房顫抗凝治療出血與止血的平衡

1、心房顫動（房顫）是最常見的心律失常之一。我國30歲至85歲居民中房顫患病率為0.77％，其中80歲以上人群中患病率達30％以上。血栓栓塞性并發(fā)癥是房顫致死致殘的主要原因，而腦卒中則是最為常見的表現(xiàn)類型。,1 房顫患者卒中和血栓栓塞的危險分層與抗凝治療原則,合理的抗凝治療是預防房顫患者血栓栓塞事件的有效措施，但與此同時亦將增加出血性并發(fā)癥的風險。因此，在確定患者是否適于進行抗凝治療前應評估其獲益風險比，只有預防血栓栓塞事件的獲益明顯超過出

2、血性并發(fā)癥的風險時方可啟動抗凝治療,1 房顫患者卒中和血栓栓塞的危險分層與抗凝治療原則,1 房顫患者卒中和血栓栓塞的危險分層與抗凝治療原則,隨著CHADS2評分的增高，房顫患者未來發(fā)生缺血性卒中的風險逐漸增高。若無禁忌證，所有CHADS2評分≥2分的房顫患者均應進行長期口服抗凝藥治療。若房顫患者CHADS2評分為1分，可應用阿司匹林（100mg—300mg, qd）治療，部分患者也可考慮應用口服抗凝藥治療。CHADS2評分為0分時一般無

3、需抗凝治療。,2010 ESC指南重要更新血栓風險評分更新—— CHA2DS2-VASc評分,房顫患者卒中和血栓栓塞的危險分層,CHADS2評分方案簡便實用，在歐美指南中一直占據(jù)重要位置。2009年歐洲的CHA2DS2-VASC評分方案則納入了CHADS2未曾涵蓋的女性、65-74歲及外周血管病，并在“Euro Heart Surevey for AF”研究中證實與CHADS2評分相比有二大優(yōu)勢：1.有利于界定真正的低危患者， CHA

4、2DS2-VASC評分=0年卒中率0，而CHADS2評分=0年卒中率1.4%；2.縮小了中危人群的范圍，減少了真實世界的抗凝不足,房顫患者卒中和血栓栓塞的危險分層,目前指南推薦：2010ESC房顫指南推薦抗凝應基于危險分層，而非人為劃分的低、中、高危。但在實際操作中，建議初始篩選運用CHADS2方案，對CHADS2評分>=2推薦抗凝，而CHADS2評分<2則結合CHA2DS2-VASC評分進一步區(qū)分。2012年ACCP則仍

5、將CHADS2方案為一線方法，隨后進行的多項研究二者在預測卒中和栓塞事件中并無差異，而CHADS2方案更簡便易記,房顫患者的抗凝治療,2.1 華法林在房顫患者抗凝治療中的應用華法林通過減少凝血因子II、VII、IX與X的合成等環(huán)節(jié)發(fā)揮抗凝作用。只有所有依賴于維生素K的凝血因子全部被抑制后才能發(fā)揮充分的抗凝作用，因此華法林的最大療效多于連續(xù)服藥4-5天后達到，停藥5-7天后其抗凝作用才完全消失。,,2.1.1 研究證據(jù)迄今已有多項隨機

6、化臨床研究論證了華法林在房顫患者卒中一級預防與二級預防中的作用，結果顯示在密切監(jiān)測INR的情況下，為中高危房顫患者長期應用華法林治療可以有效降低患者發(fā)生缺血性卒中的風險，，房顫患者應用華法林治療過程中中斷用藥或抗凝強度不足可顯著增高發(fā)生卒中的風險。,INR最佳范圍,,,,,,INR,,,臨床事件,抗凝,出血,,↑藥物,↓藥物,2.0 to 3.0,治療窗,10,阿司匹林在預防房顫患者血栓栓塞事件中的作用,關于阿司匹林用于房顫患者血栓栓塞

7、事件的價值一直存在爭議。雖然一些學者認為對于血栓風險較低（CHADS2評分0-1分）者可考慮選擇阿司匹林治療。非瓣膜性房顫患者的大型隊列研究提示，無論阿司匹林單獨應用或與華法林聯(lián)合應用，均不具有顯著的抗栓療效，卻增加出血風險,,2.2雖然華法林抗凝治療的益處明顯超越阿司匹林，但由于華法林半衰期長，安全范圍窄，需頻繁監(jiān)測，目前不少醫(yī)生仍然用阿司匹林來取代華法林抗凝。故即使在歐美，華法林的使用率也只有60%，國內(nèi)就更低了。ACTIWE-

8、W在適用華法林的患者中觀察了雙抗與華法林的比較，療效無法與華法林相比而提前終止試驗。ACTIWE-A則在不能或不愿使用華法林的患者觀察了雙抗與單用阿司匹林的效果，雖減少檢塞11%然增加大出血50%，故各國指南均將抗血小板治療置于很低的推薦級別,2.1.2 用藥方法,美國等指南推薦華法林的起始治療劑量為5mg/d-10mg/]，但由于種族和體重差異，我國人群達到INR目標值所需的華法林劑量可能低于歐美國家患者，因此在應用華法林治療時應從

