自身免疫性肝病課件

1、自身免疫性肝病診斷與治療,,自身免疫性肝病,自身免疫性肝病與病毒感染、酒精、藥物、遺傳等因素所致肝病不同，是一組由于自身免疫異常導(dǎo)致的肝臟疾病，突出特點(diǎn)是血清中存在自身抗體，包括自身免疫性肝炎（AIH）、原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）、原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）。,自身免疫性肝炎（AIH),概念： 自身免疫性肝炎以血清轉(zhuǎn)氨酶升高、循環(huán)中存在自身抗體、高γ-球蛋白血癥、肝組織學(xué)特征性改變（界面性肝炎、匯管區(qū)淋巴漿細(xì)胞浸潤和玫

2、瑰花結(jié)樣變）以及對免疫抑制治療應(yīng)答為特點(diǎn)。,自身免疫性肝炎（AIH) 臨床表現(xiàn),臨床癥狀：不典型，常見乏力、惡心、嘔吐、脅痛、關(guān)節(jié)痛、肌痛、皮疹等，部分患者無明顯臨床癥狀及體征。部分患者伴發(fā)其他自身免疫性疾病，如甲狀腺炎、干燥綜合征、類風(fēng)關(guān)等。實(shí)驗(yàn)室檢查：可有血清轉(zhuǎn)氨酶升高，堿性磷酸酶輕度升高；高丙種球蛋白血癥，主要表現(xiàn)為IgG水平升高；血清中主要抗體有：抗核抗體（ANA）、抗平滑肌抗體（SMA）、抗肝腎微粒體1型抗體（LKM-1

3、)、抗肝細(xì)胞胞漿1型抗體（LC-1)、抗可溶性肝抗原/抗肝胰抗體（SLA/LP)。有時(shí)可出現(xiàn)核周型抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）陽性。病理學(xué)：以界面性肝炎為主要特征，較嚴(yán)重病例可出現(xiàn)橋接壞死、肝細(xì)胞玫瑰花結(jié)樣改變、結(jié)節(jié)狀再生等。,自身免疫性肝炎（AIH) 診斷,自身免疫性肝炎（AIH) 診斷,自身免疫性肝炎（AIH) 治療,（1）AIH免疫抑制治療指征包括：① 血 清 A S T 或 A L T 水 平 ＞ 1 0 倍

4、 正 常 上 限（ULN）；②AST或ALT至少＞5 ULN且γ-球蛋白至少＞2 ULN；③肝組織學(xué)存在橋接樣壞死或多小葉壞死表現(xiàn)。（2）對于無癥狀、實(shí)驗(yàn)室和組織學(xué)輕度異常的成人AIH患者可考慮行免疫抑制治療，但治療方案應(yīng)個(gè)體化并權(quán)衡潛在的治療風(fēng)險(xiǎn)。（3）對于輕微或無疾病活動(dòng)的AIH患者和非活動(dòng)性肝硬化AIH患者，無需免疫抑制治療，但應(yīng)長期密切隨訪（如每隔3～6月隨訪1次）。,自身免疫性肝炎（AIH) 治療,（4）對于已存在嚴(yán)

5、重伴發(fā)情況（椎體壓縮、精神疾病、脆性糖尿病、控制不佳的高血壓）的AIH患者或已知不能耐受潑尼松者不應(yīng)給予免疫抑制治療。但上述AIH患者若肝病進(jìn)程加劇、病情嚴(yán)重，則在控制伴發(fā)情況的前提下可給予免疫抑制治療。（5）硫唑嘌呤在以下患者中禁用：治療前存在嚴(yán)重血細(xì)胞減少者（WBC＜2.5×109/L或血小板＜50×109/L），或已知有巰基嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶活性完全缺乏者。（6）無論臨床癥狀嚴(yán)重與否，兒童AIH患者應(yīng)在確診后立

6、即啟動(dòng)免疫抑制治療。,自身免疫性肝炎（AIH) 治療,成人AIH患者治療方案：①潑尼松聯(lián)合硫唑嘌呤治療：潑尼松初始劑量為30 mg/d，并于4周內(nèi)逐漸減量至10 mg/d；硫唑嘌呤為50 mg/d。優(yōu)先推薦聯(lián)合治療方案，特別適用于同時(shí)存在下述情況的AIH患者：絕經(jīng)后婦女、骨質(zhì)疏松、脆性糖尿病、肥胖、痤瘡、情緒不穩(wěn)及高血壓患者。②大劑量潑尼松單用：初始劑量為40～60 mg/d，并于4周內(nèi)逐漸減量至20 mg/d。單藥治療適用于合

