溶栓出血風(fēng)險(xiǎn)管理

1、07.10.2009CONFIDENTIAL,溶栓的風(fēng)險(xiǎn)管理,07.10.2009CONFIDENTIAL,主要內(nèi)容,溶栓繼發(fā)腦出血的分類和影響因素使用愛(ài)通立溶栓的利益和風(fēng)險(xiǎn)降低溶栓后出血和常見(jiàn)癥狀惡化的相關(guān)處理,07.10.2009CONFIDENTIAL,主要內(nèi)容,溶栓繼發(fā)腦出血的分類和影響因素使用愛(ài)通立溶栓的利益和風(fēng)險(xiǎn)降低溶栓后出血和常見(jiàn)癥狀惡化的相關(guān)處理,07.10.2009CON

2、FIDENTIAL,與溶栓相關(guān)的繼發(fā)出血的分類,表面出血（很常見(jiàn)） ，常為穿刺部位或血管損傷處出血。內(nèi)出血 為胃腸道（常見(jiàn)） 、泌尿生殖道（常見(jiàn) ）、后腹膜（不常見(jiàn)） 、中樞神經(jīng)系統(tǒng)（常見(jiàn)）或?qū)嵸|(zhì)臟器出血（罕見(jiàn) ）。,07.10.2009CONFIDENTIAL,癥狀性顱內(nèi)出血是有害的,顱內(nèi)出血的分類：癥狀性顱內(nèi)出血（SICH)可以出現(xiàn)新的神經(jīng)功能缺損表現(xiàn)，病情加重，住院時(shí)間延長(zhǎng)，導(dǎo)致殘疾和死亡。無(wú)癥狀性顱內(nèi)出血(a

3、SICH) 顱內(nèi)出血無(wú)明顯不良影響，不影響患者預(yù)后狀況。,07.10.2009CONFIDENTIAL,癥狀性顱內(nèi)出血和無(wú)癥狀性顱內(nèi)出血,ECASS I試驗(yàn)中的出血定義：HI I型： 梗塞區(qū)域的邊界處有小的瘀點(diǎn)樣出血， 無(wú)占位效應(yīng)HI II型： 在梗塞區(qū)域內(nèi)有聚集性的瘀點(diǎn)樣出血， 無(wú)占位效應(yīng)PH I型：不超過(guò)梗塞

4、面積的30％的團(tuán)塊樣出血， 有輕度的占位效應(yīng) PH II型：超過(guò)梗塞面積的30％的較濃密的團(tuán)塊樣 出血，有顯著的占位效應(yīng),07.10.2009CONFIDENTIAL,HT* Type 1,研究顯示，僅PH2型與溶栓后24小時(shí)病情惡化和3月時(shí)死亡呈顯著相關(guān),07.10.2009CONFIDENTIAL,腦梗塞病人發(fā)生

5、自發(fā)性腦出血的特點(diǎn),時(shí)間：多出現(xiàn)在梗塞發(fā)生的5天以后。腦栓塞(ECI)繼發(fā)自發(fā)性HI是在一周～二周。性狀：多為斑點(diǎn)狀或片狀（多為梗塞后期），少數(shù)為血腫型（多為梗塞早期）。發(fā)生率：自發(fā)性出血轉(zhuǎn)化約為5％,07.10.2009CONFIDENTIAL,腦梗塞病人發(fā)生自發(fā)性腦出血的可能原因,閉塞血管再通：ECI患者20天時(shí)血管自然再通率達(dá)到94.9%,第3，7，14天是再通率35％，60％，77％。早在1951年Fisher發(fā)

6、現(xiàn)，栓塞比血栓形成更宜形成再通。側(cè)枝循環(huán)形成：可能的解釋：腦梗塞，特別是大面積腦梗塞，以及腦水腫，使得梗塞周圍毛細(xì)血管血管受壓，缺血壞死，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，梗塞組織內(nèi)的血管也有類似表現(xiàn)，待水腫消退，側(cè)枝循環(huán)開(kāi)放，閉塞血管再通，發(fā)生再灌注，已經(jīng)發(fā)生壞死的血管暴露于正常的血壓下，就會(huì)破裂出血。其他：梗塞的面積、部位、殘存血流量、血壓升高、高血糖,07.10.2009CONFIDENTIAL,應(yīng)用溶栓劑后，繼發(fā)顱內(nèi)出血風(fēng)