9、較低劑量（如1.5mg/d-3.0mg/d）開始。初始劑量治療INR不達標時，可按照1.0mg/d-1.5mg/d的幅度逐漸遞增并連續(xù)檢測INR，直至其達到目標值。,患者初始華法林劑量為1.5mg/天，用藥1周后測定INR為1.5，計劃增加劑量為原劑量的20%，如何給藥？計算周劑量原劑量（10.5mg/周） 新劑量（15mg/周）單日1.5mg雙日3mg,華法林的劑量調(diào)整,,14,2.1.2 用藥方法,

10、應用華法林治療過程中，應定期監(jiān)測INR并據(jù)此調(diào)整華法林劑量，將INR控制在2.0-3.0之間一些學者認為老年患者應用華法林治療時宜采用較低的INR目標值（1.8-2.5）研究提示，接受華法林治療的房顫患者，INR在1.5-2.0范圍時卒中風險增加2倍。,ACCP華法林治療和管理指南,華法林的監(jiān)測頻率,16,INR增高或發(fā)生出血性并發(fā)癥的處理,禁忌證,下列情況下暫不宜應用華法林治療：1）圍手術期（含眼科與口腔科手術）或外傷；2）明顯肝

11、腎功能損害；3）中重度高血壓（血壓≥160/100 mmHg）；4）凝血功能障礙伴有出血傾向；5）活動性消化性潰瘍；6）妊娠；7）其他出血性疾病。,華法林嚴重出血的發(fā)生率,平均 每年1.2%,嚴重出血發(fā)生率（%每年）,19,應用口服抗凝藥物時出血風險的評估,應用口服抗凝藥物時出血風險的評估,抗凝治療中出血風險的評估是房顫治療中不容回避的問題。近2年來有多項研究評價了HAS-BLED積分對抗凝出血風險的預測價值，發(fā)現(xiàn)HAS-BLED評分

12、優(yōu)于既往的評分系統(tǒng)，糖尿病、心衰或左室功能不良也可能是抗凝出血的潛在危險因素。2012年瑞典房顫隊列研究對182678例房顫患者平均隨訪1.5年，再次證實HAS-BLED評分對大出血事件的預測價值，從而鞏固了HAS-BLED在指南推薦中的地位。,應用口服抗凝藥物時出血風險的評估,目前指南推薦簡便、預測價值較高的HAS-BLED方案，對出血高危（>=3分）患者無論接受華法林還是阿司匹林均應謹慎。其中年齡和抗凝治療強度是最強的預測因

13、素。國內(nèi)胡大一等前瞻性研究顯示INR>3.0是出血的危險因素。,高風險患者的抗凝管理,年齡≥75歲的房顫患者，往往同時有出血傾向（出血性胃炎、十二指腸潰瘍、血小板減少、既往腦出血）或血栓傾向。在已發(fā)生了出血的高齡房顫患者中，約1/3將再發(fā)血栓事件。因此 在高齡房顫患者中出血與血栓相互交織，抗凝治療中需結合臨床，明確抗凝治療目標值。2010ESC指南目標值為2.0-3.0，靶值2.5；PCI合并房顫者，INR值2.0-2.5。我

14、國心血管專家建議中國人抗凝目標1.8-2.5，老年人1.5-2.5，75歲以上老人最好不超過1.8。,2.4 新型口服抗凝劑,新型抗凝藥物可特異性阻斷凝血瀑布中某一關鍵性的環(huán)節(jié)，在保證抗凝療效的同時顯著降低出血風險。，其代表藥物包括直接凝血酶抑制劑達比加群酯以及直接Xa因子抑制劑利伐沙班與阿哌沙班。,2.4.1 達比加群酯,直接凝血酶抑制劑達比加群酯作用于凝血酶（即IIa因子）發(fā)揮抗凝療效[16, 17]。達比加群酯為前體藥物，其活性形

15、式是達比加群。達比加群酯治療過程中無需常規(guī)監(jiān)測凝血功能，但對于高齡（≥75歲）、腎功能減退、體質(zhì)虛弱以及存在其他出血高危因素者需減小劑量并加強監(jiān)測，以免引起嚴重出血事件,2.4.2 利伐沙班,利伐沙班對游離型和結合型Xa因子以及凝血酶原酶復合物均有強效的抑制作用，因而具有顯著的抗凝療效ROCKET-AF研究表明利伐沙班在預防非瓣膜性房顫患者血栓栓塞事件方面的療效不劣于、甚至優(yōu)于華法林，且具有更好的安全性。,2.4.3 阿哌沙班,阿哌

