凝血與抗凝平衡紊亂

1、,病理生理學(xué),Pathophysiology,華北煤炭醫(yī)學(xué)院病理生理教研室,李宏杰,,第十一章,凝血與抗凝血平衡紊亂,,血管損傷,局部血栓形成,血液循環(huán)暢通,,,,維持機(jī)體凝血與抗凝血平衡的基本要素：,1.血漿成分（凝血、抗凝、纖溶相關(guān)因子）,質(zhì)和量的正常,2.血細(xì)胞質(zhì)和量的正常,3.血管結(jié)構(gòu)和血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的正常4.血液流變學(xué)的正常,凝血與抗凝血平衡紊亂有兩種傾向,1.血液凝固性增高和／或抗凝功能減弱,血栓形成,2.血液凝固性

2、降低和／或抗凝功能增強(qiáng),出血傾向,,內(nèi)容提要：,●●,正常凝血及抗凝血過程彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)※,,第一節(jié)正常機(jī)體的凝血與抗凝血平衡,●●●,機(jī)體的凝血功能機(jī)體的抗凝功能VEC在凝血抗凝過程中的作用,,一、機(jī)體的凝血功能,正常機(jī)體止血包括三個(gè)過程：1.血管的痙攣,2.血小板激活、粘附聚集于損傷血管的基底膜，形成血小板血栓,3.凝血系統(tǒng)激活，在局部引起血液凝固，

3、形成纖維蛋白性血栓,,,,（一）、凝血系統(tǒng)及其功能,,,凝血過程：是血漿中的凝血因子有序的活化，最終使纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白的過程。,“瀑布式的酶促反應(yīng)”,1.凝血酶原酶形成階段,分為三個(gè)階段：2.凝血酶形成階段,3.纖維蛋白形成階段,X,PLT,Thrombin,ProthrombinFibrinogen,Fibrin,PLTXaVa,IXaVIIIa,VIIIa,IX

4、V,XIa,XII,XIIa,XI,內(nèi)源性凝血系統(tǒng),TF,VIIa,外源性凝血系統(tǒng),,Ⅲ因子：,（組織因子TF、組織凝血活素、組織凝血活酶）廣泛存在于血管外組織；胎盤、肺、腦等組織最多，VEC受損、中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞受刺激時(shí)可大量表達(dá)TF。,●Ⅲ與Ⅶ和Ca++組成復(fù)合物，同時(shí)Ⅶ被激活?！瘼黙 、Ⅹa和Ⅰa也可激活Ⅶ,●Ⅲ、Ⅶ與Ca++直接使Ⅹ激活為Ⅹa（外凝途徑）,同

5、時(shí)也激活Ⅸ而間接激活Ⅹ（選擇通路）。,X,PLT,Thrombin,ProthrombinFibrinogen,Fibrin,PLTXaVa,IXaVIIIa,VIIIa,IXV,XIa,XII,XIIa,XI,內(nèi)源性凝血系統(tǒng),TF,VIIa,外源性凝血系統(tǒng),,（二）、血小板在凝血中的作用,膠原、ADP、TXA2Ⅱa、PAF、腎上腺素,

6、血小板膜受體結(jié)合,G蛋白,產(chǎn)生第二信使,一系列,介導(dǎo),變,(cAMP、IP3 DG等）激活 GPⅡb/Ⅲa與 Fbg結(jié)合,血小板聚集,化促凝,血小板激活后，磷脂外翻，為凝血途徑提供磷脂表面,,二、機(jī)體的抗凝功能,包括細(xì)胞抗凝和體液抗凝兩個(gè)方面（一）、細(xì)胞抗凝：非特異性,單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)可吞噬清除TF、IC、ET等促凝物質(zhì)、活化的凝血因子。,肝細(xì)胞可攝取并滅活活化的凝血因子。,,,（二）、體液抗凝