7、險(xiǎn)增加的潛在因素,血糖升高糖尿病病史(>22.2mmol/l)基線癥狀嚴(yán)重高齡治療時(shí)間延遲既往有阿司匹林服藥史既往有充血性心力衰竭病史纖溶酶原激活物抑制劑活性降低違背了NINDS協(xié)議 強(qiáng)調(diào)所有因素都不能抵消rtPA的整體益處。,2008年歐洲缺血性卒中及短暫性腦缺血發(fā)作治療指南,07.10.2009CONFIDENTIAL,繼發(fā)性腦出血相關(guān)因素,NIHSS評(píng)分高——病情嚴(yán)重(&g

8、t;25)血小板計(jì)數(shù)低22.2mmol/lKidwell CS, et al. Stroke, 2002,33:717-724,07.10.2009CONFIDENTIAL,繼發(fā)性腦出血相關(guān)因素,治療前早期CT檢查已經(jīng)有低密度改變的1高血壓2：SBP>180mmHg或DBP>100mmHg年齡1：>75歲，癥狀性腦出血隨年齡增加而增加，年齡每增加10歲，危險(xiǎn)性增加1.6倍。（說(shuō)明書(shū)上是80歲）

9、高血糖3：血糖增高1mmol/l，出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率增加7％1.Tanne D, et al. Circulation,2002,105:1679-16852.Wahlgren N, et al. Stroke, 2008,39;3316-33223.Hacke W, et al. Lancet,2004, 363: 768-774,07.10.2009CONFIDENTIAL,繼發(fā)性腦出血相關(guān)因素--溶栓藥物選擇,,

10、07.10.2009CONFIDENTIAL,繼發(fā)性腦出血相關(guān)因素,3~6h 6h 6~8h出血率 <10% 25% 53%----------------------------------------------------------------------------劑量

11、 <0.95mg/kg，并發(fā)嚴(yán)重腦出血的危險(xiǎn)較低， 隨劑量增加，出血率增加 (說(shuō)明書(shū)上是0.9mg/kg計(jì)算用量),Levy DE, et al. Stroke, 1994, 25:291-297,愛(ài)通立的溶栓時(shí)間和劑量,07.10.2009CONFIDENTIAL,主要內(nèi)容,溶栓繼發(fā)腦出血的分類

12、和影響因素使用愛(ài)通立溶栓的利益和風(fēng)險(xiǎn)降低溶栓后出血和常見(jiàn)癥狀惡化的相關(guān)處理,07.10.2009CONFIDENTIAL,愛(ài)通立溶栓會(huì)增加出血嗎？,所有的溶栓治療都會(huì)增加出血的風(fēng)險(xiǎn) (抗凝治療也是如此）愛(ài)通立的出血風(fēng)險(xiǎn)要低于尿激酶4/22(18%)、鏈激酶盡管愛(ài)通立比安慰劑有更多的癥狀性出血率，但是沒(méi)有增加病死率。同時(shí)恢復(fù)良好的比率要高于安慰劑組。,07.10.2009CONFIDENTIAL,所有的

13、繼發(fā)性腦出血都和愛(ài)通立有關(guān)嗎？,溶栓繼發(fā)的癥狀型顱內(nèi)出血多發(fā)生在最初的4小時(shí)內(nèi)溶栓36小時(shí)后，繼發(fā)溶栓出血的可能極低(ECASS III顯示SICH大多發(fā)生在12～36小時(shí)）,自發(fā)性出血轉(zhuǎn)化,各個(gè)大型臨床試驗(yàn),2007美國(guó)成人缺血性卒中早期治療指南,,,,,07.10.2009CONFIDENTIAL,愛(ài)通立溶栓中的繼發(fā)性腦出血比率,NINDS CH SICH

14、 mortalityrtPA 10.58% 6.4% 17%Placebo 3.53% 0.64% 21%-----------------------------------------------------

15、----------------------SITS-most CH SICH mortalityrtPA ? 8.5% 15.5%Rct ?