16、沙班是另一種直接Xa因子抑制劑。AVERROES研究）表明，對于不適于華法林治療的患者，應用阿哌沙班能夠較阿司匹林更為有效的預防卒中與全身血栓栓塞事件，且不增加嚴重出血的風險。在現(xiàn)階段，新型口服抗凝劑主要適用于非瓣膜性房顫患者。,3 特殊人群的抗凝治療,3.1 圍手術期抗凝治療正在接受華法林治療的房顫患者在手術或介入性操作前需暫時停藥，并應用肝素過渡性治療。若非急診手術，一般需要在術前5天左右（約5個半衰期）停用華法林，使INR降低

17、至1.5以下。若INR>1.5但患者需要及早手術，可予患者口服小劑量（1-2mg）維生素K，使INR盡快恢復正常。對于植入機械心臟瓣膜或存在其他血栓高危因素的房顫患者圍術期的抗凝治療尚存爭議，一般認為應停用華法林并使用低分子量肝素或普通肝素進行過渡性抗凝治療。,3.2 穩(wěn)定型心絞痛與外周動脈疾病,房顫患者合并穩(wěn)定型心絞痛、頸動脈粥樣硬化性疾病或外周動脈疾病時，其最佳抗凝治療策略尚有待探討?，F(xiàn)有研究提示在華法林治療基礎上加用阿司匹林

18、并不能進一步降低卒中與心肌梗死發(fā)生率，卻顯著增加出血事件風險。穩(wěn)定性冠心病患者單獨應用華法林進行二級預防至少與阿司匹林等效，因此建議此類患者僅應用華法林治療。,3.3 急性冠狀動脈綜合征和/或經(jīng)皮冠狀動脈介入術,現(xiàn)有證據(jù)提示，與僅應用雙聯(lián)抗血小板藥物治療者相比，短期（如4周）加用華法林并不會顯著增加出血事件風險，具有可接受的獲益/風險比，但長期應用三聯(lián)抗栓藥物的安全性尚有待論證,置入金屬裸支架的房顫患者可短期（4周）進行三聯(lián)抗栓治療，隨

19、后應用華法林與一種抗血小板藥物（阿司匹林或氯吡格雷）治療。12個月后若患者病情穩(wěn)定，則參照穩(wěn)定性冠心病患者的治療原則僅使用華法林抗凝治療。置入藥物洗脫支架后需要進行更長時間的三聯(lián)抗栓治療（西羅莫司、依維莫司和他克莫司洗脫支架應治療≥3個月，紫杉醇洗脫支架應治療至少6個月），之后給予華法林加氯吡格雷（75mg/日）或阿司匹林（75-100mg/日）治療，12個月后若病情穩(wěn)定，可單獨應用華法林抗凝治療。,非ST抬高心肌梗死伴有房顫且具有中至

20、高度腦卒中風險，還需同時進行抗凝治療。急性期患者可選用阿司匹林、氯吡格雷、普通肝素或低分子肝素、或比伐盧定和/或糖蛋白IIb/IIIa抑制劑，隨后應用三聯(lián)抗栓治療（華法林、阿司匹林和氯吡格雷）至少3-6個月。若患者出血風險較低而血栓栓塞風險較高，可應用華法林與氯吡格雷（75mg/日）或阿司匹林（75-100mg/日加胃粘膜保護劑）治療12個月。此后單獨應用華法林長期治療。,急性ST段抬高心肌梗死需應用阿司匹林、氯吡格雷和肝素聯(lián)合治療。當

21、患者具有高血栓負荷時，可臨時給予比伐盧定或糖蛋白IIb/IIIa抑制劑。由于這種聯(lián)合抗栓療法可顯著增加出血風險，在INR>2時不應常規(guī)使用糖蛋白IIb/IIIa抑制劑或比伐盧定。此類患者的中長期抗栓治療原則與非ST抬高心肌梗死相同。,3.4 急性缺血性卒中,迄今關于缺血性卒中急性期抗栓治療的研究尚少。急性腦卒中常作為房顫患者的首發(fā)表現(xiàn)，且心源性卒中后的最初2周內(nèi)卒中復發(fā)的風險最高，然而在卒中急性期進行抗凝治療將會增加顱內(nèi)出血或梗死

22、后出血的風險，因此不推薦為發(fā)病2周以內(nèi)的缺血性卒中患者進行抗栓治療。發(fā)病2周以后若無禁忌證應開始抗栓治療，其治療原則與一般房顫患者相同。,3.5 心房撲動,回顧性研究顯示，心房撲動患者發(fā)生血栓栓塞并發(fā)癥的風險與房顫患者相同，因此應遵循房顫患者的抗栓治療原則對此類患者進行處理。,3.6 房顫復律,在房顫持續(xù)時間>48小時或持續(xù)時間不明的患者中，擬行擇期心臟復律前建議行經(jīng)食道超聲檢查以了解是否存在左心房或心耳血栓。無條件進行經(jīng)食道超聲