慢性腎臟病與心血管疾病

1、慢性腎臟病與心血管疾病,汪福東,流行病學統(tǒng)計,腎臟疾病的持續(xù)時間、嚴重程度、基礎疾病和腎功能水平等影響了心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展，大多數慢性腎臟病患者在進入終末期腎病之前即已發(fā)生心血管疾病，以左心室肥厚最為常見。高血壓、糖尿病、吸煙和貧血等因素可促進心血管疾病的發(fā)生。 左心室肥厚、冠狀動脈疾病、充血性心力衰竭等心血管疾病的發(fā)生與腎小球濾過率的下降程度密切相關。,流行病學統(tǒng)計,慢性腎臟病2～3期即有40％存在左心室肥厚，開始透析的患者中

2、高血壓者占75％～85%，左心室肥厚高達70％～75％，僅極少數患者超聲心動圖正常，一些患者出現收縮功能障礙。30％～35％的終末期腎病患者在透析開始時已有充血性心力衰竭，30％患者在開始腎臟替代治療的第1年內發(fā)生充血性心力衰竭。腹膜透析(PD)患者左心室的病變更明顯。維持性血液透析(HD)患者心肌梗死或心絞痛的年住院率為10％，這部分患者5年死亡率高達90%。,流行病學統(tǒng)計,北京地區(qū)對40歲以上社區(qū)人群進行的調查發(fā)現，與GFR估計

3、值（eGFR）>90ml／(min·1.73m2)者相比，eGFR60-89ml/(min·1.73m2)者心肌梗死、腦卒中以及心血管疾病的發(fā)生率分別增加91.4％、71.7％以及67.6%，GFR 30～59ml／(min·1.73m2)者則分別增加105.2％、289.1％以及200.7％。據中華腎臟病學會透析移植登記資料顯示，我國透析患者約51％死于心腦血管疾病，其中心力衰竭占32%。,病因和

4、發(fā)病機制,慢性腎臟病患者的心血管疾病是多種心血管風險疾病因素長期共同作用的結果。傳統(tǒng)的風險因素如高血壓、糖尿病、血脂異常、吸煙、超重等在慢性腎臟病患者中多發(fā)；慢性腎臟病患者常出現貧血、鈣磷代謝異常、氧化應激、炎癥、高同型半胱氨酸血癥等與慢性腎臟病相關的風險因素，則加劇心血管疾病的發(fā)生。,（一）高血壓,普遍存在于慢性腎臟病的各個階段，是左心室肥厚、充血性心力衰竭和有癥狀的缺血性心臟病的獨立風險因素。 高血壓的患病率隨GFR降低而增加，7

5、0％～80％的透析前慢性腎臟病患者合并高血壓，盡管超過70%的患者接受降壓治療，只有不足一半的患者血壓控制在140／90mmHg以下。80％ HD和50%PD患者合并高血壓。,（二）容量負荷增加,腎臟病各個階段，水鈉過負荷均可以導致血容量增加。透析患者則更為明顯，透析間期體重增加過多是高血壓的一個重要原因。長期容量負荷過多加劇左心室擴張和左心室肥厚、炎癥反應和氧化應激等，引起充血性心力衰竭，影響患者的預后。長期PD患者左心室肥厚更加

6、嚴重，可能與顯著的容量負荷增加、高血壓和低白蛋白血癥相關。,（三）蛋白尿和腎小球濾過率降低,無論糖尿病或非糖尿患者群，微量白蛋白尿都是心血管疾病發(fā)病率和死亡率的獨立風險因素。 蛋白尿作為心血管疾病器官損害和疾病嚴重標志。一般認為微量白蛋白尿是腎臟血管內皮損傷所致，而在腎臟血管內皮損害的同時，實際上全身血管內皮也同樣受損。微量白蛋白尿與左心室肥厚和動脈粥樣硬化的程度呈正相關。,（四）高脂血癥,慢性腎臟病患者常發(fā)生血脂異常。在疾病的早期