7、,包括血漿中的抗凝物質(zhì)、蛋白C系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng),1.血漿中的抗凝物質(zhì)：,組織因子途徑抑制物（TFPI)抗凝血酶Ⅲ（AT－ Ⅲ）肝素輔因子Ⅱ（HCⅡ）,其他：肝素、α2巨球蛋白、α1抗糜蛋白、,C1抑制物、蛋白酶連接素1,,組織因子途徑抑制物（TFPI)：內(nèi)皮細(xì)胞合成,作用：1.TFPI的K2區(qū)與FⅩa結(jié)合將其滅活2.TFPI的K1區(qū)與FⅦa－TF結(jié)合滅活FⅦa,抗凝血酶Ⅲ（AT－ Ⅲ）：肝細(xì)胞合成,作用：1.滅活FⅡ、

8、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ2.滅活纖溶酶、胰蛋白酶、激肽釋放酶,肝素：,作用1.刺激內(nèi)皮細(xì)胞釋放TFPI,并增強(qiáng)AT- Ⅲ的活性,2. ATⅢ－肝素 抑制 FⅦa－TF的促凝活性,2.蛋白C（PC)系統(tǒng)—抗凝促纖溶包括PC、PS、血栓調(diào)理蛋白（TM）和蛋白C抑制物PC由肝臟合成，以酶原形式存在,內(nèi)皮細(xì)胞表面,凝血酶原,凝血活性降低,蛋白C,活化蛋白C,血栓調(diào)節(jié)蛋白刺激PAs的,釋放，滅活,PAIs蛋白C與血栓調(diào)節(jié)蛋

9、白的作用,凝血酶,阻礙Ⅹa與血小板磷脂的結(jié)合,滅活凝血因子Ⅴa、Ⅷa,蛋白S,,,3、纖溶系統(tǒng)纖溶酶原(PLg)纖溶酶原激活物(PAs),包括,纖溶酶原激活物抑制物(PAIs)α2抗纖溶酶(α2－AP)纖溶酶(PLn),,,,,,腎臟,纖溶酶抑制劑纖溶酶原激活物抑制物,纖維蛋白纖維蛋白原FDP,纖溶酶,內(nèi)源性凝血系統(tǒng)XIIa、激肽釋放酶纖溶酶原tPA、uP

10、A各種組織EC,水解FⅡaFⅤFⅧFⅫ,,三、血管內(nèi)皮細(xì)胞在凝血抗凝機(jī)制中的作用（一）、血管內(nèi)皮細(xì)胞（VEC)的抗凝作用,1.VEC可分泌釋放t-PA和u-PA,促進(jìn)纖溶,2.VEC產(chǎn)生多種抗凝物質(zhì)，如TFPI、 AT－ Ⅲ、,α2巨球蛋白等,3.VEC表面表達(dá)TM，通過PC系統(tǒng)產(chǎn)生抗凝作用,4. VEC表面表達(dá)肝素樣物質(zhì)，增強(qiáng)TFPI、 AT－ Ⅲ,的抗凝作用,5.VEC生成釋放PGI2，ADP酶，抑制BP

11、C聚集活化,,,,（二）、VEC的促凝作用,VEC受刺激或受損時(shí)，可促進(jìn)局部的凝血反應(yīng)1.VEC膜上有FⅪa、 FⅩa結(jié)合位點(diǎn)，防止活化的凝血因子進(jìn)入循環(huán),2.VEC可表達(dá)多種粘附分子，介導(dǎo)BPC、WBC與其粘附，并促進(jìn)TF大量表達(dá),3.VEC受損可表達(dá)FⅤ和FⅩⅢ,4. VEC受損后可合成分泌PAI-1，明顯抑制纖溶功能,,（三）、VEC對(duì)血管收縮的調(diào)節(jié)作用,1.VEC能合成PGI2、NO、6－酮－PGE1等,擴(kuò)血管物質(zhì),

12、2.VEC可產(chǎn)生縮血管物質(zhì)－－內(nèi)皮素,VEC通過調(diào)節(jié)血管的舒縮功能，保持血液正常流動(dòng)，若調(diào)節(jié)紊亂可對(duì)凝血與抗凝平衡產(chǎn)生影響,第二節(jié) 彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）Diffuse Intravascular Coagulation,nnnnnn,概念發(fā)生原因發(fā)生機(jī)制誘發(fā)因素分期、分型臨床表現(xiàn),,,,,一 概念 ※,DIC：在多種致病因子的作用下，凝血,因子和