7、并血細(xì)胞減少、巰基嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶缺乏、妊娠、惡性腫瘤以及療程小于6個(gè)月的AIH患者。,自身免疫性肝炎（AIH) 治療,原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC),PBC主要見于女性，約占90%，病因?yàn)轶w液免疫和細(xì)胞免疫異常，AMA高滴度為此病特點(diǎn)，病理特點(diǎn)為慢性進(jìn)行性、非化膿性、破壞性小膽管炎，但臨床和病理學(xué)符合PBC的患者有5%-10%AMA陰性。,原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC)臨床表現(xiàn),臨床癥狀：可有乏力、皮膚瘙癢、門靜脈高壓、骨質(zhì)疏松、黃疸

8、、脂溶性維生素缺乏等?？砂橛衅渌陨砻庖卟?，如SS、系統(tǒng)性硬化、自身免疫性甲狀腺炎。生化檢查：肝源性血清堿性磷酸酶和谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高是PBC最常見的生化異常。高膽紅素血癥多見于PBC晚期。膽管B超檢查：對于所有膽汁淤積患者均應(yīng)行肝膽系B超檢查。B超提示膽管系統(tǒng)正常而AMA陽性的患者，一般不需進(jìn)行膽管成像來排除原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC)。自身抗體：AMA多呈陽性，AMA-M2對PBC診斷的特異性可高達(dá)95%。免疫球蛋白：多以Ig

9、M升高為主。合并其他自身免疫病較易出現(xiàn)IgG升高。病理學(xué)特點(diǎn)：組織學(xué)上分4期：Ⅰ期為門管區(qū)炎伴有膽小管肉芽腫性破壞；Ⅱ期為門靜脈周圍炎伴膽管增生；Ⅲ期可見纖維間隔和橋接壞死形成；Ⅳ期為肝硬化期。,原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC)診斷,PBC診斷基于3條標(biāo)準(zhǔn)：血清AMA陽性，血清膽汁淤積，肝臟組織病理提示或支持PBC。一般符合2條標(biāo)準(zhǔn)高度提示PBC診斷，符合3條可明確診斷。首先需排除其他肝病，如患者有難以解釋的堿性磷酸酶升高（B超提示膽

10、管正常），需警惕PBC，進(jìn)行AMA檢查及ANA、SMA等抗體和免疫球蛋白的檢查，必要時(shí)行肝活檢，如AMA陰性，需行膽管成像排除原發(fā)性硬化性膽管炎。對于AMA陽性而堿性磷酸酶正常的患者應(yīng)定期監(jiān)測。,原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC)治療,UDCA促進(jìn)肝內(nèi)的膽汁從肝細(xì)胞分泌到膽小管；降低細(xì)胞內(nèi)疏水膽酸的水平；免疫調(diào)節(jié)。 ——全面改善膽汁淤積的血清生化指標(biāo)，延緩患者需要進(jìn)行肝移植的時(shí)間，并有可能延長患者壽命

11、。,自身免疫性肝炎-原發(fā)性膽汁性肝硬化重疊綜合征（AIH-PBC),AIH-PBC重疊綜合征兼有AIH和PBC的特點(diǎn):1)AIH的特點(diǎn):血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)及天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)升高、C-球蛋白升高、C-谷胺酰氨基轉(zhuǎn)移酶(GGT)升高、免疫球蛋白IgG升高、高滴度的抗核抗體(ANA)和(或)抗平滑肌抗體(SMA)以及組織學(xué)上肝細(xì)胞損傷;2)PBC的特點(diǎn):如膽汁淤積的生化改變、免疫球蛋白IgM升高、抗線粒體抗體M2型(A

12、MA-M2)陽性,病理組織學(xué)表現(xiàn)為膽管的損傷等。,自身免疫性肝炎-原發(fā)性膽汁性肝硬化重疊綜合征（AIH-PBC),AIH-PBC重疊綜合征通常分為2型：一種類型為患者具有AIH的組織學(xué)特征,但血清學(xué)上卻具有典型PBC表現(xiàn),如AMA-陽性的AIH.臨床過程及對治療的應(yīng)答與1型AIH較為相似;另一種則為患者組織學(xué)特征為PBC但是血清學(xué)AMA卻為陰性,而抗核抗體和(或)平滑肌抗體陽性。,自身免疫性肝炎-原發(fā)性膽汁性肝硬化重疊綜合征（AIH