7、，患病率與腎功能和蛋白尿相關。隨著GFR的下降，三酰甘油升高，高密度脂蛋白降低。隨蛋白尿的增加，總膽固醇、低密度脂蛋白和三酰甘油均升高，而高密度脂蛋白降低。大約50%的HD患者和70%的PD患者存在血脂異常。 lseki等發(fā)現HD患者低膽固醇水平與低白蛋白血癥、高C反應蛋白(CRP)以及10年病死率增加獨立相關，但對白蛋白>45g／L亞組分析顯示高膽固醇血癥與病死率呈顯著正相關。,（五）貧血及鐵過多,貧血的發(fā)生率隨著慢性腎臟病和

8、心血管疾病的嚴重性而增加。貧血又可加速慢性腎臟病和心血管疾病的進展，形成惡性循環(huán)，被稱之為心腎貧血綜合征。貧血引起一系列血流動力學的適應性改變，如心搏量、外周血管阻力改變等，增加心臟容量負荷，導致心室腔擴大和心肌肥厚。 在未透析的中重度慢性腎臟病患者(GFR<50m1／min)，貧血與左心室肥厚相關。透析患者中貧血引起左心室擴張和肥厚，與新發(fā)生的心力衰竭相關。對腎移植受者，貧血是左心室肥厚、癥狀性心力衰竭的獨立風

9、險因素。,中重度貧血還是慢性腎臟病患者發(fā)生腦卒中和冠狀動脈事件的風險因素。應用促紅細胞生成素糾正貧血，可以逆轉左心室肥厚、降低心絞痛發(fā)生率、改善心功能，另外還可降低患者總死亡率、再住院率和心血管疾病的病死率。      血清鐵蛋白水平是反映機體鐵貯備的一個指標。結合在鐵蛋白上的鐵能夠催化高反應性活性氧的形成，引起脂蛋白的氧化修飾，參與動脈粥樣硬化的發(fā)生。流行病學調查提示過高的血清鐵蛋白

10、水平增加冠狀動脈疾病和心肌梗死的風險。新近研究表明，靜脈注射鐵劑可以通過氧化應激介導內皮功能障礙，參與動脈粥樣硬化的發(fā)生。,（六）營養(yǎng)不良-微炎癥狀態(tài),大多數慢性腎臟病患者處于慢性炎癥狀態(tài)中。透析相關(如透析系統(tǒng)的生物不相容性)和透析不相關(如感染、并發(fā)癥、基因背景、飲食以及腎功能下降)等因素是慢性腎臟病患者慢性炎癥狀態(tài)的原因。CRP是急性時相反應蛋白和炎癥的標記物，在慢性腎臟病和動脈粥樣硬化之間起橋梁作用。研究表明，CRP水平最高四

11、分位數的HD患者心血管疾病的死亡率是CRP最小四分位數患者的5倍。CRP及其他炎癥標記物，如IL-6和TNF-c等，具有致動脈粥樣硬化作用，可以促進血管鈣化、氧化應激動和內皮功能障礙。,（七）繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進和電解質紊亂鈣、磷濃度持續(xù)增高,可增加慢性腎臟病心血管疾病的死亡率。 CHIPS研究(n=6730）提示血磷>1.13mmol／l(3.5mg/dl)與死亡率有關，是獨立于GFR和其他因素以外的風險因素。冠狀動脈鈣化

12、的患病率和嚴重性與高血磷、鈣磷乘積和鈣攝人增加顯著相關，在年輕透析患者尤為明顯。HD患者血管鈣化導致大動脈(如主動脈和頸動脈)的硬度增加。含鈣的磷結合劑加重動脈鈣化。心血管鈣化的范圍和程度，是HD、PD患者心血管疾病及全因死亡率的強預測指標。,（八）凝血異常,慢性腎臟病患者血小板聚集能力下降、出血時間延長，纖維蛋白原和促凝物質增加。高纖維蛋白原血癥與冠狀動脈疾病事件呈正相關。 阿司匹林治療可以使一般心臟疾病的發(fā)病率降低25%。目前

13、尚不清楚阿司匹林能否同樣降低慢性腎臟病患者心血管疾病的發(fā)病率。,（九）動靜脈內瘺,動靜脈內瘺和移植血管增加左心室容量負荷。有學者觀察了20名平均內瘺血流量為(1790±648)m1／min的腎移植受者，發(fā)現內瘺3～4個月后左心室舒張末期直徑從51.5mm下降到49.3mm(P<0.01)，左心室重量指數從135 g／m2降至120g／m2(P<0.01)。,臨床表現,(一)心肌病變 左心室肥厚是慢性腎臟病患者最