13、血小板被激活，大量促凝物質(zhì)入血，進(jìn)而微循環(huán)中廣泛微血栓形成，同時(shí)或繼發(fā)纖維蛋白溶解亢進(jìn)，出現(xiàn)以出血、器官功能障礙、溶血和休克為主要臨床表現(xiàn)的病理過程。,,,,DIC★ 不是獨(dú)立的疾病★ 主要特征是凝血功能異常：,低凝,高凝,★ 中心環(huán)節(jié)：大量凝血酶產(chǎn)生,,DIC的其他命名 ：,去（無）纖維蛋白綜合征低纖維蛋白原血癥消耗性凝血病,繼發(fā)性纖維蛋白溶解癥,血管內(nèi)凝血合并纖維蛋白溶解癥彌散性血管內(nèi)血栓

14、形成,,二、 DIC發(fā)生的原因,1.嚴(yán)重感染 （最常見）,細(xì)菌病毒,立克次體,……,2.惡性腫瘤,,3.產(chǎn)科合并癥 ：,胎盤早剝羊水栓塞死胎滯留,敗血癥流產(chǎn)剖宮產(chǎn)手術(shù),,4.組織損傷：,創(chuàng)傷燒傷,大手術(shù)骨折,5.其它：血液病、休克、毒蛇咬傷……,,三、DIC的發(fā)病機(jī)制※,凝血和抗凝血平衡破壞!!!,X,PLT,Thrombin,ProthrombinFibrinogen,Fibrin,PLT

15、XaVa,IXaVIIIa,VIIIa,IXV,XIa,XII,XIIa,XI,內(nèi)源性凝血系統(tǒng),外源性凝血系統(tǒng),①TF VIIa,②,③,④,X,PLT,Thrombin,ProthrombinFibrinogen,Fibrin,PLTXaVa,IXaVIIIa,VIIIa,IX

16、V,XIa,XII,XIIa,XI,內(nèi)源性凝血系統(tǒng),外源性凝血系統(tǒng),①TF VIIa,（一）、組織因子（TF)釋放，啟動(dòng)凝血系統(tǒng),Tissue Factor,不同的人體組織中組織因子的含量,,,,,創(chuàng)手,傷術(shù),Ⅶ,細(xì)胞損傷破壞,Ⅹ,產(chǎn)科意外惡性腫瘤,TF入血Ⅸ,Ⅶa,放化療,Ca2+ TF,選擇通路,Ⅸa,啟動(dòng)外源性凝血途徑,Ⅹa,VEC、單核-巨噬細(xì)胞及PMN被炎

17、癥介質(zhì)活化產(chǎn)生和釋放,TF。,X,PLT,Thrombin,ProthrombinFibrinogen,Fibrin,PLTXaVa,IXaVIIIa,VIIIa,IXV,XIa,XII,XIIa,XI,內(nèi)源性凝血系統(tǒng),TF VIIa,外源性凝血系統(tǒng),②,,（二）、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，凝血抗凝調(diào)控失調(diào)感染、ET 、發(fā)熱、IC、缺血缺氧、

18、酸中毒可損傷VEC1.促凝作用增強(qiáng)：VEC受損可釋放TF，啟動(dòng)凝血系統(tǒng)2.抗凝作用降低：VEC受損產(chǎn)生TFPI減少，表達(dá)TM和HS也減少3.纖溶活性降低： VEC受損產(chǎn)生tPA減少，而PAI－1增多,4.促進(jìn)BPC粘附聚集：VEC受損膠元暴露,PGI2、ADP酶產(chǎn)生減少BPC粘附聚集,5.膠原暴露相繼激活凝血系統(tǒng)、激肽系統(tǒng)、纖溶系統(tǒng)和補(bǔ)體系統(tǒng),,激肽釋放酶纖溶酶,凝血酶,激肽釋放