16、 8.6% 17.3%SITS-most 按試驗(yàn)方案的定義SICH為1.7%；Cochrane/NINDS定義，7天時(shí)SICH 7.3％---------------------------------------------------------------------------ECASS III CH SICH

17、 mortalityrtPA 27.0% 2.4% 7.7%Placebo 17.6% 0.2% 8.4%,,,,,,,07.10.2009CONFIDENTIAL,愛(ài)通立溶栓中的繼發(fā)性腦出血比率,STARS試

18、驗(yàn)：美國(guó)57個(gè)醫(yī)療中心, 389名患者， SICH： 3.3％--------------------------------------------------------------------------------------CASES試驗(yàn)：加拿大60個(gè)醫(yī)學(xué)中心, 1132名患者： SICH： 4.6％----------------------------------

19、----------------------------------------------------2008年美國(guó)缺血性卒中的抗栓治療和溶栓治療：關(guān)于臨床實(shí)踐中使用tPA的最大的多中心報(bào)告指出：用前瞻性和回顧性調(diào)查分析1205名患者的癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率為6％-------------------------------------------------------------------------------------

20、------------中華神經(jīng)科雜志，2006，39卷，10期：679－683 CH SICH mortality rtPA 0.9mg/kg

21、 10.29% 1.47% 11.76％ rtPA 0.7mg/kg 7.79% 2.60% 10.39％ Placebo

22、 0 0 18.03％,07.10.2009CONFIDENTIAL,以TCD監(jiān)測(cè)血管再通情況，以TIBI標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)血管再通，評(píng)價(jià)時(shí)間為130±40min，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用愛(ài)通立溶栓的患者，血管完全再通4/113(3.5%)和部分再通4/109(4%)的癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率比不通18/135(13%)的患者少

23、。**TIBI共0－5分，0－1表示無(wú)血流－微小血流，對(duì)應(yīng)于MCA主干完全的梗阻。 2－3，表示園鈍型－衰減型，對(duì)應(yīng)于MI-MCA遠(yuǎn)端的梗阻， 4，表示狹窄型，在遠(yuǎn)期再通中的狹窄. 5，表示正常血流。,**M. saqqur,et al. Symptomatic intracereb

24、ral hemorrhage and recanalization After IV rtPA. Neurology,2008,71:17;1304-1321,多元回歸統(tǒng)計(jì)分析顯示:早期和完全的血管再通患者有著低的癥狀型腦出血發(fā)生率。,07.10.2009CONFIDENTIAL,主要內(nèi)容,溶栓繼發(fā)腦出血的分類和影響因素使用愛(ài)通立溶栓的利益和風(fēng)險(xiǎn)降低溶栓后出血和常見(jiàn)癥狀惡化的相關(guān)處理,07.10.2009CONF

25、IDENTIAL,如何減少繼發(fā)性腦出血,血液學(xué)檢查:凝血功能；血常規(guī)：血小板計(jì)數(shù)正常；肝功能；腎功能；血糖病情嚴(yán)重程度評(píng)價(jià)：NHISS>25分或昏迷為禁忌年齡應(yīng)該<75歲劑量不能超過(guò)0.9mg/kg稱體重，準(zhǔn)確計(jì)算所需藥量溶栓后24小時(shí)內(nèi)不用抗血小板藥物和抗凝藥物,07.10.2009CONFIDENTIAL,詢問(wèn)相關(guān)病史，排除ACT禁忌癥(一),出血性藥物服用史：如華法林，肝素嚴(yán)重的肝、腎病史：包括肝

26、功能衰竭、肝硬變、門靜脈高壓(食管靜脈曲張)及活動(dòng)性肝炎 出血性疾病史：目前或近期有嚴(yán)重的或危險(xiǎn)的出血；已知出血體質(zhì)；腦出血史；蛛網(wǎng)膜下腔出血史；最近3個(gè)月有胃腸潰瘍史，食管靜脈曲張、動(dòng)脈瘤或動(dòng)脈/靜脈畸形史 ；出血傾向的腫瘤 ；中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變史(如腫瘤、動(dòng)脈瘤）；盡管CT掃描未顯示異常，仍懷疑蛛網(wǎng)膜下腔出血 ；泌尿道出血史，出血性視網(wǎng)膜炎外傷、手術(shù)、動(dòng)脈穿刺史：顱內(nèi)或椎管內(nèi)手術(shù)；最近(10天內(nèi))曾進(jìn)行有創(chuàng)的心外按壓、分娩或非

27、壓力性血管穿刺(如鎖骨下或頸靜脈穿刺)；最近3個(gè)月內(nèi)有嚴(yán)重的創(chuàng)傷或大手術(shù),07.10.2009CONFIDENTIAL,詢問(wèn)相關(guān)病史，排除ACT禁忌癥(二),炎癥性疾病史：急性胰腺炎，細(xì)菌性心內(nèi)膜炎，心包炎，活動(dòng)性肝炎腦卒中情況：腦卒中發(fā)作時(shí)伴隨癲癇發(fā)作 ；有腦卒中史并伴有糖尿病 ；近3個(gè)月內(nèi)有腦卒中發(fā)作；實(shí)驗(yàn)室檢查：血小板計(jì)數(shù)低于100×109/L；SBP>185mmHg或DBP110mmHg，或需要強(qiáng)力