13、-PBC),至少滿足每種疾病2條標(biāo)準(zhǔn)加上另外一種疾病至少1條標(biāo)準(zhǔn),自身免疫性肝炎-原發(fā)性膽汁性肝硬化重疊綜合征（AIH-PBC)治療,2009年歐洲肝病學(xué)會(huì)指南意見UDCA聯(lián)合糖皮質(zhì)激素是治療PBC-AIH重疊綜合征的推薦方案。其他可選擇方案包括初始給予UDCA,經(jīng)一段時(shí)間的治療(3個(gè)月)后沒有明顯的生化應(yīng)答再加用糖皮質(zhì)激素。對于需要長期使用免疫抑制劑的患者,應(yīng)考慮加用能減少激素用量的藥物。,原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC),PSC是一

14、種以膽管進(jìn)行性炎癥、增生和纖維化為特征的慢性膽汁淤積性肝病,最終進(jìn)展到膽汁性肝硬化,大約有10% ~30%的患者將發(fā)展為膽管癌。本病多見于青年男性,男女比例為2:1,大多數(shù)患者伴隨有炎癥性腸病。發(fā)病機(jī)制目前尚無定論,可能與免疫機(jī)制失調(diào)、基因易感性和膽管上皮細(xì)胞功能紊亂有關(guān)。ERCP及MRCP是診斷PSC的金標(biāo)準(zhǔn)。,原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC)臨床表現(xiàn),臨床癥狀：可有腹痛、黃疸、瘙癢、乏力、發(fā)熱、疲乏等，部分患者無癥狀?？砂橛醒装Y性腸病

15、的癥狀。除了炎癥性腸病，20%PSC患者至少合并1種以上腸外自身免疫病，如胰島素依賴性糖尿病、甲狀腺疾病和銀屑病。PSC主要臨床特點(diǎn)是膽管炎的反復(fù)發(fā)作和緩慢發(fā)展的肝內(nèi)膽汁淤積。患者早期多無明顯的臨床癥狀,最后出現(xiàn)終末期肝病的所有癥狀。,原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC)臨床表現(xiàn),血清生化：部分PSC患者早期的血生化指標(biāo)正常,部分患者出現(xiàn)堿性磷酸酶顯著升高,高出正常值上限3~10倍。隨著病情發(fā)展,由于膽總管結(jié)石和明顯的狹窄導(dǎo)致膽紅素的間斷升

16、高。早期由于肝合成功能未受損,白蛋白、膽堿酯酶和凝血功能都正常。免疫指標(biāo)：PSC患者60% ~93%可檢測到核旁型抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(p-ANCA)。還可以檢測到其他抗體: ANA, 抗心磷脂抗體, SMA, 抗甲狀腺過氧化物酶, 風(fēng)濕因子。,原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC)臨床表現(xiàn),影像學(xué)特點(diǎn)（MRCP、ERCP)：肝內(nèi)、外膽道的多個(gè)局灶性狹窄和擴(kuò)張。彌漫性的膽管狹窄,間隔著正常膽管的擴(kuò)張,形成典型的串珠狀表現(xiàn)。病理學(xué)特點(diǎn)：PSC

17、最具有特征性的組織病理改變是膽管周圍“洋蔥皮樣”改變,表現(xiàn)為纖維組織圍繞小膽管呈同心圓樣排列。,原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC)診斷,主要依據(jù)：臨床癥狀和體征史；血清生化學(xué)改變（ALP升高）；自身抗體監(jiān)測；膽管造影；肝組織病理學(xué)；排除其他引起硬化性膽管炎的原因。,原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC)診斷,注意問題：本病并發(fā)癥多，臨床表現(xiàn)差別極大，診斷時(shí)應(yīng)注意以并發(fā)癥為首發(fā)癥狀的患者；有5%患者膽管造影正常而具有PSC的組織學(xué)變化

18、，即所謂的小膽管PSC；“洋蔥皮”樣纖維化雖是PSC典型表現(xiàn)，但陽性率不到10%；確診PBC不易，排除PSC需慎重。,原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC)治療,藥物治療：UDCA、免疫抑制劑；內(nèi)鏡治療：是緩解主要膽管狹窄所致黃疸和感染的有效方法。肝移植。,膽汁淤積性肝病,膽汁淤積的診斷方法：1、必須有詳細(xì)的病史和體格檢查。2、超聲是鑒別肝內(nèi)外膽汁淤積的首選影像學(xué)檢查。3、成人慢性肝內(nèi)膽汁淤積患者均需檢測AMA。4、經(jīng)上述檢查無