14、主要的心血管結構改變，在慢性腎臟病早期即可出現，進入透析時75%的患者存在左心室肥厚，透析后亦逐漸進展。在慢性腎臟病患者中將其定義為心肌病更為合適。左心室肥厚不能夠完全用血壓升高、容量負荷過度、交感神經活性亢進或貧血解釋，其發(fā)病機制可能與慢性腎臟病患者局部腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活，以及主動脈血管硬度增加和彈性系數顯著減少有關。,高血壓和動脈硬化造成壓力負荷過度，導致向心性肥厚。容量負荷過度則導致“離心性”肥厚。交感神經活性亢進造

15、成左心室游離壁無明顯肥厚而室間隔顯著肥厚的不對稱性病變。左心室肥厚與舒張功能障礙密切相關，增加透析中低血壓的風險。左心室擴張?zhí)崾绢A后不良。左心室擴張可能是左心室肥厚的最終結果，也可能與彌漫性缺血性損害、反復容量負荷過度以及動靜脈內瘺的高血流量有關。,(二)冠狀動脈粥樣硬化性心臟病 由于慢性腎臟病患者存在自主神經病變，以及經常合并容量負荷過度導致肺淤血，心肌缺血的癥狀有時很不典型，經常表現為“沉默性”急性心肌梗死，易被漏診而得不到及

16、時治療，存活率很低。急性心肌梗死并非透析患者主要的死亡原因，主要的死亡原因是猝死和心律失常。,(三)充血性左心力衰竭和容量過多    細胞外容量負荷過度是透析患者高血壓的主要原因，與排鈉能力的進行性喪失相關。但目前尚未明確控制容量負荷是否可以減少心血管疾病的發(fā)病率和死亡率。透析時期體重增長和死亡率之間的相關性呈u形曲線，原因可能是體重增長過低的患者往往為高齡且存在并發(fā)癥。反復的容量負荷過度可以導致左

17、心室肥厚、左心室擴大、水腫、肺水腫、頸靜脈壓升高或出現第三心音，但有時并無相應癥狀。對大量超濾的耐受性表明患者尚未達到干體重的靶目標，但達到最適干體重后，血壓并不一定立即下降，高血壓的改善需滯后數周。,(四)心律失常和心源性猝死 心律失常是終末期腎病患者一個常見的臨床問題，尤其好發(fā)于HD過程中。猝死是終末期腎病患者最主要的死亡原因，主要由心室顫動引起，約20％為心跳驟停。高鉀血癥是終末期腎病患者最主要的代謝異常，常伴發(fā)心律失常，

18、導致猝死。,(五)心包炎    尿毒癥可以合并2種類型的心包炎：未治療的尿毒癥引起的尿毒癥性心包炎已很罕見，而透析相關性心包炎較常見，且與死亡率相關。后者發(fā)生在透析不充分的患者，與并發(fā)癥、動靜脈內瘺再循環(huán)以及基礎疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡等相關。但其確切的發(fā)病機制尚不十分明確。出現心前區(qū)疼痛伴發(fā)熱或聽到心包摩擦音時應行胸片和超聲心動圖檢查。,(六)心臟瓣膜病變    鈣磷代謝紊

19、亂、透析時間、低白蛋白血癥、炎癥以及年齡是瓣膜病變和鈣化的風險因素。伴反流的瓣膜鈣化可以在血流動力學上造成明顯的狹窄(特別是主動脈瓣)以及傳導功能障礙，包括His束病變造成的完全性傳導阻滯。超濾糾正容量負荷過度可以解決反流，是區(qū)分功能性和結構性缺陷的唯一途徑。,(七)外周血管疾病 合并糖尿病和動脈粥樣硬化的透析患者是發(fā)生外周血管疾病的高危人群。HD患者中外周血管疾病的發(fā)生與透析時間、低白蛋白血癥、低PTH水平，以及透析前舒張壓相

