冠心病房顫患者的抗凝治療

1、冠心病房顫患者的抗凝治療,西京醫(yī)院心內科 劉兵,冠心病房顫抗凝治療,房顫危害卒中及出血危險評分口服抗凝治療臨床研究新型口服抗凝藥物臨床研究抗凝指南,Wolf et al. Stroke 1991;22:983-988.,Framingham 研究,%,卒中率與房顫類型無關,J Am Coll Cardiol 2000; 35:183,年卒中率(%),冠心病房顫抗凝治療,房顫危害卒中及出血危險評分口服抗凝治療臨床研究新型口服

2、抗凝藥物臨床研究抗凝指南,房顫患者卒中風險分層– CHADS2評分,,腦卒中發(fā)生率 (% /年),n=120,n=463,n=523,n=337,n=220,n=65,n=5,CHADS2 得分,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,1.9,2.8,4,5.9,8.5,12.5,18.2,0,5,10,15,20,0,1,2,3,4,5,6,CHADS 2 計分的兩面性,Gage et al. JAMA 2001;285: 28

3、64–70,Hylek EM. Circ 2007;115:2689–96.,不抗凝---1年卒中率（％）,抗凝---1年大出血率（％）,CHADS 2 計分,房顫患者卒中風險分層:CHA2DS2-Vasc評分,房顫患者出血風險分層:HAS-BLED評分,出血：既往出血史、出血傾向，如貧血、易出血因素等；藥物：聯(lián)合使用抗血小板藥、非類固醇類抗炎藥,冠心病房顫抗凝治療,房顫危害卒中及出血危險評分口服抗凝治療臨床研究新型口服抗凝藥物臨

4、床研究抗凝指南,,華法林抗凝效果和地位受到認同 ---與安慰劑相比，卒中的相對危險下降64％,1. Hart et al. Ann Intern Med 2007;146;857-867.,*對照組的患者允許使用安慰劑,N＝2900 對所有卒中： 相對危險下降64％ 對缺血性卒中 相對危險下降67％,AFASAK I, 1989(2); 1990(3),SPAF I,1991(5),BAATAF,1990(4),C

5、AFA,1991(6),SPINAF,1992(7),EAFT,1993(8),全部試驗 [N=6],研究，年（參考文獻）,相對危險降低(95% CI),劑量調整的華法林對比安慰劑或無治療,發(fā)生率％,嚴重出血事件,P>0.05,Arch Int Med 1994;154:1453–1454,14,SPAF III: 校正劑量的華法林與低劑量華法林加阿司匹林的比較,*當開始治療時，華法林劑量校正范圍為 0.5- 3.0 mg/天

6、，以達到國際標準化比率 (INR) 1.2?1.5的目的，之后給予固定劑量; RRR = 相對危險度降幅,校正劑量的華法林華法林 (INR 2.0–3.0),聯(lián)合治療固定劑量華法林 (INR 1.2–1.5)*+阿司匹林 (325 mg/d),RRR 74%(95% CI: 50?87%)P<0.0001,缺血性卒中或全身性栓塞,SPAF Investigators. Lancet 1996;348:633–8,16,S

7、PAF III:校正劑量的華法林與低劑量華法林加阿司匹林的比較,SPAF Investigators. Lancet 1996;348:633–8,*當開始治療時，華法林劑量校正范圍為 0.5- 3.0 mg/天，以達到國際標準化比率 (INR) 1.2?1.5的目的，之后給予固定劑量; 誤差范圍 = 95% 置信區(qū)間； MI =心肌梗死,Risks of thromboembolism and bleeding with thromb

8、oprophylaxis in patients with atrial fibrillation: a net clinical benefit analysis using a “real world” nationwide cohort study,注冊研究入選非瓣膜病132,372 CHADS?、CHA?DS?-VASc、HAS-BLED評價卒中與出血風險,J. B. Olesen, et al., Thrombosis an

9、d Haemostasis, 2011 , 106( 4): 739–749,聯(lián)合阿司匹林和VKA，與單用VKA相比增加出血風險，沒有更多的卒中減少益處,ACTIVE－W(房顫氯吡格雷試驗 )阿斯匹林＋氯吡格雷,入選 6500 例至少伴有一項卒中危險因素的房顫患者(>=75歲\高血壓\卒中史\TIA\外周栓塞\LVEF<45%\外周動脈病\55-74歲并有需要治療的DM和CAD)阿司匹林＋氯吡格雷 VS. 華法林主要

