藥疹發(fā)病機制概述

1、1 藥疹的影響因素藥疹是皮膚科常見急癥,多數(shù)起病較急,癥狀較重,伴有發(fā)熱,心!肺!肝!腎等內(nèi)臟的損害,甚至導致死亡;因此,了解藥疹的發(fā)病機制對于保護患者和促進對這些有潛在生命危險的藥物反應的控制是至關重要的。,,影響藥疹發(fā)病機制的因素決定了藥疹的發(fā)生.臨床表現(xiàn)和轉(zhuǎn)歸.影響藥物過敏反應的因素主要是藥物的化學性質(zhì).機體自身的過敏體質(zhì)或變應性體質(zhì).原有疾病作用.藥理遺傳學因素等.,,上述諸多因素中沒有一個因素對每個個體均發(fā)生

2、作用,僅一小部分接觸致敏藥物的患者會產(chǎn)生特異性反應.某一特定因素如接觸藥物或感染病毒,可能對疾病的發(fā)生是必須的,但仍需要蓄積達到一定閾值以及其他一些致病因素存在.因而,病因?qū)W的研究主要在于前因和后果之間關聯(lián)的概率問題.如在大多數(shù)人種中,50%個體為慢性乙?；?應用與超敏綜合征相關的藥物如抗驚厥藥!磺胺類藥后,由于這些個體缺乏其他影響因子或有保護因子的存在,故該類疾病的發(fā)生較少。,,影響因素的相互作用決定個體對藥物的耐受

3、力和變態(tài)反應的發(fā)生。一些藥物能降低患者對藥物代謝產(chǎn)物的解毒功能,或增強患者對藥物代謝產(chǎn)物的易感性;營養(yǎng)缺乏或其他原因引起的抗氧化物質(zhì)喪失,可導致機體對藥物氧化代謝后產(chǎn)物的防御能力下降;藥理遺傳學改變引起一些酶缺乏,使機體對藥物代謝產(chǎn)物的解毒力下降;活動性病毒感染以及其他一些疾病可改變機體的免疫調(diào)節(jié)功能,提高免疫系統(tǒng)的敏感性。,,值得注意的是類固醇激素作為免疫抑制劑也能引起藥疹,其發(fā)生率低,且臨床表現(xiàn)與激素治療的原發(fā)病

4、表現(xiàn)相似，其機制為類固醇作為半抗原與其它大分子物質(zhì)結合成免疫復合體導致免疫應答,有人認為其大劑量快速注入,可直接作用心臟,導致心血管反應。,,2病毒對藥疹的影響,,病毒感染與藥物的相互作用是一些醫(yī)源性疾病的主要發(fā)病機制之一。病毒感染可增加藥物變態(tài)反應的發(fā)生率，感染性單核細胞增多癥患者使用阿莫西林常導致藥疹發(fā)作,獲得性免疫缺陷綜合征(acquiredimmunodeficiencysyndrome,AIDS)患者使用磺胺類

5、藥可引起皮膚過敏性疾病，而在非洲淋巴細胞瘤病毒(Epstein-Barrvirus,EB病毒)感染緩解后或人類免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiencyvirus,HIV)患者免疫狀態(tài)改善后,使用相同的藥物不會導致藥物變態(tài)反應的發(fā)生。,,其原因可能為病毒感染患者其免疫系統(tǒng)受到大量刺激而興奮性增高或r-干擾素(r-interferon,r-IFN)高水平表達使免疫調(diào)節(jié)失控,導致在專職的或非專職的抗原提呈細胞(如

6、角質(zhì)細胞)中的主要組織相容性復合體(majorhistocompatibilitycomplex,MHC)類分子表達上調(diào),促進藥物半抗原的遞呈,從而引起藥物變態(tài)反應增加。此外病毒感染患者藥物代謝發(fā)生改變,氧化作用加強也是導致藥疹增多的重要因素。,,Rieder等發(fā)現(xiàn)HIV感染與非感染者,其細胞對藥物氧化代謝產(chǎn)物的毒性有較高的易感性;通過增加谷胱甘肽等抗氧化物質(zhì)可保護HIV感染患者的淋巴細胞免受藥物代謝產(chǎn)物的毒性作用“藥物

7、氧化作用增強或抗氧化能力降低時可增加HIV患者藥物反應發(fā)生率。Descamps等]在研究人皰疹病毒-6(HHV-6)時發(fā)現(xiàn),感染HHV-6伴發(fā)藥物超敏反應的患者,在皮疹發(fā)生過程中,外周血中HHV-6病毒IgG抗體效價升高,通過(聚合酶鏈反應(PCR)和原位雜交技術檢測可知患者皮損組織中有HHV-6病毒存在,提示HHV-6病毒感染可激活或促進藥物變態(tài)反應的發(fā)生;但其機制目前尚不清楚。 3 T淋巴細胞在藥疹中的作用,,特異