28、(靜脈內(nèi)用藥)治療手段以控制血壓；血糖低于2.8mmol/L (50mg/dl)或高于22.2mmol /L (400mg/dl) ； CT掃描顯示有顱內(nèi)出血跡象；年齡：不能用于18歲以下及80歲以上 對(duì)阿替普酶或其他組分過(guò)敏溶栓時(shí)間：時(shí)間窗>3小時(shí)；或無(wú)法確知癥狀發(fā)作時(shí)間 懷疑為TIA或嚴(yán)重的腦梗塞：開(kāi)始靜脈滴注治療前神經(jīng)學(xué)指征不足或癥狀迅速改善；經(jīng)臨床(NIHSS>25)和/或影像學(xué)檢查評(píng)定為嚴(yán)重腦卒中,07.

29、10.2009CONFIDENTIAL,溶栓中的特殊情況,心源性栓塞不是禁忌癥。據(jù)報(bào)道*用rt-PA和尿激酶治療的心源性栓塞患者與非心源性栓塞患者相比，完全 再通率(TIMI 3)偏低（22%Vs.44%)。3月時(shí)預(yù)后不良(mRS≧3）患者增加（59％ VS.37%)，出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生率增加（44％VS.23%)。,*Characteristics of Cardioembolic stroke in

30、response to thrombolytic treatment. stroke,2008,39,abstr P116,月經(jīng)期婦女——相對(duì)禁忌癥(天壇醫(yī)院經(jīng)驗(yàn))妊娠和哺乳期婦女——絕對(duì)禁忌癥(天壇醫(yī)院經(jīng)驗(yàn)),07.10.2009CONFIDENTIAL,如何減少其他出血事件,開(kāi)放肘正中靜脈兩條輸液通道，靜脈留置針；切忌為取血化驗(yàn)反復(fù)穿刺密切監(jiān)測(cè)血壓溶栓后24小時(shí)盡量避免中心靜脈置管和動(dòng)脈穿刺溶栓后24小時(shí)盡量

31、避免留置鼻飼管溶栓時(shí)或結(jié)束后30分鐘內(nèi)盡量避免留置導(dǎo)尿管,07.10.2009CONFIDENTIAL,靜脈或動(dòng)脈穿刺點(diǎn)出血－壓迫止血血壓升高－顱內(nèi)出血可能血壓下降，伴休克－胃腸道/腹腔內(nèi)出血可能癥狀性顱內(nèi)出血處理：輸血，凝血功能檢查，請(qǐng)神經(jīng)外科和血液科會(huì)診，凝血功能障礙獲得糾正后才可以考慮外科手術(shù)，否則按原發(fā)性腦出血處理輸血治療：可以輸4單位的袋裝紅細(xì)胞；4單位的冷沉淀或新鮮冷凍血漿（每袋100毫升，提前40分鐘

32、通知血庫(kù)，需解凍）；1單位的血小板（特別是近期使用過(guò)抗血小板治療的）,溶栓后癥狀常見(jiàn)惡化及處理,出血轉(zhuǎn)化,腦梗死復(fù)發(fā),腦水腫,原梗死進(jìn)展,癲癇,低血壓,感染,低血糖,抗凝/抗血小板治療,過(guò)敏性休克：ABC原則放在首位；腎上腺素治療；可以考慮使用激素和抗組胺藥物；擴(kuò)容治療，維持收縮壓>110mmHg內(nèi)出血：輸血；輸液；糾正凝血功能障礙，可以輸全血或新鮮冷凍血漿、冷沉淀、血小板,抗癲癇治療,靜脈輸高 張葡萄糖,脫水治療

33、清除自由基,抗感染抗休克,,,,,,,,評(píng)價(jià)新發(fā)的神經(jīng)功能缺損安排急診CT血液學(xué)方面檢查：凝血相纖維蛋白原，PT，APTT，血小板功能,,,,07.10.2009CONFIDENTIAL,溶栓后的監(jiān)測(cè),07.10.2009CONFIDENTIAL,應(yīng)用rt-PA溶栓下列情況，停止輸注,出現(xiàn)：過(guò)敏反應(yīng)： 顯著的低血壓,血管性水腫導(dǎo)致部分氣道梗阻約1.3％發(fā)生舌源性水腫服用ACEI降壓藥的患者發(fā)生危險(xiǎn)增