10、終點事件（卒中、心肌梗死、栓塞和血管性死亡）雙聯(lián)抗血小板組：5.6%/年(事件率增加47%)華法林組： 3.9%/年 兩組大出血發(fā)生率相同2005年9月提前中止,AHA 2005，DallasLancet 2006;367:1903,19,ACTIVE W: 在AF相關性卒中預防方面，口服抗凝治療優(yōu)于雙重抗血小板治療,ACTIVE Investigators. Lancet 2006;151:1903–12,INR

11、 =國際標準化比率; RR = 相對危險度; VKA = 維生素K拮抗劑,口服抗凝治療VKA (目標 INR = 2.0–3.0),雙重抗血小板治療氯吡格雷 (75 mg/d) + 阿司匹林 (75–100 mg/d),RR 1.72(95% CI: 1.24?2.37)P=0.001,ACTIVEThe Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for Pr

12、evention of Vascular Events,入選7554例卒中高危房顫病人，不適宜VKA隨機分為氯比格雷及安慰劑組， 附加阿司匹林主要重點：任何血管事件 (卒中、非中樞神經(jīng)系統(tǒng)栓塞、MI或血管原因死亡）,S. J. Connolly, et al., “Effect of clopidogrel added to aspirin in patients with atrial fibrillation,” New Eng

13、land Journal of Medicine, 2009， 360（ 20）： 2066–2078,,不適宜VKA,特別出血危險（22.9%）跌倒傾向或頭部外傷 (9.8%)持續(xù)血壓高于160/100 (3.2%)接受抗凝治療有嚴重出血 (5.8%)既往2年有嚴重酗酒史 (1.1%)入組前6月-1年有消化道潰瘍病 (0.7%)血小板減少癥 (血小板 <150 × 109 /L)(2.2%)需要長期非類固

14、醇治療 (1.6%).醫(yī)生判定VKA治療不適合（49.7%)病人不愿服用(26.0%),兩組CHADS2評分病人比例,缺血性心臟病史（27.4%）,,卒中,,出血風險：雙聯(lián)高于單用阿司匹林,,結論,VKA治療不穩(wěn)定房顫病人,聯(lián)合氯比格雷與阿司匹林減少主要血管事件，尤其是卒中，增加大出血危險,華法林抗凝效果和地位受到認同---華法林優(yōu)于抗血小板治療,N=11,748卒中相對危險下降 37%在進行薈萃分析的11項試驗中，有8項

15、與阿司匹林進行對比，3項與其他抗血小板治療進行對比,1. Hart et al. Ann Intern Med 2007;146;857-867.,AFASAK I, 1989(2); 1990(3),AFASAK Ⅱ,1998(14),Chinese ATAFS,2006(30),EAFT,1993(8),阿司匹林試驗(n=8)*,ACTIVE W,2006(28),全部抗血小板試驗 [N=11],研究，年（參考文獻）,相對危險降低

16、(95% CI),劑量調整的華法林對比抗血小板藥物,SPAF Ⅱ,1994(10),年齡≤75歲,年齡>75歲,NASPEAF,2004(25),PATAF,1999(16),SIFA,1997(12),房顫PCI術后,雙聯(lián)抗血小板預防支架內血栓形成，降低PCI術后非致死性心肌梗死、再血管化和嚴重出血發(fā)生率是否繼續(xù)抗凝？房顫卒中、體循環(huán)栓塞和死亡風險抗栓的出血風險支架內血栓導致心肌梗死和死亡風險CHA2DS2-Va

17、sc及 HAS-BLED風險評分有助于識別病人出血及卒中,丹麥大型注冊研究入選MI病人40.812隨訪476·5 ±142·0天,R. Sørensen, M. Let al., The Lancet, 2009, 374( 9706): 1967–1974,Risk of bleeding in patients with acute myocardial infarction treated

18、 with different combinations of aspirin, clopidogrel, and vitamin K antagonists in Denmark: a retrospective analysis of nationwide registry data,出血發(fā)生率,A：aspirinC：clopidogrelV：vitamin K antagonistA+C：aspirin+ clopidogr

19、elA+V: aspirin+vitamin K antagonistC+V: clopidogrel+vitamin K antagonist三聯(lián)：A+C+V,年出血發(fā)生率（%）,氯比格雷聯(lián)合維生素K拮抗劑（VLA）及三聯(lián)治療出血風險高,出血部位：1891 (4·6%) 病人因出血住院,病人特征分析：出血風險增加與高齡、糖尿病、心衰有關,,,,,,再發(fā)MI或死亡,非致死出血1852人中 702 (37·9%

