進(jìn)展期胃癌的治療

1、進(jìn)展期胃癌的治療現(xiàn)狀,據(jù)最新資料顯示：胃癌死亡仍占我國主要惡性腫瘤死亡的首位 。,進(jìn)展期胃癌的治療現(xiàn)狀,胃癌的防治現(xiàn)狀仍是一高三低：發(fā)病率高，早診率低，手術(shù)切除率低，五年生存率低。,進(jìn)展期胃癌的治療現(xiàn)狀,許多胃癌患者將要接受化療 ：初診即失去手術(shù)機(jī)會（或因為其他原因不能耐受手術(shù)）；術(shù)后復(fù)發(fā)而不能再次手術(shù)；進(jìn)展期患者的新輔助化療和術(shù)后的輔助化療。,進(jìn)展期胃癌的治療現(xiàn)狀,影像學(xué)檢查的發(fā)展使胃癌術(shù)前TNM分期趨于精確；胃鏡檢查早已

2、普及至縣、鄉(xiāng)一級醫(yī)院。但早期胃癌檢出率低，僅占所有胃癌的4%左右；所有胃癌患者確診后能行根治性手術(shù)者＜70％；并未從根本上改變胃癌總體治療情況。,進(jìn)展期胃癌的治療現(xiàn)狀,腫瘤外科的進(jìn)展，治療出現(xiàn)以下趨向：向細(xì)胞分子水平邁進(jìn)----------腫瘤外科已有分子定界、分子分期、分子預(yù)后等概念；根治與功能兼顧，提高生活質(zhì)量----------考慮手術(shù)范圍——生活質(zhì)量——預(yù)后的辯證關(guān)系；強(qiáng)調(diào)綜合治療----------單純手術(shù)后50

3、～60％在2年內(nèi)會發(fā)生復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移——不能解決問題，手術(shù)配合化、放療——生物治療——其它治療，可降低復(fù)發(fā)或裝移的機(jī)會，提高遠(yuǎn)期生存率，且一種辦法可多次使用。,早期胃癌的治療,早期胃癌行規(guī)范手術(shù)可達(dá)到治愈的目的，但術(shù)后是否需要輔助化療，選用何種化療方案，臨床上仍有一定的爭議，目前一般認(rèn)為以下情況需要化療，且要正規(guī)化療：,早期胃癌的治療,年齡偏?。ㄐ∮?0歲）；病理分級較差（如黏液細(xì)胞癌）；多中心起源；粘膜下的病變且脈管內(nèi)有癌栓；切緣

4、癌基因檢測陽性（分子定界）。,進(jìn)展期胃癌的治療現(xiàn)狀,進(jìn)展期胃癌必須行綜合治療，而化療占有重要的地位。就目前來看，內(nèi)科化療的水平的提高是影響胃癌總體預(yù)后的關(guān)鍵因素。近十年來，由于新藥的不斷出現(xiàn)以及化療理念的更新，使得晚期胃癌的療效逐步提高。,進(jìn)展期胃癌的治療現(xiàn)狀,單藥有效率在20%以上的有：5—FU 23%，MMC 30%；EPI 21%，VP-16 20%；CPT-11 33%；Paclitaxel 23%，Docetaxel

5、20%；S-1 54%？,進(jìn)展期胃癌的治療現(xiàn)狀,兩藥聯(lián)合有效率為30%左右，而三藥聯(lián)合的有效率不斷提高，從40%以上提高到50%甚至60%以上。除了歸功于新藥的出現(xiàn)以外，化療理念的更新（如生化調(diào)節(jié)劑的使用、氟尿嘧啶持續(xù)輸注、時辰化療）也是功不可沒的。,,生化調(diào)節(jié)劑,5-FU,FdUMP,TS,LV,,,dTMP,dUMP,FdUMP,TS,,生理狀況,LV,,,FdUMP：脫氧氟脲苷，TS ：胸苷酸合成酶、dUMP脫氧脲苷酸dTM

