異丙酚的腦保護(hù)作用

1、丙泊酚的腦保護(hù)作用,丙泊酚的腦保護(hù)作用,引起腦損傷的原因很多，包括缺血性腦血管病、呼吸心跳驟停、腦外傷的繼發(fā)性損傷、手術(shù)（頸總動(dòng)脈或大腦中動(dòng)脈阻閉）和體外循環(huán)等。以腦中風(fēng)為例，我國的一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)表明發(fā)病率為219/10萬，死亡率為116/10萬，致殘率高達(dá)75%。國外的一項(xiàng)研究表明腦中風(fēng)病人的總死亡率為50%，重度腦中風(fēng)病人死亡率高達(dá)96%。因此，研究腦保護(hù)具有重要意義。,丙泊酚的腦保護(hù)作用,腦缺血性損傷級聯(lián)反應(yīng),腦缺血性損傷級聯(lián)反應(yīng),能量

2、障礙和興奮性氨基酸毒性 腦組織對氧和葡萄糖的利用率相當(dāng)高，其能量的產(chǎn)生幾乎依賴于自身獨(dú)特的氧化磷酸化，因此腦組織功能的維護(hù)必需有足夠的腦血流灌注，約為0.05~0.55ml/g/min。局部腦血流的減少限制了氧、葡萄糖等代謝底物的供應(yīng)，使能量的產(chǎn)生不足以維持細(xì)胞膜內(nèi)外的離子梯度，導(dǎo)致神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生去極化，隨后激活了樹突和突觸前的電壓依從性鈣通道，大量鈣離子內(nèi)流，同時(shí)興奮性氨基酸溢至胞外同時(shí)突觸前再攝取興奮性氨基酸的作用

3、被減弱，使細(xì)胞外谷氨酸集聚增加，激活NMDA受體，使Na+、Cl-內(nèi)流進(jìn)入神經(jīng)元，當(dāng)Na+、Cl-內(nèi)流超過K+外流時(shí)，水隨即進(jìn)入形成腦水腫，這是引起腦缺血損的最早標(biāo)志，是決定病人能否在缺血后最初幾小時(shí)內(nèi)存活的主要因素。,腦缺血性損傷級聯(lián)反應(yīng),梗死周圍去極化 由于能量供應(yīng)缺乏使神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生去極化，導(dǎo)致氨酸和K+釋放出胞；缺血中心區(qū)的細(xì)胞出現(xiàn)底氧性去極化并不能復(fù)谷極，而在半暗帶區(qū)由于保留了部分灌注，細(xì)胞可以復(fù)極但也消耗

4、了部分能量，同時(shí)細(xì)胞仍可對胞外氨酸和K+水平增加產(chǎn)生去極化反應(yīng)。這種重復(fù)性去極化稱之為梗死周圍去極化。若無有效手段阻止此病理過程，半暗帶細(xì)胞將在再灌注數(shù)小時(shí)內(nèi)發(fā)展為梗死。,腦缺血性損傷級聯(lián)反應(yīng),炎癥—來自于血液和腦的免疫攻擊 Ca2+等第二信使激活、活性氧增多和低氧血癥本身均觸發(fā)了轉(zhuǎn)錄因子的合成，導(dǎo)致了大量的致炎基因的表達(dá)，包括核因子—κB（NK-κB）、低氧誘導(dǎo)因子—1（HIF1）、干擾素調(diào)節(jié)因子—1（IRF1）等。且受損腦

5、細(xì)胞也有炎癥介質(zhì)的表達(dá)和誘生，如血小板活化因子（PAF）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）和白介素1β（IL-1β）等。大量證據(jù)表明，缺血后炎癥反應(yīng)介導(dǎo)了缺血性腦損傷。,腦缺血性損傷級聯(lián)反應(yīng),凋亡—半暗帶細(xì)胞的自殺？ 腦細(xì)胞過量的谷氨酸受體激活、鈣超載、活性氧、線粒體和DNA損傷均以壞死或凋亡的形式死亡。死亡的類型決定于刺激的性質(zhì)和強(qiáng)度、細(xì)胞的類型和細(xì)胞在生命周期中的階段。壞死是急性、持續(xù)性血管阻塞的后果；而輕度損傷使缺血半暗帶的

