冠心病低?；颊咴缙谒「深A(yù)的臨床意義

1、冠心病低危患者早期他汀干預(yù)的臨床意義,CIMT進(jìn)展：心血管事件的標(biāo)志,CIMT：是良好的評估心血管危險(xiǎn)的替代指標(biāo)，與心梗和心血管死亡事件相關(guān)性佳,Hodis HN et al. Ann Intern Med 1998;128:262-269.,CHD 風(fēng)險(xiǎn),1,1.6,2.3,2.8,P< 0.001,<0.011 mm/y0.018–0.033 mm/y,0.0011–0.017 mm/y>0.033 mm/y

2、,,,,,IMT(動脈內(nèi)膜中層厚度)超聲檢測,適用于相對低危人群的斑塊測定常用測定部位：頸動脈,他汀治療動脈粥樣硬化,降低LDL-C保護(hù)內(nèi)皮，減少炎癥減輕斑塊負(fù)荷穩(wěn)定斑塊減少心肌缺血減少心血管事件,他汀對動脈粥樣斑塊的作用,穩(wěn)定斑塊不抑制平滑肌細(xì)胞增生，加強(qiáng)斑塊帽，抑制斑塊破裂對中心脂質(zhì)的消耗和穩(wěn)定作用抑制巨噬細(xì)胞等,抗血小板血栓形成抑制血小板聚集和沉積降低纖維蛋白原、血粘度和PAI-1,減少炎癥反應(yīng),恢復(fù)內(nèi)皮功能

3、改善內(nèi)皮依賴血管擴(kuò)張改善血管反應(yīng)上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮（NO）合成酶的表達(dá)使NO合成增加,,,,,IMT研究,METEOR,Measuring Effects on Intima Media Thickness: an Evaluation Of Rosuvastatin Ongoing trialMETEOR采用B型超聲來評價(jià)瑞舒伐他汀治療是否能延緩亞臨床動脈粥樣硬化病變的進(jìn)展和/或使其逆轉(zhuǎn)本研究針對處于冠心病(CHD)低

4、危風(fēng)險(xiǎn)的無癥狀個(gè)體，探討瑞舒伐他汀對頸動脈內(nèi)膜中層厚度(CIMT)的影響,JAMA 2007;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024),主要入選標(biāo)準(zhǔn),男性： 45-70 歲；女性： 55-70 歲除了年齡之外沒有其他的 CHD 危險(xiǎn)因素的患者，LDL?C ≥120 且 <190mg/dL (≥3.1 – <4.9mmol/L)≥2 個(gè)危險(xiǎn)因素、10 年內(nèi)發(fā)生 CHD 事件危險(xiǎn) <

5、10% 的患者，LDL?C ≥120 且 <160mg/dL (≥3.1 – <4.1mmol/L)HDL-C ≤60mg/dL (≤1.6mmol/L ) TG < 500 mg/dL (<5.7mmol/L)在獨(dú)立的 2 次超聲檢查中測定的 CIMT 最大值 ≥1.2 - <3.5 mm,Crouse JR, et al. JAMA 2007;297:(doi:10.1001/jama.297.

6、12.joc70024),無 CHD 癥狀的患者 (n=984)IMT 最大值 ≥1.2–<3.5 mm中度的高膽固醇血癥男性(年齡介于 45-70 歲)女性 (年齡介于 55-70 歲),METEOR - 研究設(shè)計(jì),,,,,瑞舒伐他汀 40mg (n =702),安慰劑 (n=282),,,,,,,,,CIMT血脂 安全性,CIMT安全性,血脂安全性,CIMT血脂 安全性,,,,,,,,,,,血脂安全性,,

7、CIMT安全性,,CIMT安全性,隨訪:周數(shù):,1–6,40,56,613,726,839,952,1065,1178,1291,13104,,篩選 / 符合標(biāo)準(zhǔn),,,2–4,3–2,CIMT= 頸動脈內(nèi)膜-中膜厚度,Crouse JR, et al. JAMA 2007;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024),研究終點(diǎn),主要終點(diǎn) CIMT 最大值變化的速率 (mm

