished), PEG-IFN alfa-2a + ribavirin combination(FDA analysis 2002),按體重個(gè)體化給藥：消除體重對(duì)持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的影響,按體重個(gè)體化給藥：消除體重對(duì)白細(xì)胞或血小板計(jì)數(shù)的影響,小 結(jié),PEG IFN治療慢性丙肝，按體重給藥是最佳策略 (佩樂(lè)能1.5 ?g/kg，利巴韋林>10.6 mg/kg )佩樂(lè)能按體