8、性T淋巴細胞在藥物變態(tài)反應中的作用一直是個有爭議的問題,一般認為參與藥物變態(tài)反應的T淋巴細胞僅能識別蛋白多肽,而不識別藥物或半抗原;此外,盡管充分的資料證明T淋巴細胞在各種變態(tài)反應的皮膚病灶中有浸潤,但病灶中T細胞的功能尚不明確。,,近來的研究發(fā)現(xiàn)自然產(chǎn)生或人工合成的低分子量非多肽類物質(zhì)也能被T細胞識別,AB+T細胞和CD+T細胞均參與對非多肽類抗原的識別];這類非多肽類分子主要包括脂質(zhì)體.粘多糖.金屬.藥物等“Wel

9、tzein等認為T細胞能直接識別半抗原,他們將三硝基酚(TNP)偶合在免疫抗原肽上,由MHC或類分子提呈,TNP特異性T細胞可識別這些被多肽修飾的半抗原。一些化學活性藥物如B-內(nèi)酰胺類抗生素能通過共價鍵直接修飾蛋白質(zhì)和多肽,形成新的抗原決定簇,產(chǎn)生自體多肽免疫抗原。,,多數(shù)藥物有通過藥代反應產(chǎn)生的代謝中間產(chǎn)物能起半抗原作用,從而具有免疫原性“還有部分藥物如利多卡因!磺胺能直接與MHC-多肽復合體和T細胞抗原受體TCR以非

10、共價形式結合,雖然這種結合很不穩(wěn)定,但足以刺激T細胞克隆形成.,,Werner等研究青霉素!頭孢菌素等藥物引起的藥疹患者外周血淋巴細胞,用相應藥物刺激淋巴細胞增殖,而后對其克隆化,發(fā)現(xiàn)這些T細胞克隆為CD4+和CD8+,還有少數(shù)為TCR,均表達HLA-DR抗原,并受MHC限制"其中大部分藥物特異性克隆為CD4+表現(xiàn)型,可分泌大量的IL-4!IL-5;部分CD4T細胞和CD8T細胞以分泌r-IFN為主,表明其在免

11、疫調(diào)節(jié)中起重要作用"研究還發(fā)現(xiàn),CD4T細胞通過INF作用使角質(zhì)細胞處于預激活狀態(tài),而后殺死自身角質(zhì)細胞;同時MHC-類分子表達上調(diào),藥物被提呈,這表明藥物特異性CD4+T細胞可能通過殺死角質(zhì)細胞誘導藥疹發(fā)生,,細胞因子在藥疹中的作用,,細胞因子包括多種白細胞介素(interleukin,IL)因子!腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor,TNF)以及IFN等“,,在藥物變態(tài)反應過程中,細胞因子是原動力

12、之一,可引起輔助性T細胞亞型TH1/TH2平衡改變,而TH亞群之間的比例將決定處于變態(tài)反應發(fā)展過程中的患者的臨床表現(xiàn)"反之,TH1/TH2也是通過分泌和調(diào)節(jié)細胞因子的表達來影響免疫應答過程,TH1克隆可產(chǎn)生IL-2!r-IFN及TNF-B,TH2產(chǎn)生IL-4!IL-5!IL-6和IL-13,兩者還共同表達一些細胞因子如TNF-A.,,TNF對T細胞!B細胞!單核巨噬細胞!中性粒細胞!嗜酸性粒細胞有刺激作用,使其

13、功能增強,并與多種細胞因子如IL-1!IL-2!IL-6!IL-8!粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)等有協(xié)同作用“有人認為TNF是細胞凋亡的主要中間介導物質(zhì),可導致Stevens-Johnson綜合征(SJS)患者表皮壞死脫落“但對SJS患者隨機使用沙利度胺(TNF抑制劑)后患者死亡率增加,這可能是由于TNF的作用存在雙重性,一方面誘導損傷,另一方面啟動修復機制并促進增生”TNF在炎癥早期損傷組織,而在后期

14、則起修復作用并抑制組織繼續(xù)壞死.,,因此,TNF抑制劑在疾病后期抑制了TNF的有益作用,導致患者死亡率升高”細胞因子在炎癥過程中釋放,有可能影響藥物氧化代謝反應,使有毒性的代謝中間產(chǎn)物增多,誘發(fā)藥物變態(tài)反應。r-IFN可誘導產(chǎn)生藥物代謝酶黃嘌呤醇,從而改變P450酶水平。,,在發(fā)生藥物變態(tài)反應患者的皮損組織中有大量嗜酸性粒細胞浸潤,說明嗜酸性粒細胞在局部病灶具有直接毒性作用“IL-5主要作用是發(fā)展!分化!聚集和激活!保存