8、/yr) ，包括頸動脈 12 個(gè)節(jié)段(左、右頸總動脈，頸動脈竇以及頸內(nèi)動脈的近\遠(yuǎn)端血管壁)次要終點(diǎn)下述部位左側(cè)和右側(cè)的近端和遠(yuǎn)端血管壁 CIMT 最大值變化的速率 (mm/yr) ：頸總動脈、頸動脈竇、頸內(nèi)動脈左、右側(cè)頸總動脈的近端和遠(yuǎn)端血管壁 CIMT 平均值變化的速率 (mm/yr) 血脂和脂蛋白與基線相比的變化情況安全性,Crouse JR, et al. JAMA 2007;297:(doi:10.1001/jama

9、.297.12.joc70024),LDL-C、HDL-C、TG、TC和非HDL-C 變化的百分比,#時(shí)間－權(quán)重的修正均數(shù)*p<0.001 vs 安慰劑,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,-48.8,8.0,-15.7,-33.7,-45.1,-0.3,2.8,10.1,0.3,0,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,10,20,LDL-C,HDL-C,TG,TC,非HDL-C,自基線變化的百

10、分比均值# (%),*,*,*,*,*,Crouse JR, et al. JAMA 2007;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024),主要終點(diǎn):頸動脈 12 個(gè)部位的 IMT 最大值變化速率,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,左側(cè),右側(cè),頸內(nèi)動脈,頸動脈竇,頸總動脈,,,時(shí)間

11、,IMT最大值,每個(gè)節(jié)段,2 年內(nèi)對頸動脈 12 個(gè)部位的 IMT 最大值都進(jìn)行了測定，以計(jì)算變化的速率。,Crouse JR, et al. JAMA 2007;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024),主要終點(diǎn)：動脈12個(gè)部位 IMT 最大值的變化速率,安慰劑; CIMT 的變化 (95% CI),瑞舒伐他汀 40mg; CIMT 的變化 (95% CI),Crouse JR, et al. J

12、AMA 2007;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024),主要 CIMT最大值 (所有12個(gè)部位) 次要 下列部位的CIMT最大值:- CCA 頸動脈竇 ICA頸總動脈 CIMT 平均值,,,,,,-0.01,+0.02,+0.01,0.00,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,CIMT 變化情況, mm/y (95% CI),,-0.0

13、014* (-0.0041 ~ 0.0014),+0.0131(0.0087 ~ 0.0174),-0.0038*(-0.0064 ~ -0.0013),+0.0084(0.0043 ~ 0.0124),-0.0040*(-0.0090 ~ 0.0010),終點(diǎn),+0.0172(0.0094 ~ 0.0251),+0.0039**(-0.0009 ~ 0.0088),+0.0145(0.0068 ~ 0.0221),+0

14、.0004*(-0.0011 ~ 0.0019),+0.0088(0.0064 ~ 0.0112),CIMT=頸動脈內(nèi)膜-中膜厚度; CCA=頸總動脈; ICA=頸內(nèi)動脈,* 瑞舒伐他汀和安慰劑相比，p<0.001; **瑞舒伐他汀和安慰劑相比，p=0.02,Crouse JR, et al. JAMA 2007;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024),瑞舒伐他汀對頸動脈IMT的影響,臨

15、床意義,METEOR 的重要性在于這是唯一一項(xiàng)證明：對于有疾病早期征象的冠心病低危 (Framingham 10年發(fā)病危險(xiǎn) <10%) 人群的動脈粥樣硬化病變?nèi)鹗娣ニ【哂蟹e極療效METEOR 證實(shí)瑞舒伐他汀所具有的對 LDL-C 和 HDL-C 的突出療效與其對動脈粥樣硬化顯著的改善作用有關(guān),Crouse JR, et al. JAMA 2007;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024)