20、關。外周大動脈中層鈣化不一定都引起閉塞性疾病，壞疽通常由小血管閉塞性疾病引起，如尿毒癥造成的小動脈鈣化或多種因素造成的糖尿病足部潰瘍。頸動脈超聲檢查已成為大血管疾病的標志性檢查方法。它是診斷頸動脈疾病的主要依據，可以用于測量動脈粥樣硬化斑塊和動脈內膜-中膜的厚度(IMT)。,診斷,(一)血壓測定 (二)心電圖和超聲心動圖(三)負荷試驗： 對慢性腎臟病患者有可疑的冠狀動脈疾病，特別是等待移植或大型外科手術的患者，應進行負荷試驗 。

21、 (四)冠狀動脈造影：金指標 (五)血管鈣化成像：傳統(tǒng)的x線檢查、 CT或電子束CT。   (六)生物標記物：血漿腦利鈉肽(BNP)和心肌肌鈣蛋白(TnT、TnI),治療,（一）伴有冠心病 冠心病慢性腎臟病患者急性(不穩(wěn)定性心絞痛和急性心肌梗死)和非急性冠狀動脈疾病(穩(wěn)定性心絞痛和心力衰竭)的治療與一般人群相同。 (1)藥物療法：未曾有心肌梗死發(fā)作的穩(wěn)定性心絞痛慢性腎臟病患者建議應用標準的抗心絞痛藥物以緩解癥狀。

22、對心肌梗死患者，可給予β受體阻滯劑。合并左心室功能不全時應用ACEI。迄今為止，尚無阿司匹林對慢性腎臟病或透析患者心肌缺血治療的研究報道。僅有少數有關氯吡格雷對慢性腎臟病患者有效的研究報道，在更詳細的有關風險與效益的證據出現之前尚不推薦使用。,(2)冠狀動脈血管重建： 慢性腎臟病患者由于尿毒癥或糖尿病引起的自主神經病變，無癥狀性缺血的發(fā)生率相對較高，但沒有證據表明這組人群常規(guī)進行冠狀動脈疾病的檢查和治療可以降低死亡率。對于有心肌

23、梗死史、休息或輕微活動后即出現心肌缺血癥狀或負荷試驗中迅速出現嚴重缺血的患者應行血管造影檢查。如非上述情況，冠狀動脈造影術僅適用于有癥狀且藥物治療無效的患者。與一般人群一樣，應在一旦發(fā)現嚴重的冠狀動脈疾病時可即刻行血管重建術(血管成形術、支架或旁路移植)的前提下進行冠狀動脈造影術。,（二）心包炎 由于有心臟壓迫的風險，尿毒癥患者合并心包積液或心包炎時應住院治療。  預防心包內出血，應避免過度抗凝。心包積液的自行

24、吸收并不少見，很少需要行心包穿刺治療，為了避免心臟壓塞，加快心包積液吸收，應積極采取強化透析。,（三）外周血管疾病外周血管疾病是嚴重的心血管并發(fā)癥?？赡苁怯捎谕肝龌颊咂毡榇嬖趧用}粥樣硬化的風險因素，外周血管疾病最常見于透析患者，透析患者外周血管疾病的患病率估計超過15％，透析前和腎移植受者中也存在。外周血管疾病造成的截肢是腎移植后最常見的血管并發(fā)癥，移植后5年內的發(fā)病率為13％～25%。外周血管疾病也常見于存在糖尿病及其他風險因素

25、的患者，包括高齡、高血壓、血脂異常、吸煙盒冠狀動脈疾病等。,慢性腎臟病伴心血管病的風險干預,（一）透析前ACEI或ARB被認為是大多數患者的首選藥物。有證據表明ACEI和ARB可以延緩糖尿病和非糖尿病患者慢性腎臟病的進展，尤其適用于伴有蛋白尿的患者。雷米普利能夠延緩GFR下降或改善存在1種或以上心血管風險因素以及糖尿病或血管疾病患者心血管疾病的預后。氯沙坦能夠減少合并臨床期糖尿病腎病患者心力衰竭的住院率。這些資料表明阻斷腎素-血