6、P脫氧胸苷酸，,,20%,40%,生化調(diào)節(jié)劑,順鉑在很小的劑量下，它抑制了細(xì)胞膜對蛋氨酸的通透性，使得細(xì)胞內(nèi)合成蛋氨酸增加，進(jìn)而活化了二氫葉酸轉(zhuǎn)化為四氫葉酸的過程，使細(xì)胞內(nèi)四氫葉酸增加，這與LV的作用機(jī)理是一樣的。順鉑在大腸癌中由于容易產(chǎn)生耐藥而不主張使用，但有人將小劑量順鉑作為生化調(diào)節(jié)劑在大腸癌中使用也是可以理解的。,給藥途徑的改變,細(xì)胞動力學(xué)和藥物動力學(xué)的研究使得人們對5—FU的作用機(jī)理有了更深刻的了解。由于5—FU的半衰期只有十多

7、分鐘，如果用推注或滴注的方法進(jìn)行治療，它對處于S期的細(xì)胞的作用很短，抗腫瘤的效果就較差。故有人認(rèn)為5—FU推注或較快速度滴注的方法對RNA和蛋白質(zhì)的合成影響更大。,給藥途徑的改變,采用低劑量持續(xù)輸注可以使腫瘤細(xì)胞長時間得到抑制，使其他未處于S期的腫瘤細(xì)胞在進(jìn)入S期后亦得到殺傷，而且持續(xù)輸注毒副反應(yīng)輕，5—FU的總劑量強(qiáng)度可以加大，進(jìn)而進(jìn)一步提高了5—FU的療效。,時辰化療,時辰化療是指按照生理節(jié)奏（與睡眠周期、新陳代謝、激素分泌）來調(diào)整

8、給藥時間、以提高療效的一種方案。目前國內(nèi)研究不多，而歐洲有較多的報道，如：在晚期腸癌中使用L-OH+LV/FU（FOLFOX）方案按LV/FU給藥高峰在凌晨4時、L-OH給藥高峰在下午4時與非時辰給藥作對照，有效率分別為：53%、32%。國內(nèi)有人也正進(jìn)行胃癌時辰化療的研究。,蒽環(huán)類藥物,蒽環(huán)類藥物在胃癌中的使用頻率也很高，目前常用的有阿霉素（ADM）、表阿霉素（EPI）、吡喃阿霉素（THP），它們主要是嵌入DNA堿基對之間，干擾轉(zhuǎn)錄過程

9、，阻止mRNA的形成，對細(xì)胞周期各階段均有一定作用，為細(xì)胞周期非特異性藥物。,蒽環(huán)類藥物,蒽環(huán)類藥物與5—FU及其它藥物組成的三藥聯(lián)合方案是治療晚期胃癌的熱點。其中含ELFP（EPI、LV、5—FU、CDDP）的方案我國1999年約40多篇報道，其有效率均超過了50%，是令人鼓舞的。,拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑,拓?fù)洚悩?gòu)酶（包括TopoⅠ、Ⅱ）抑制劑用于治療胃癌的機(jī)會最近不斷增多。目前臨床常用的有：TopoⅠ抑制劑喜樹堿類（HCPT、CPT-1

10、1、TPT）TopoⅡ抑制劑VP-16、VM-26。,拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑,國內(nèi)對羥基喜樹堿的Ⅱ、Ⅲ期臨床資料不太完備，以至于對其最佳治療劑量缺乏正確的認(rèn)識。我國已進(jìn)行最大耐受劑量（MTD）為20mg/m2，d1～5治療消化道腫瘤的Ⅲ期臨床試驗，相信將來羥基喜樹堿會有一個合適的治療劑量用于臨床。,拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑,江蘇省人民醫(yī)院腫瘤生物治療中心采用羥基喜樹堿為10mg d1～3，16mg d4～6，20mg d7～9的長程高劑量方法治療晚

11、期胃癌，取得了超過50%的有效率，而毒副反應(yīng)除18％的Ⅲ度以上的骨髓抑制和12%的患者出現(xiàn)Ⅲ度口腔潰瘍外，其他均可耐受。,拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑,另一個重要的TopoⅠ抑制劑就是CPT-11，其單藥有效率為33%左右，以CPT-11＋5－FU＋CF組成的FOLFIRI方案在治療大腸癌和胃癌中都取得了令人滿意的效果。作用于Topo Ⅱ的VP－16在胃癌中也有一定應(yīng)用。,新藥,新近出現(xiàn)的用于治療晚期胃癌的藥物有：S-1，它是由呋喃氟尿嘧啶（FT-