16、2. 2. Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565,基于METEOR的結(jié)論， 2007年11月8日FDA批準(zhǔn)瑞舒伐他汀新的適應(yīng)證：延緩動脈粥樣硬化進(jìn)展,JUPITER,他汀類用于一級預(yù)防的證明：評價(jià)瑞舒伐他汀的干預(yù)性研究Justification for the Use of statins in Primary prevention: an Intervention Tr

17、ial Evaluating Rosuvastatin,Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207,JUPITER – 研究目的,主要目的是探究針對LDL-C水平正?；虻陀谡！⒌獵RP水平升高而評價(jià)為心血管風(fēng)險(xiǎn)升高的個(gè)體，和安慰劑相比，瑞舒伐他汀20mg長期治療是否能降低首次重大心血管事件的發(fā)生率,Ridker PM. Circulation 2003; 108: 2292–2297

18、,AFCAPS/TexCAPS：降低 LDL-C對膽固醇不高患者的積極意義,% D,TC,LDL-C,HDL-C,MI,C,UA,RV,對象: 6,605 85%男性, 45-73年齡 15%女性, 55-73年齡基線血脂: TC: 221 mg/dL LDL-C: 150 mg/dL HDL-C: 男性, 36 mg/dL 女性, 40 mg/dL治療:洛伐他汀

19、 20-40 mg/d,C=冠脈事件定義為致死性心梗、猝死、和不穩(wěn)定性心絞痛；MI=致死性/肺致死性心梗；UA=不穩(wěn)定型心絞痛; RV=血管再建術(shù).,P<0.001,P=0.002,P=0.02,P=0.001,Downs JR et al. JAMA. 1998;279:1615-1622.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,-20,-26,5,-33,-22,-31*,-35,-30,-25,-20,-15,-10,-5

20、,0,5,10,Shepherd J et al. N Engl J Med. 1995;333:1301-1307.,* P<0.0005； ? P=0.042； ? P=0.051.,對象: 6,595 男性年齡: 45-64歲基線 TC: 272 mg/dL基線 LDL-C: 192 mg/dL為期: 5年治療:普伐他汀40 mg/d,?,TC,LDL-C,HDL-C,非致死性 MI/CHD 死亡,CHD 死亡

21、,全因死亡,WOSCOPS: 一級預(yù)防試驗(yàn)?zāi)行越抵?，冠脈事件顯著減少,?,%+,JUPITER 研究對象與既往針對無明確CHD病史患者的研究進(jìn)行比較,CVD=心血管疾病; CHD=冠心病; LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇; HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇; hsCRP=高敏C反應(yīng)蛋白; *基線血脂水平為平均值.,Ridker PM et al. Am J Cardiol 2007; 100: 1659–1664Ridker PM

22、 et al. N Engl J Med. 2001 344: 1959-65,JUPITER 研究設(shè)計(jì),,,,,,,,,,,,脂質(zhì)CRP耐受性,,,脂質(zhì)CRP耐受性HbA1C,安慰劑 導(dǎo)入,,1–6,2–4,30,413,最終3-4年,6個(gè)月,隨訪:周數(shù):,隨機(jī)化,脂質(zhì)CRP耐受性,,20 mg 瑞舒伐他汀(n=7500),安慰劑 (n=7500),,,導(dǎo)入/合格,無CAD史 男性≥50歲女性≥60歲

23、LDL-C <130 mg/dLCRP ≥2.0 mg/L,,CAD=冠狀動脈疾病; LDL-C=低密度脂蛋白; CRP=C-反應(yīng)蛋白; HbA1C=糖化血紅蛋白,N Eng J Med 2008;359:2195-207,JUPITER：瑞舒伐他汀有效改善血脂，降低CRP,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,10,LDL-C,HDL-C,TG,hsCRP,,自基線變化的百

24、分比 (%),50%,4%,17%,37%,p<0.001,p<0.001*,p<0.001,p<0.001,N Eng J Med 2008;359:2195-207,JUPITER：瑞舒伐他汀有效減少主要終點(diǎn)事件的發(fā)生,存在風(fēng)險(xiǎn)的患者人數(shù)瑞舒伐他汀 8901 8412 3893 1353 538