26、管緊張素系統(tǒng)有獨立于降壓作用之外的效益。,（二）鈣通道阻滯劑尤其是二氫吡啶類，在減少蛋白尿、延緩腎功能進展或減少心血管事件方面的報道較ACEI和ARB少。新一代長效二氫吡啶類藥物在慢性腎臟病患者中的安全性和有效性已被諸多研究證實。此類藥物不良反應小，療效可靠、使用方便；更適宜于伴有缺血性心臟病、心臟擴大、外周血管疾病、雷諾現象的患者。β受體阻滯劑、利尿劑以及其他血管擴張劑則更多地應用于心力衰竭和缺血性心臟病的早期。 一

27、般來說，有器質性疾病的患者血壓應控制在130／80mmHg以下，中度以上腎功能損害的患者， 尤其是糖尿病患者，血壓控制十分困難，需要更廣泛的聯(lián)合治療。,（三）透析透析治療的主要目的是維持患者正常的細胞外液容量。有研究表明長時間透析、緩慢超濾可以使血壓恢復正常、逆轉左心室肥厚，提高生存率。血壓靶目標是透析前血壓控制在140／90mmHg以下。達到干體重后血壓仍超過140／90mmHg的患者應服用降壓藥。降壓藥的選擇要考慮

28、到患者是否存在并發(fā)癥。無并發(fā)癥時，有研究者認為應首選ACEI，可能是由于其降低脈搏波速度和動脈硬度的作用，兩個關于HD患者的研究均報道了ACEI可以逆轉左心室肥厚。然而目前還沒有大樣本隨機試驗證明哪一種降壓藥物更優(yōu)越，ACEI或ARB對左心室收縮功能下降的患者似乎都有效，而心肌梗死后左心室功能相對正常的患者應該使用β受體阻滯劑。治療棘手的人群包括：合并腦血管疾病或冠狀動脈疾病、高齡以及超濾時心血管功能不穩(wěn)定的患者，對這些患者高血壓的治

29、療須制訂個體化靶目標，而不是一般情況下的最佳靶目標。,（四）高脂血癥 短期研究證明他汀類藥物對慢性腎臟病患者安全有效。 目前有大量證據表明他汀類藥物對慢性腎臟病患者有益，貝特類藥物也可能有益，移植受害也可能受益于他汀類藥物，但糖尿病透析患者降脂治療可能并無益處。他汀類藥物的抗炎效應對透析患者是否有益尚不明確。他汀類藥物有時并不能降低低LDL-膽固醇的水平，慢性腎臟病患者接受聯(lián)合治療的不良反應風險高，聯(lián)合治療尚存在爭議。,（五）糖

30、尿病和胰島素抵抗 有限的資料顯示嚴格控制血糖對透析前患者有益。 透析過程中由于糖彌散可發(fā)生低血糖傾向，故不推薦將透析患者血糖傾向于接近正常水平。 二甲雙胍改善胰島素敏感性，減少糖尿病患者大血管事件的發(fā)生，但腎功能不全(GFR<60m1／min)時禁用。 過氧化物酶體增殖物激活受體λ(PPAλ)配體噻唑烷二酮類增加胰島素敏感性，除降低血糖外還具有多種效應，如降低血壓、調節(jié)血脂異常、炎癥、氧化應激、內皮功能障礙、纖維化和結構重

31、塑，以及腎小球細胞增殖等，但可引起體重增加和液體潴留。,（六）繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進與鈣磷代謝 慢性腎臟病患者在疾病早期即存在著正鈣平衡，嘗試最小化鈣負荷對PTH和磷的控制至關重要，目前推薦合理應用維生素D類似物和磷結合劑以達到二價離子和相關化合物的靶目標。血清鈣目標是9.2～9.6mg／dl(2.3～2.4mmol／L)，血清磷為2.5-5.5mg／dl(0.81～1.78mmol／L)，鈣磷乘積<55mg2/dl2(4.5

32、2mmol2／L2)。最適宜的全段PTH水平應為100～200pg／m1。,（七）左心室肥厚和動脈硬化 長期應用二氫吡啶類鈣通道阻滯劑和ACEI均可以改善動脈彈性，降低室壁厚度，但是只有ACEI可以降低左心室重量指數。,（八）貧血 最近的研究證據顯示，將慢性腎臟病患者血紅蛋白糾正到生理濃度療效增加極為有限，而且可能有害。對于HD患者，血紅蛋白水平高于傳統(tǒng)的靶目標(100～115g／L)并不改善心臟結構重塑或降低心血管事件，并且可能