12、207）加入CDHP（5-氯-2，4二羥基吡啶）阻止氟尿嘧啶活化物降解，加入Oxo保護(hù)胃腸道粘模，三者比例為FT-207：CDHP：Oxo=1：0．4：1。日本研究對胃癌的有效率為46．5%～53．6%。,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,腸,Liver,Xeloda,5'-DFCR,5'-DFUR,5'-DFCR,5'-DFUR,5-FU,Tumour >> healthy ti

13、ssue,胸苷磷酸化酶,胞苷脫氨酶,羧基酯酶,5'-DFCR = 5 ’-脫氧-5-氟胞苷; 5'-DFUR = 5’-脫氧-5-氟尿苷;CyD = cytidine deaminase; CE = carboxylesterase,Xeloda,希羅達(dá),新 藥,胞苷脫氨酶,新藥,另外較為熱門的用于治療晚期胃癌藥物是紫杉醇和奧沙利鉑。以紫杉醇為主的PFC方案國外取得了65%的有效率，而我們采用紫杉醇135～175mg/

14、m2，靜滴，d1；羥基喜樹堿10mg 靜滴，d1～5；順鉑25～30mg/m2，靜滴，d1～3，每3周重復(fù)的方案也取得了62．5%的有效率。,新藥,以奧沙利鉑為主方案（L-OHP+LV5FU2）在治療晚期大腸癌中已取得了確切的療效，國外從1998年，我國從1999年開始用L-OHP+LV5FU2方案治療晚期胃癌也正在進(jìn)行，相信不久的將來會設(shè)定一個更加合理的治療方案。,胃癌目前常用化療方案,FAM方案：5—FU，600mg/m2靜滴，d1

15、、8、29、36；阿霉素（ADM），30mg/m2靜滴（注），d1、29；絲裂霉素（MMC），10mg/m2 靜注，d1，每6周重復(fù)。其有效率在33%左右。ECF方案：表阿霉素（EPI），50mg/m2靜滴（注），每3周一次共8次；順鉑，60mg/m2靜滴，每3周一次共8次；5—FU，200mg/m2持續(xù)靜脈注射總共24周。有效率45%～56%。,胃癌目前常用化療方案,EAP方案：阿霉素（ADM），20mg/m2靜滴（注），d1、7；

16、VP-16，120mg/m2(老年人減為100mg/m2)靜滴，d4、5、6；順鉑40mg/m2靜滴，d2、8。每4周重復(fù)，3周期為一療程。其有效率在40%～60%之間。LFEP方案：LV，200mg/m2靜滴2小時，d1～3；5—FU，600mg/m2持續(xù)靜脈注射，d1～3；表阿霉素（EPI），50mg/m2靜滴（注），d1；順鉑20mg/m2靜滴（用生理鹽水500ml，滴四小時），每3周重復(fù)。有效率在40%左右。,胃癌目前常用化療

17、方案,PELF方案（每周方案）：順鉑，40mg/m2/周；表阿霉素，35mg/m2/周；LV，250mg/m2/周；5—FU，500mg/m2/周。每周一次共8次。其有效率為43%。HELF方案：羥基喜樹堿（HCPT），10mg/m2靜滴4小時，d1～5；VP-16，100mg/m2靜滴2小時，d8～10；LV，20mg/m2靜滴2小時，d1～5；5—FU，500mg/m2靜滴，d1～5。3～4周重復(fù)。有效率43%～50%。,胃癌目前

18、常用化療方案,PFC方案：紫杉醇35～50mg/m2靜滴3小時，d1、8、15；5—FU 750mg/m2持續(xù)靜滴，d1～5；順鉑20mg/m2，靜滴，d1～5。每4周重復(fù)共2次。其有效率為65%。FOLFOX：L－OHP，85～100mg/m2靜滴2小時，d1；+De Gramont方案（CF 200mg/m2靜滴2小時，d1、2；5—FU400mg/m2靜推d1、2，5—FU 600mg/m2持續(xù)靜滴，d1、2）。每4周重復(fù)。,胃