25、 157安慰劑 8901 8353 3872 1333 531 174,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

26、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

27、,,,,,,,,,,,,,,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,0,1,2,3,4,5,年,安慰劑,瑞舒伐他汀20 mg,出現(xiàn)主要終點(diǎn)患者的百分比%,危險(xiǎn)度 0.56 (95%可信限 0.46-0.69)P<0.00001,2年的NNT = 955年的NNT* = 25,*以Altman和Anderson的方法為基礎(chǔ)外推的數(shù)據(jù),主要終點(diǎn)：首次發(fā)生心血管死亡、非致死性卒中、非致死性心梗、不穩(wěn)定性心絞痛或動脈血管成形術(shù)

28、的時(shí)間,N Eng J Med 2008;359:2195-207,- 44 %,JUPITER：瑞舒伐他汀顯著降低總體死亡率（全因死亡）,存在風(fēng)險(xiǎn)的患者人數(shù) 瑞舒伐他汀 8901 8787 4312 1602 676 227 安慰劑 8901 8775 4319

29、 1614 681 246,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

30、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,1,2,3,4,5,6,7,0,1,2,3,4,5,年,安慰劑,瑞舒伐他汀 20mg,總體死亡率百分比,危險(xiǎn)度 0.80 (95% 可信限 0.67-0.97)p=0.02,,N Eng J Med 2008;359:2195-207,- 20 %,JUPITER ：主要終點(diǎn)的組分,主要終點(diǎn)

31、 251 (1.36) 142 (0.77)0.560.46-0.69 <0.001*(首次發(fā)生心血管死亡、心梗、卒中、不穩(wěn)定心絞痛、動脈血管成形術(shù)的時(shí)間)非致死性心梗 62 (0.33) 22 (0.12)0.350.22-0.58 <0.001*致死性或非致死性心梗

32、 68 (0.37) 31 (0.17)0.460.30-0.700.0002非致死性卒中 58 (0.31) 30 (0.16)0.520.33-0.800.003致死性或非致死性卒中 64 (0.34) 33 (0.18)0.520.34-0.790.00

33、2動脈血管成形術(shù) 131 (0.71) 71 (0.38)0.540.41-0.72 <0.0001不穩(wěn)定性心絞痛? 27 (0.14) 16 (0.09)0.590.32-1.100.09心血管死亡、卒中、心梗 157 (0.85) 83

34、 (0.45)0.530.40-0.69 <0.001*血管成形術(shù)或不穩(wěn)定性心絞痛 143 (0.77) 76 (0.41)0.530.40-0.70 <0.001*,安慰劑 瑞舒伐他汀 HR 95% CI p值[n=8901] [n=8901] n(發(fā)生率**) n (發(fā)生率**),,,H

35、R – 危險(xiǎn)度; CI – 可信限,** 發(fā)生率是每100患者年；; ? 由于不穩(wěn)定性心絞痛而住院; *事實(shí)上P值 < 0.00001,,N Eng J Med 2008;359:2195-207,JUPITER：亞組分析,,,瑞舒伐他汀更好,安慰劑更好,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,危險(xiǎn)度(95% CI),NP值*年齡0.32≤ 65 歲8,541>65

36、 歲9,261性別0.80男性11,001女性6,801種族0.57白人12,683非白人5,117高血壓病0.53是10,208否7,586地區(qū)0.51美國或加拿大6,041其他11,761代謝綜合征0.14是7,375否10,296CHD的家族史0.07是2,045否15,684Framingham 風(fēng)險(xiǎn)積分0.99≤

37、10%8,882>10%8,895,0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2,N Eng J Med 2008;359:2195-207,LDL-C > 70 mg/dL或 hsCRP > 2 mg/LHR 0.64 (0.49-0.84),LDL-C < 70

38、 mg/dL 和hsCRP < 2 mg/L HR 0.35 (0.23-0.54),安慰劑 HR 1.0 (參考值),有危險(xiǎn)的人數(shù),P<0.0001,,,,,,,,,,,0,1,2,3,4,,,,,,,0.00,0.02,0.04,0.06,0.08,累積發(fā)生率,,,,隨訪 (年),瑞舒伐他汀,安慰劑,7,716,7,699,7,678,6,040,3,608,1,812,1,254,913,508,145,7,83