20、)無非致命出血38 960人中 7178 (18·4%),p<0·0001,再發(fā)MI或死亡（%）,Antithrombotic Management and 1-Year Outcome of Patients on Oral Anticoagulation Undergoing Coronary Stent Implantation (from the Registro Regionale Angiopla

21、stiche Emilia-Romagna Registry)Romagna冠脈支架后口服抗凝藥物抗血栓管理結果,Andrea Rubboli,et al.Am J Cardiol 2012;109:1411–1417),,口服抗凝指征,,,藥物治療,支架類型,,卒中：DAPT組臨界高于TT及OAC+A組（P=0.057）,,出血：TT組較高，三組無顯著差異,,MACVEs三組無差異（心血管死亡、MI、靶血管重建、支架血栓、卒中、靜

22、脈血栓、大出血）,,支架血栓：三組無差異,,結論,PCI支架病人口服抗凝治療管理依據(jù)臨床危險評估，給于三聯(lián)治療，以使病人得到最佳治療,冠心病房顫抗凝治療,房顫危害卒中及出血危險評分口服抗凝治療臨床研究新型口服抗凝藥物臨床研究抗凝指南,新型口服抗凝藥物,1.N Engl J Med 2009; 361(12):1139-51. 2. N Engl J Med 2011; 365; 883-91. 3. Connolly et al

23、, 2010. 4. N Engl J Med 2011; 365(11): 981-92.,RE-LY®: 研究設計,Ezekowitz MD et al. Am Heart J 2009;157:805–10; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51,主要目的: 證實達比加群非劣效于華法林 隨訪期至少為1年，最長為3年，中位隨訪期為2年,AF，伴有 ?1 項高危因

24、素無禁忌癥*,,,,達比加群110 mg BIDn=6000,華法林1 mg, 3 mg, 5 mg (INR 2.0–3.0)n=6000,達比加群150 mg BIDn=6000,,,,,,,*嚴重心臟瓣膜疾病，篩選之前14天內發(fā)生卒中，篩選之前6個月內發(fā)生嚴重卒中，出血風險增高，肌酐清除率<30 mL/min，活動性肝病，妊娠； BID = 每日兩次; INR = 國際標準化比率,Disclaimer: Da

25、bigatran etexilate is not approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation outside the US and Canada.This information is provided for medical education purposes only.Please be aware that there may

26、be national differences between countries regarding specific medical information,including licensed uses, so please check local prescribing information for further details.,RE-LY研究Dabigatran versus Warfarin in Patients

27、 with Atrial Fibrillation,既往MI史(16.59%),病人比例（%）,達比加群150mg顯著降低卒中或全身性栓塞發(fā)生率,,,RR 0.65 (95% CI: 0.52–0.81),,1.54,1.11,1.71,P<0.001 (Sup),P<0.001 (NI),RR 0.90 (95% CI: 0.74–1.10),RRR35%,Disclaimer: Dabigatran etexilate

28、 is not approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation outside the US and Canada.This information is provided for medical education purposes only.Please be aware that there may be national differ

29、ences between countries regarding specific medical information,including licensed uses, so please check local prescribing information for further details.,Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:1875–6,BID = 每日兩次; NI =

30、 非劣效性; RR = 相對危險度; RRR =相對危險降幅; Sup = 優(yōu)效性,達比加群110和150mg顯著降低總體出血事件,,,,14.74,16.56,18.37,RR 0.78 (95% CI: 0.73–0.83),P<0.001 (Sup),RR 0.91 (95% CI: 0.85–0.96),P=0.002 (Sup),RRR22%,RRR9%,Disclaimer: Dabigatran etexilat

31、e is not approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation outside the US and Canada.This information is provided for medical education purposes only.Please be aware that there may be national diffe

32、rences between countries regarding specific medical information,including licensed uses, so please check local prescribing information for further details.,Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:1875–6,BID = 每日兩次; RR

33、= 相對危險度; RRR = 相對危險降幅; Sup = 優(yōu)效性,結論,房顫病人對比華法林，達比加群110 mg卒中及全身栓塞比例相似，大出血比例低 150 mg卒中及全身栓塞比例低，而大出血相似,ARISTOTLEApixaban versus Warfarin in Patientswith Atrial Fibrillation,入選房顫、房撲病人，ECG記錄房顫、房撲12月內不少于2周至少1個危險因素年齡≥75歲