6、細(xì)胞以一主動(dòng)性、程序化的過程自殺—凋亡。,丙泊酚的腦保護(hù)作用,腦保護(hù)的方法,腦保護(hù)的方法,亞低溫：33-35℃預(yù)防：防止腦外傷的繼發(fā)性損傷麻醉藥：包括吸入麻醉藥和靜脈麻醉藥藥物：包括鈣通道阻滯劑、自由基和脂質(zhì)過氧化抑制劑、興奮性氨基酸受體拮抗劑等預(yù)處理腦保護(hù)：包括缺血預(yù)處理、藥物預(yù)處理，高壓氧預(yù)處理等,丙泊酚的腦保護(hù)作用,丙泊酚腦保護(hù)機(jī)制,丙泊酚腦保護(hù)機(jī)制,1. 丙泊酚的抗氧化特性: 丙泊酚與內(nèi)源性抗氧化

7、劑α-生育酚（Vit E）在化學(xué)結(jié)構(gòu)上非常相似，在苯環(huán)上均帶有一個(gè)羥基，正是含有這種酚結(jié)構(gòu)而具有自由基清除功能，丙泊酚抗氧化作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)也正是這種類似酚結(jié)構(gòu)。每一分子丙泊酚可捕獲兩個(gè)自由基，生成2，6-二異丙基苯氧基團(tuán)，同時(shí)使自由基滅活。,丙泊酚腦保護(hù)機(jī)制,丙泊酚抑制自由基介導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化作用可能是其主要的抗氧化機(jī)制。自由基通過與膜磷脂的不飽和脂肪酸發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，引起膜結(jié)構(gòu)破壞，膜流動(dòng)性和通透性改變，膜上有關(guān)酶蛋白如Na+-K+

8、-ATP酶、Ca2+-Mg2+ATP酶失活，最終導(dǎo)致組織細(xì)胞損害。由于丙泊酚的脂溶性相當(dāng)好，可進(jìn)入膜脂和胞內(nèi)疏水區(qū)，所以認(rèn)為丙泊酚可替代內(nèi)源性α-生育酚抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)。,丙泊酚腦保護(hù)機(jī)制,丙泊酚可直接與高氧化狀態(tài)血紅蛋白反應(yīng)，使轉(zhuǎn)鐵血紅蛋白減少，并轉(zhuǎn)變?yōu)檎F血紅蛋白，這種損傷性高氧化鐵蛋白的減少，可能也是丙泊酚抗氧化機(jī)制之一。,丙泊酚腦保護(hù)機(jī)制,2. 丙泊酚對中樞突觸神經(jīng)遞質(zhì)攝取和釋放的影響 最近在離體純化腦皮質(zhì)突

9、觸的研究中顯示丙泊酚呈濃度依賴性方式抑制突觸前興奮性氨基酸-谷氨酸的釋放，并且證實(shí)此作用是由于突觸前電壓依賴性Na+通道所介導(dǎo)的Na+流受到抑制所致。但丙泊酚對突觸攝取谷氨酸無明顯影響。丙泊酚對突觸前GABA的釋放并無明顯影響，但可抑制突觸對GABA的重?cái)z取，從而使突觸部位GABA發(fā)生堆積。,丙泊酚腦保護(hù)機(jī)制,3．抑制一氧化氮合成酶（NOS）的活性 NO與超氧陰離子（O2）的反應(yīng)產(chǎn)物是過氧亞硝酸陰離子（ONOO-），為強(qiáng)氧