19、酶原,Ⅻ,Ⅻa,胰蛋白酶,Ⅻf,纖溶酶原,激肽釋放酶,膠原,凝血系統(tǒng),纖溶酶補(bǔ)體系統(tǒng),X,PLT,Thrombin,ProthrombinFibrinogen,Fibrin,PLTXaVa,IXaVIIIa,VIIIa,IXV,XIa,XII,XIIa,XI,內(nèi)源性凝血系統(tǒng),TF VIIa,外源性凝血系統(tǒng),③,（三）、血細(xì)

20、胞破壞、激活,釋放ADP，激活BPC細(xì)胞膜磷脂促凝,形成免疫復(fù)合物，損傷VEC,誘導(dǎo)表達(dá)組織因子,釋放ADP、TXA2等促凝物質(zhì),形成血小板團(tuán)塊,帶負(fù)電荷的磷脂外翻,,,,,,PF3,PF4ADP5-HT,TXA2,血小板,血小板,聚集,內(nèi)皮細(xì)胞,纖維蛋白原Or vWF,粘附,層粘連蛋白,纖維粘連蛋白,膠原,內(nèi)皮下組織,vWF,GP IIb/IIIa(αIIbβ),GP Ia/IIa(α1β1),GP 1B

21、/IX,GP IIb/IIIa(αIIbβ),GPN or VI,GP Ic/IIa(α1β1),GP Ic’/IIa(α1β1),血小板粘附、聚集的分子機(jī)制,,X,PLT,Thrombin,ProthrombinFibrinogen,Fibrin,PLTXaVa,IXaVIIIa,VIIIa,IXV,XIa,XII,XIIa,XI,內(nèi)源性凝血

22、系統(tǒng),TF VIIa,外源性凝血系統(tǒng),④,（四）其他促凝物質(zhì)入血1. 羊水、脂肪栓子等異物顆粒接觸激活Ⅻ因子。2. 胰蛋白酶激活Ⅻ、Ⅹ、Ⅱ并誘導(dǎo)血小板聚集。3. 蛇毒激活Ⅹ，加強(qiáng)Ⅴ活性，激活凝血酶原4. 有些惡性腫瘤分泌物可激活凝血因子Ⅹ、Ⅱ,羊水脂肪栓子Prothrombin蛇毒,惡性腫瘤分泌物Thrombin胰蛋白酶,,,多 途 徑 作 用,表面接觸,

23、G—感染顆粒性物質(zhì)入血,Ⅻa,內(nèi)毒素,VEC受損,TF膠原,外凝內(nèi)凝,激活BPC激活WBC,,二、影響 DIC 發(fā)生發(fā)展的因素,? 單核吞噬細(xì)胞功能受損? 嚴(yán)重肝功能疾病? 血液高凝狀態(tài)? 微循環(huán)障礙,? 機(jī)體纖溶系統(tǒng)功能降低,單核吞噬細(xì)胞功能受損,qq,清除促凝物質(zhì)：如內(nèi)毒素、含TF的細(xì)胞碎片、IC、活化了的凝血因子。清除抗凝和促纖溶物質(zhì)：F

24、DP和纖溶酶等。長期大量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、反復(fù)感染或嚴(yán)重肝病可抑制或損傷MPS功能，促進(jìn)DIC發(fā)生,例：,全身性施瓦茨曼（Shwartzman）反應(yīng),間隔4小時(shí)給動(dòng)物兩次注射小劑量內(nèi)毒素,第一次： 吞噬內(nèi)毒素，功能被“封閉”。,第二次： 清除凝血因子和內(nèi)毒素功能障礙，,易引起DIC。,嚴(yán)重肝功能疾病,q,（抗）凝血因子很多在肝臟產(chǎn)生和滅活，,嚴(yán)重肝病患者，維持機(jī)體凝血、抗凝的平衡能力低。q 引起肝病的病因可引起凝血

25、系統(tǒng)激活：如肝炎病毒、Ag-Ab復(fù)合物和某些藥物等q 急性肝壞死時(shí)可釋放大量TF,,血液高凝狀態(tài),妊娠后期：生理性高凝狀態(tài),1.血小板和凝血因子↑2.抗凝物質(zhì)↓,3.胎盤產(chǎn)生纖溶酶原激活物抑制物↑,酸中毒,1．損傷血管內(nèi)皮,2．增高凝血因子活性3．減弱肝素的抗凝作用4．加強(qiáng)血小板聚集性,,微循環(huán)障礙,休克晚期,血流緩慢血液淤滯,RBC、BPC粘附聚集能力凝血、纖溶產(chǎn)物堆積缺