34、卒中史/TIA、全身栓塞 既往3月有癥狀心衰或EF≤ 40%糖尿病需要藥物治療的高血壓,排除標準,可逆原因房顫中重度二尖瓣狹窄除外房顫需要抗凝（如人工心臟瓣膜）卒中7天內每天需要>165 mg阿司匹林或阿司匹林聯(lián)合氯比格雷嚴重腎功不全（血肌酐>2.5 mg /dl [221 μmol/l] 或計算肌酐清除<25 ml/ min).,CHADS2評分,,既往MI史(14.2%),病人比例（%）,房顫類型

35、,病人比例（%）,阿哌沙班組卒中或全身栓塞低于華法林,阿哌沙班大出血少于華法林,,結論,房顫病人阿哌沙班預防卒中及全身栓塞優(yōu)于華法林，出血及死亡率低于華法林,APPRAISEApixaban for Prevention Acute Ischemic and Safety Events,雙盲，安慰劑對照，劑量范圍研究,,出血多，停止入組,Alexander JH,, et al.Apixaban, an oral, direct,

36、selective factor Xa inhibitor, in combination with antiplatelet therapy after acute coronary syndrome: results of the Apixaban for Prevention of Acute Ischemic and Safety Events (APPRAISE) trial. Circulation 2009;119: 28

37、77-85.,各組基線阿司匹林及氯比格雷使用（%）,出血：呈劑量相關性,,聯(lián)合氯比格雷組劑量相關出血更明顯,缺血性事件：有減少趨勢，無顯著差異,,P=0.21,P=0.07,結論,對近期ACS患者阿哌沙班聯(lián)合抗血小板治療，有劑量相關的出血增加，及減少缺血事件的趨勢阿哌沙班安全及有效性可能依據(jù)基礎抗血小板治療而不同,APPRAISE-2The Apixaban for Prevention of Acute Ischemic Even

38、ts 2,入選7329例ACS后，由于嚴重出血事件增加，隨訪241天提前終止阿哌沙班5mgBID，同時抗血小板治療結論：ACS患者阿哌沙班5 mgBID 聯(lián)合抗血小板增加主要出血事件不減少缺血事件發(fā)生,Alexander JH,, et al.Apixaban with antiplatelet therapy after acute coronary syndrome. N Engl J Med 2011;365:699-70

39、8,ROCKET AFRivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation,入選14264有2項危險因素房顫病人利伐沙班20mg/15mgQD,CHADS2平均3.46-3.48,CHADS2,出血,no./100 patient-yr,P=0.44,顱內出血、致死性出血及關鍵器官出血發(fā)生率顯著低于華法林,事件發(fā)生率(%),P=0.07,P=0.003,P=0.

40、019,利伐沙班組主要終點（卒中、全身栓塞）減少,結論,房顫病人利伐沙班在預防卒中或全身栓塞，不劣于華法林雖然利伐沙班顱內及致命性出血少于華法林組，但兩組間大出血無顯著差異,ATLAS ACS 2–TIMI 51Rivaroxaban in Patients with a RecentAcute Coronary Syndrome,入選15526例ACS排除缺血性卒中/TIA、胃腸道出血、血色素<10g/dl、顱內出血隨

41、機雙盲分入利伐沙班2.5mg或5mg及安慰劑組隨訪13-31月主要重點：心血管死亡，心梗，卒中,常規(guī)抗血小板藥物,藥物使用（%）,主要終點,聯(lián)合終點：2.5/5mg利伐沙班,心血管死亡：5mg利伐沙班無顯著差異,,,,安全性（出血）：致命性出血無顯著差異,,P=0.66,P=0.003,P=0.009,P<0.001,P<0.001,,結論,近期ACS患者利伐沙班減少心血管原因死亡、MI或卒中聯(lián)合終點增加主要出血及顱

42、內出血危險，但不增加致命出血危險,冠心病房顫抗凝治療,房顫危害卒中及出血危險評分口服抗凝治療臨床研究新型口服抗凝藥物臨床研究抗凝指南,ESC抗凝原則：房顫支架術后出血低-中危病人,A. J. Camm, et al., “Guidelines for the management of atrial fibrillation: The Task Force for the Management of Atrial Fibrill

43、ation of the European Society of Cardiology (ESC),” European Heart Journal, 2010，31, （19）： 2369–2429,ESC抗凝原則：房顫支架術后出血高危病人,應盡量避免DES；如果使用，三聯(lián)治療應該延長至 3–6 月調整INR：依據(jù)是否聯(lián)合抗血小板治療 單用維生素K拮抗劑INR2-3 聯(lián)合抗血小板治療INR 2–2.5),房顫支架術后抗凝治療US