34、加團(tuán)注后每15分鐘監(jiān)測(cè)一次，注射結(jié)束后風(fēng)險(xiǎn)消失神經(jīng)功能惡化：意識(shí)水平下降(GCS眼/運(yùn)動(dòng)評(píng)分下降2分）病情加重（NHISS評(píng)分增加4分）血壓升高>185/110mmHg,持續(xù)存在或伴隨神經(jīng)功能惡化嚴(yán)重的全身出血胃腸道出血、腹腔內(nèi)出血,07.10.2009CONFIDENTIAL,所有的溶栓治療都會(huì)增加出血的風(fēng)險(xiǎn)溶栓治療是目前所有指南推薦的急性缺血性梗塞最有效的治療方法盡管愛(ài)通立比安慰劑有更多的癥狀性

35、顱內(nèi)出血率（＋4.7%），但是沒(méi)有增加病死率（－3.0%）。同時(shí)恢復(fù)良好的比率要高于安慰劑組(<3小時(shí),+13％;3-4.5小時(shí),＋7.2%,合計(jì)＋20.2％)。血管再通率：完全再通32％，部分再通率29％，合計(jì)61％嚴(yán)格遵守方案和用藥經(jīng)驗(yàn)對(duì)保證正確的應(yīng)用和足夠的安全起重要作用,總 結(jié),07.10.2009CONFIDENTIAL,謝 謝,07.10.2009CONFIDENTIAL,愛(ài)通立®,愛(ài)

36、通立，快速可靠的溶栓劑愛(ài)通立，有效改善神經(jīng)功能愛(ài)通立，明顯改善腦梗塞預(yù)后,瞬間溶栓，生機(jī)再現(xiàn),07.10.2009CONFIDENTIAL,與溶栓相關(guān)的繼發(fā)性出血的分類及相關(guān)問(wèn)題愛(ài)通立溶栓中的繼發(fā)性腦出血比率繼發(fā)性腦出血相關(guān)因素如何減少繼發(fā)性腦出血溶栓后癥狀惡化的處理,07.10.2009CONFIDENTIAL,愛(ài)通立的作用機(jī)理,一種存在于血管內(nèi)皮的絲氨酸蛋白酶 有相對(duì)的血栓纖維蛋白親和性和選擇性靜脈應(yīng)

37、用時(shí)，在循環(huán)系統(tǒng)中呈相對(duì)非活性狀態(tài),07.10.2009CONFIDENTIAL,愛(ài)通立®,07.10.2009CONFIDENTIAL,愛(ài)通立對(duì)凝血系統(tǒng)的影響到底有多大,07.10.2009CONFIDENTIAL,愛(ài)通立對(duì)凝血系統(tǒng)的影響到底有多大,正常用量:只有少數(shù)患者出現(xiàn)明顯的較長(zhǎng)時(shí)間的循環(huán)纖維蛋白原水平下降 。藥物過(guò)量：如發(fā)生嚴(yán)重的出血，建議輸入新鮮凍干血漿或新鮮全血，如有必要可使用合成

38、的抗纖維蛋白溶解劑 。,07.10.2009CONFIDENTIAL,愛(ài)通立的代謝,周邊室的殘留量，其β半衰期約為40分鐘。,07.10.2009CONFIDENTIAL,如何減少繼發(fā)性腦出血,選擇rt-PA作為溶栓藥物相對(duì)纖溶特異性；半衰期短，代謝快；多個(gè)RCT廣泛證實(shí)，安全可靠；把握治療時(shí)間窗：3小時(shí)如何判定發(fā)病時(shí)間：出現(xiàn)卒中癥狀的時(shí)間；(北京天壇醫(yī)院經(jīng)驗(yàn)：以患者最后被看到正常的時(shí)間為準(zhǔn))需要詳細(xì)詢問(wèn)病史，

39、仔細(xì)鑒別。用藥時(shí)間越早越好控制血壓——SBP>185mmHg,DBP>110mmHg 為禁忌控制高血糖——血糖22.2mmol/l為禁忌,07.10.2009CONFIDENTIAL,如何減少繼發(fā)性腦出血,腦缺血早期征象:不是溶栓禁忌,動(dòng)脈高密度征 豆?fàn)詈四：?腦溝變淺、消失 島狀帶消失,頭顱CT排除梗塞范圍大的征象（明顯的占位效應(yīng)伴中線移位；急性低