26、氧、酸中毒,機(jī)體纖溶系統(tǒng)功能降低,qq,臨床上不恰當(dāng)?shù)厥褂美w溶功能抑制藥物吸煙妊娠后期糖尿病患者,,三、分 期 及 分 型,（一）、 分,期： ※,高,凝,期,消耗性低凝期繼發(fā)纖溶亢進(jìn)期,,,1. 高凝血期,凝血系統(tǒng)激活,Ⅱa,高凝狀態(tài),微血栓,凝血時(shí)間縮短,實(shí)驗(yàn)室檢查,復(fù)鈣時(shí)間縮短血小板粘附增強(qiáng),,,2.消耗性低凝期,微血栓,凝血物質(zhì),低凝狀態(tài),出血,血小板數(shù)量減少,實(shí)驗(yàn)室檢查,凝血酶

27、原時(shí)間延長纖維蛋白原含量減少出血、凝血、復(fù)鈣時(shí)間延長,,,3.繼發(fā)纖溶亢進(jìn)期,纖溶系統(tǒng)激活,纖溶酶,FDP,出血明顯,血漿魚精蛋白副凝試驗(yàn)（3P）（+）,實(shí)驗(yàn)室檢查進(jìn)）,D-二聚體增高（可除外原發(fā)纖溶亢優(yōu)球蛋白溶解時(shí)間縮短,,（二）.分型1.按DIC發(fā)生快慢,急,性：數(shù)小時(shí),數(shù)天,溶血、敗血癥、休克、羊水栓塞,亞急性： 數(shù)天,數(shù)周,惡性腫瘤轉(zhuǎn)移、宮內(nèi)死胎等,慢,性： 數(shù)月,數(shù)年,巨大血管瘤、慢性肝病、膠

28、原病,,2.按代償情況,代 償 型,凝血因子、血小板生成=消耗，輕，無癥狀實(shí)驗(yàn)室檢查（－），輕度DIC,失 代 償,生成＜,消耗，出血,實(shí)驗(yàn)室檢查（+），急性DIC,過度代償,生成 ＞消耗，無明顯癥狀慢性DIC或DIC恢復(fù)期,四、功 能 代 謝 變 化※,????,凝血功能障礙－出血微循環(huán)功能障礙－休克微血栓－器官功能障礙RBC機(jī)械性損傷－貧血,出血※,? 廣泛、多個(gè)部位,出血，不能用原發(fā)疾病解

29、釋；,? 常伴有DIC的其它,臨床表現(xiàn)，如休克等；,? 常規(guī)的止血藥無,效。,,,機(jī)制：1. 凝血物質(zhì)減少,消耗合成,：凝血因子（全部）、血小板：肝、骨髓代償不全,,,,,,,2. 纖溶系統(tǒng)激活,（1）酶性激活的Ⅻf,激肽釋放酶,纖溶酶,（2）器官壞死,t-PA大量釋放入血,纖溶系統(tǒng)激活（3）缺氧、應(yīng)激VEC釋放纖溶酶原激活物（t-PA),,纖溶系統(tǒng)激活

30、纖溶酶,纖維蛋白凝塊溶解血管損傷部位再出血,水解凝血因子Ⅱ,Ⅴ,Ⅷ出血,,,3. FDP形成,纖溶酶,D,Fbg,X,Y,D,E,A 、B凝血酶,纖溶酶,Fbg,Fbn,X’Y’D’E’二聚體、多聚體,,,FDP的作用：,三抗一加強(qiáng),三,抗,X、Y、D、E抗纖維蛋白單體 聚合抗 Ⅱa 作用抗血小板粘附、聚集、釋放,一加強(qiáng),A、B加強(qiáng)微血管壁通透性,,4. 微血管損傷