39、2,7,806,7,777,6,114,3,656,1,863,1,263,905,507,168,JUPITER雙重靶標(biāo)分析：LDL-C<70 mg/dL, hsCRP<2 mg/L,N Eng J Med 2008;359:2195-207,,JUPITER：耐受性和安全性數(shù)據(jù),不良反應(yīng) (%) 任何嚴(yán)重的不良反應(yīng)事件15.515.20.60肌肉無力、僵硬、疼痛15.416.0

40、0.34肌病0.1 0.10.82橫紋肌溶解癥 0.0 <0.1* ----新診斷的腫瘤3.53.40.51腫瘤引起的死亡0.70.40.02胃腸道不適19.219.70.4

41、3腎功能異常5.46.00.08出血 3.0 2.9 0.45肝功能異常2.12.40.13其他事件 (%)新診斷的糖尿病**2.43.00.01出血性卒中 0.10.10.44,,安慰劑 瑞舒伐他汀 p值

42、 [n=8901] [n=8901],,,*研究結(jié)束后發(fā)生; **醫(yī)生所報(bào)告的新診斷的糖尿病,N Eng J Med 2008;359:2195-207,JUPITER實(shí)驗(yàn)室安全性數(shù)據(jù),實(shí)驗(yàn)室數(shù)值， N (%) 血清肌酐 ? 1

43、0 (0.10) 16 (0.20) 0.24ALT > 3倍正常上限 # 17 (0.20) 23 (0.30) 0.34糖尿 ? 32 (0.40)

44、 36 (0.50) 0.64實(shí)驗(yàn)室數(shù)值, 中位數(shù)(IQR) GFR *, (mL/min/1.73m2) 66.6 (58.8-76.2) 66.8 (59.1-76.5) 0.02% HbA1c ** 5.8 (5.6-6.1)

45、 5.9 (5.7-6.1) 0.001空腹血漿葡萄糖 **, (mg/dL) 98 (90-106) 98 (91-107) 0.12,,安慰劑 瑞舒伐他汀 p值

46、 [n=8901] [n=8901],,,GFR = 腎小球?yàn)V過率, HbA1c = 糖基化血紅蛋白 A1c,# 連續(xù)隨訪, ? 和基線相比，增高100% 以上, * 12個(gè)月時(shí), ** 24個(gè)月時(shí), ? 12個(gè)月時(shí)>微量,Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207,JUPITER研究一級預(yù)防FDA專家委員會 2009年12月投票

47、結(jié)果,JUPITER – 總結(jié)與展望,JUPITER 研究納入了LDL-C水平正?；虻陀谡！⒌獵PR水平升高而評價(jià)為心血管風(fēng)險(xiǎn)增加的人群，這部分人群根據(jù)現(xiàn)行的治療指南不需要接受他汀類藥物治療。研究發(fā)現(xiàn)，和安慰劑組相比，接受瑞舒伐他汀20mg治療組的主要終點(diǎn)重大心血管事件（由下列組分構(gòu)成：心血管死亡、心梗、卒中、不穩(wěn)定性心絞痛、動脈血管成形術(shù)）減少了44% （p< 0.00001）和安慰劑相比，接受瑞舒伐他汀20mg治療可使

48、患者總體死亡率降低20% (p=0.02), 這是在無明確CHD病史的人群中應(yīng)用他汀類所獲得的獨(dú)特的研究結(jié)果在JUPITER研究中，近9000名參加者接受瑞舒伐他汀20mg長期治療的耐受性良好比較兩治療組間的肌肉無力、腫瘤、血液學(xué)異常、胃腸道、肝腎功能，均無差異來自JUPITER研究的結(jié)果強(qiáng)調(diào)了采用強(qiáng)效他汀類治療對心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)升高患者的重要意義。,Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 21