10、化劑，可裂解神經(jīng)細(xì)胞DNA，導(dǎo)致細(xì)胞能量迅速耗竭而死亡。實(shí)驗(yàn)表明，臨床麻醉劑量丙泊酚能顯著抑制腦瘤手術(shù)患者血漿NOS和NO水平，提示丙泊酚具有非選擇性NOS抑制劑效應(yīng)，與多途徑、多位點(diǎn)的腦保護(hù)特性有關(guān)。,丙泊酚腦保護(hù)機(jī)制,4． 預(yù)防Ca2+超載 丙泊酚對細(xì)胞內(nèi)Ca2+的影響比較復(fù)雜，丙泊酚在離體的神經(jīng)元上抑制跨膜L-型Ca2+流，并抑制線粒體Ca2+的釋放，但增加胞漿內(nèi)鈣的濃度，推測丙泊酚可引起細(xì)胞內(nèi)其他部位（如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)）

11、貯存鈣的釋放。丙泊酚抑制Ca2+內(nèi)流，致使突觸前神經(jīng)末稍遞質(zhì)釋放量減少，而引起興奮性突觸傳遞的抑制。細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子濃度增加，可加固細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)。,丙泊酚腦保護(hù)機(jī)制,5. 誘導(dǎo)熱休克蛋白70（HSP70）產(chǎn)生 熱休克現(xiàn)象是1962年Ritossa首先在果蠅幼蟲動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，果蠅唾液腺染色體疏松部在過熱環(huán)境中發(fā)生形態(tài)改變。此現(xiàn)象與細(xì)胞中一類特殊蛋白—熱休克蛋白的合成有關(guān)，因其最先在熱休克現(xiàn)象中發(fā)現(xiàn)而得以命名。

12、,丙泊酚腦保護(hù)機(jī)制,HSP70具有“分子伴娘（molecula chaperones）”的功能。所謂分子伴娘系統(tǒng)就是一個(gè)大的圓柱型的復(fù)合體，它中間的空腔能為蛋白的折疊提供一個(gè)隔離的環(huán)境。HSP70可易化變性蛋白的修復(fù)，幫助新合成的多肽鍵的生理折疊與伸展，是為聚集與解聚提供在細(xì)胞內(nèi)來回穿梭的一分子之伴。實(shí)驗(yàn)證明，丙泊酚可誘導(dǎo)鼠腦神經(jīng)元合成HSP70，從而保護(hù)腦組織免受缺血缺氧損害。,丙泊酚腦保護(hù)機(jī)制,6．丙泊酚對神經(jīng)系統(tǒng)的影響

13、 (1)  丙泊酚對腦血流量的影響：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，丙泊酚可引起與劑量相關(guān)的腦血流量下降，當(dāng)丙泊酚滴速為3、6、12mg/kg/h時(shí)，腦血流量分別下降7%、28%和39%。,丙泊酚腦保護(hù)機(jī)制,（2）丙泊酚對腦血管CO2反應(yīng)性和自動(dòng)調(diào)節(jié)的影響： 臨床研究表明，無顱內(nèi)病變患者在丙泊酚麻醉時(shí)，腦血管CO2反應(yīng)性仍保留。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)也證明，在不同的丙泊酚滴注速度下腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)均不受影響。丙泊酚麻醉時(shí)腦血管CO2反應(yīng)性

14、和自動(dòng)調(diào)節(jié)等內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定機(jī)制的保存，提高了麻醉醫(yī)生在手術(shù)操作中操縱動(dòng)脈血壓和PaCO2的安全性，適當(dāng)?shù)倪^度通氣能有效地降低腦血流量和顱內(nèi)壓。,丙泊酚腦保護(hù)機(jī)制,(3) 丙泊酚對顱內(nèi)壓的影響：丙泊酚能使顱內(nèi)壓明顯下降達(dá)19%~46%，原有顱內(nèi)高壓者顱內(nèi)壓下降更為明顯。 (4) 丙泊酚對腦代謝的影響：Alkire等人研究了6名健康男性志愿者在丙泊酚持續(xù)靜脈滴注時(shí)腦代謝的變化，發(fā)現(xiàn)丙泊酚到達(dá)臨床適中的麻醉深度時(shí)，腦組織各部位腦