31、微血栓缺氧,毛細(xì)血管損傷,出血,酸中毒ET,休克※,? 微血栓? 出血,回心血量減少血容量減少,? 冠脈內(nèi)DIC,CO降低,? 組胺、激肽和FDP增多外周血管阻力降低,DIC,休克,,DIC,出血,血量減少,微血栓形成,回心血量減少,凝血酶增多微血管大量冠脈內(nèi)微血栓,心縮力降低,CO減少,激活纖溶系統(tǒng),纖維蛋白降解FDP增多,小血管擴(kuò)張及通透性增加,瘀血微循環(huán)灌

32、流不足休 克,FXII激活激活激肽補(bǔ)體系統(tǒng),組胺, 激肽增多,血漿滲出,器官功能障礙,?,DIC時(shí)，器官功能障礙主要由于,微血栓形成！? 累及臟器不同，可有不同的臨床表現(xiàn),心肌,肝,肺,腎臟,腦,,累及臟器不同，可有不同的臨床表現(xiàn),腎肺,臟： 急性腎衰臟：急性呼衰（呼吸困難、肺出血）,胃腸道 ：粘膜下壞死、潰瘍、消化道出血腦：神志不清、嗜睡、昏迷、痙厥腎上腺：皮質(zhì)出血壞死（華-佛綜合

33、征）,垂,體：席漢綜合征,微血管病性溶血性貧血※,microangiopathic hemolytic anemia(MHA),?這種貧血除具備溶血性貧血的一,般特征外，外周血涂片中發(fā)現(xiàn)有某些形態(tài)特殊的變形的紅細(xì)胞稱裂體細(xì)胞（schistocyte），其外形呈盔甲形、星形、新月形等，為紅細(xì)胞碎片。這些碎片脆性高，易發(fā)生溶血。,DIC血象,（裂體細(xì)胞）,,機(jī)制：1.機(jī)械作用,（1）,Fbn 微血栓,RBC 粘在網(wǎng),上

34、，受血流沖擊,碎裂,（2） 微血流通道受阻 ，RBC從 VEC間隙被“擠壓”出血管外，扭曲、變形、碎裂,RBC懸掛在纖維蛋白索上（掃描電鏡，左´2000，右´5200）,,,2. RBC的自身因素,缺氧、酸中毒,ATP,Na+泵失靈Ca2+泵失靈,細(xì)胞水腫變圓細(xì)胞內(nèi)Ca2+,脆性硬度,RBC變形能力,易碎裂,五、 防治原則,1.防治原發(fā)病2.早期：,抗凝（肝素）,抗血小板聚集

35、（潘生丁、阿司匹林）改善微循環(huán)（解除血管痙攣、溶栓）,3.后期：,抗纖溶藥物療法（6-氨基己酸）,替代療法（輸新鮮血漿、濃縮纖維蛋白原,或血小板）,,病例討論,24歲初產(chǎn)婦，足月妊娠分娩。自妊娠晚期即發(fā)生無痛性反復(fù)出血，胎兒和胎盤娩出后，陰道仍流血不止。在進(jìn)行搶救時(shí)，初期因針頭內(nèi)凝血影響輸液，后來針頭部位滲血不止，終因搶救無效而死亡，死后病理解剖診斷為：,,① 前置胎盤② 羊水栓塞,③,DIC,根據(jù)以上

36、簡要病史和病解發(fā)現(xiàn)，你考慮患者發(fā)生DIC的機(jī)制如何？為何出現(xiàn)輸液凝血，針刺部位滲血和陰道大流血等臨床表現(xiàn),,引起DIC的機(jī)制,1.血液高凝狀態(tài),2.前置胎盤部分剝離，引起蛻膜損傷壞死，釋放TF,3羊水含有脫落細(xì)胞，毳毛，胎脂胎糞及粘液，均有促凝活性,4.羊水可迅速激活纖溶系統(tǒng)，導(dǎo)致血栓出現(xiàn)的同時(shí)出現(xiàn)纖溶亢進(jìn),本章重點(diǎn),1.名詞：,DIC、FDP、MHA,2. DIC的發(fā)生機(jī)制3. DIC的分期4