15、氧代謝率和腦葡萄糖代謝率平均下降55%。丙泊酚對腦代謝的抑制作用可能是通過GABA受體介導(dǎo)的。,丙泊酚腦保護(hù)機(jī)制,（5）  丙泊酚對腦電活動(dòng)的影響： 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，丙泊酚可引起腦電圖抑制性改變，并隨著劑量的增加腦電圖抑制逐漸加強(qiáng)，由清醒時(shí)的變頻低幅逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)橹虚g慢波直至變?yōu)?.5Hz的慢波及經(jīng)常出現(xiàn)的尖銳波。,丙泊酚腦保護(hù)機(jī)制,(6)   丙泊酚對神經(jīng)功能的影響：

16、 有人觀察了12名健康男性志愿者在丙泊酚和硫噴妥鈉短時(shí)麻醉后神經(jīng)運(yùn)動(dòng)功能（包括反應(yīng)能力、注意力、身體支配、協(xié)調(diào)能力、動(dòng)作判斷能力及數(shù)字符號替換能力）的變化，發(fā)現(xiàn)兩組病人麻醉后神經(jīng)運(yùn)動(dòng)功能明顯受損，硫噴妥鈉麻醉組受損更為嚴(yán)重，7h后才完全恢復(fù)，而丙泊酚組1 h后即恢復(fù)正常,丙泊酚腦保護(hù)機(jī)制,7. 丙泊酚降低細(xì)胞間縫隙連接的通透性，從而使神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)下降，耗氧量下降。,丙泊酚腦保護(hù)作用的臨床應(yīng)用,丙泊酚腦保護(hù)作用的臨床應(yīng)用,丙泊酚腦保

17、護(hù)作用的臨床應(yīng)用,（1）在神經(jīng)外科手術(shù)中的腦保護(hù)作用 國外學(xué)者在腦動(dòng)脈瘤手術(shù)中采用丙泊酚全憑靜脈麻醉，丙泊酚誘導(dǎo)劑量為1.8±0.1mg/kg,然后以87±3μg/kg/min的速度維持麻醉。在夾閉動(dòng)脈瘤時(shí)增加丙泊酚用量至500μg/kg/min以抑制EEG棘波，同時(shí)增加血容量、輸注多巴胺防止低血壓并使血壓中度升高（MAP13.3Kpa），以改善側(cè)枝循環(huán)血流量。需暫時(shí)夾閉血管的病人（其中3例夾閉血管超過20分鐘

18、）均為出現(xiàn)神經(jīng)損傷癥狀。,丙泊酚腦保護(hù)作用的臨床應(yīng)用,國內(nèi)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，腦瘤患者術(shù)中丙泊酚（6~9mg/kg/h）維持麻醉，觀察麻醉誘導(dǎo)前至開顱后1、3、6、12、24小時(shí)血清NOS活性和NO產(chǎn)量。結(jié)果表明，臨床劑量丙泊酚可有效地抑制NOS活性及NO的過量產(chǎn)生而具有腦保護(hù)作用。,丙泊酚腦保護(hù)作用的臨床應(yīng)用,（2） 丙泊酚靜脈連續(xù)滴注與亞低溫聯(lián)合使用對 顱腦損傷患者的腦保護(hù)作用 采用亞低溫技術(shù)治療顱腦損傷在臨床上已廣泛應(yīng)用，在亞

19、低溫治療過程中需用鎮(zhèn)靜的療法，目前多采用巴比妥類，此藥腦保護(hù)作用較丙泊酚弱，如能用丙泊酚代替巴比妥類藥物，充分發(fā)揮其強(qiáng)大的腦保護(hù)作用，將會(huì)提高對腦外傷病人的治療效果和生存質(zhì)量。,丙泊酚腦保護(hù)作用的臨床應(yīng)用,(3）丙泊酚在CPCR中的腦保護(hù)作用 在心跳驟停和CPCR階段，腦組織經(jīng)歷缺血和再灌注兩個(gè)損傷過程。在循環(huán)、呼吸恢復(fù)后10~20分鐘病人若仍昏迷，以往多給予大劑量硫噴妥鈉和鈣通道阻滯劑等，目的在于抑制腦代謝、控制抽搐、降