難治性哮喘的診斷和處理

1、,,難治性哮喘診斷與處理,衛(wèi)生部中日友好醫(yī)院林江濤,2,文獻報告約占哮喘患者的5%左右雖然所占比例不高，但急診就醫(yī)頻率和住院頻率分別為輕中度哮喘的15倍和20倍導(dǎo)致哮喘治療費用增高的重要原因之一提高難治性哮喘的診治水平對改善哮喘的整體控制水平和預(yù)后，降低醫(yī)療成本有著重要的意義,3,采用包括吸入激素和長效?2激動劑兩種或更多種的控制藥物規(guī)范治療至少6個月仍不能達到良好控制的哮喘,中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會哮喘學(xué)組。難治性哮喘的診斷與處

2、理專家共識.中華結(jié)核和呼吸雜志，2010,8(33):572-577,定義,4,難治性哮喘(difficult-to-treat asthma、difficult／therapy-resistant asthma、difficult asthma 、refractory asthma）難控制性哮喘（ difficult to control asthma）激素抵抗或激素依賴性哮喘（steroid-resistant asthma o

3、r dependent asthma）脆性哮喘（brittle asthma）致死性哮喘（near fatal asthma）,反映出對難治性哮喘的認識和定義還不統(tǒng)一 可以看出難治性哮喘雖有“難治”的共同特征，但也有不同的臨床表現(xiàn)類型,5,過去曾有許多與難治性哮喘相關(guān)的術(shù)語,激素依賴性/抵抗性哮喘脆性哮喘致死性哮喘,6,臨床表現(xiàn)類型,往往存在持續(xù)性的氣流受限，氣流受限的可逆性差，而且對激素治療反應(yīng)差，需要長期依賴大劑量吸入激

4、素，甚至是口服激素實際上，真正對激素治療完全無反應(yīng)的哮喘極為罕見過去認為的激素抵抗性哮喘多數(shù)經(jīng)加大激素劑量和延長治療時間仍然有治療反應(yīng)多數(shù)所謂“激素抵抗哮喘”只是相對性的激素治療“抵抗”。而后者又被稱為“激素依賴性哮喘”,7,激素依賴性/抵抗性哮喘,I 型：盡管大劑量吸入激素治療，峰值呼氣流速（PEF） 仍然呈大幅度的波動和反復(fù)哮喘發(fā)作II型：在哮喘控制良好的情況下，突然發(fā)生致死性的哮喘發(fā)作,8,脆性哮喘,這類患者盡管在使用“

5、適當”的治療方法，但仍會發(fā)生致命或瀕死的哮喘發(fā)作。發(fā)作時常伴有高碳酸血癥和需要使用機械通氣治療,9,致死性哮喘,炎癥機制氣道重塑遺傳因素糖皮質(zhì)激素反應(yīng)性,10,病理和病理生理學(xué),存在明顯異質(zhì)性，具有不同的氣道炎癥表型嗜酸性粒細胞型中性粒細胞型少炎癥細胞型（Pauci-inflammatory phenotype）,11,炎癥機制,即使在使用較大劑量全身性糖皮質(zhì)激素治療情況下，仍可見明顯的以嗜酸性粒細胞為主的氣道炎癥對激素

6、治療不敏感的嗜酸性粒細胞炎癥可能與：嗜酸粒細胞調(diào)亡功能缺陷大量前炎癥介質(zhì)干擾了糖皮質(zhì)激素抗炎作用也有學(xué)者認為與糖皮質(zhì)激素治療不足有關(guān),12,嗜酸性粒細胞型,表現(xiàn)為以中性粒細胞浸潤為主的氣道炎癥氣道中浸潤的中性粒細胞處于活化狀態(tài)，同時伴有MMP-9和TGF-β表達的增加，加重氣道重塑,13,中性粒細胞型,不存在明顯的氣道炎癥，而以氣道平滑肌的異常增生為主要特征，其發(fā)生機制尚不清楚,14,少炎癥細胞型（Pauci-inflamma

7、tory henotype）,氣道重塑的發(fā)生與持續(xù)存在的氣道炎癥和氣道上皮的慢性損傷有關(guān)，伴隨著一系列生長因子的釋放，包括上皮下基底膜和平滑肌層增厚、膠原基質(zhì)沉積增加，從而導(dǎo)致氣道壁增厚難治性哮喘患者的氣道上皮中杯狀細胞比例增加，氣道黏液分泌增加，小中氣道中形成黏液栓，也可導(dǎo)致氣流受限不完全可逆,15,氣道重塑,推測難治性哮喘也可能存在遺傳易感性，許多哮喘遺傳因素也是難治性哮喘的重要危險因素之一多認為與受體基因突變及多態(tài)性有關(guān),16

8、,遺傳因素,原發(fā)性激素抵抗型哮喘 為遺傳因素所致，可能與糖皮質(zhì)激素受體基因或調(diào)控糖皮質(zhì)激素受體功能基因的突變有關(guān)繼發(fā)性激素抵抗型哮喘 可能與細胞因子、抗原、感染及炎癥反應(yīng)有關(guān),17,糖皮質(zhì)激素反應(yīng)性,繼發(fā)型激素抵抗型哮喘患者:糖皮質(zhì)激素受體存在可逆性缺陷，受體數(shù)目正?；蛟黾樱荏w結(jié)合配體與DNA親合力降低原發(fā)型激素抵抗型哮喘患者:不存在糖皮質(zhì)激素受體可逆性缺陷，受體數(shù)目是減少的，但受體結(jié)合配體與DNA親合力正

9、常在全身應(yīng)用高劑量的糖皮質(zhì)激素時繼發(fā)型激素抵抗型哮喘：常出現(xiàn)庫欣樣反應(yīng)，并且上午血漿皮質(zhì)醇水平降低原發(fā)型激素抵抗型哮喘：則不出現(xiàn)庫欣樣反應(yīng)，其上午血漿皮質(zhì)醇水平正常,18,診斷標準鑒別診斷臨床評估程序,19,診斷和臨床評估,符合我國哮喘防治指南中哮喘的診斷標準排除患者治療依從性不良，并排除誘發(fā)加重或使哮喘難以控制的因素按照我國哮喘防治指南，采用第4級治療方案即兩種或以上控制性藥物規(guī)范治療和管理6個月以上尚不能達到理想控制,

10、符合以上3條標準的患者，可診斷為難治性哮喘,中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會哮喘學(xué)組。難治性哮喘的診斷與處理專家共識.中華結(jié)核和呼吸雜志，2010,8(33):572-577,20,診斷標準,如變應(yīng)性支氣管肺曲菌?。ˋBPA）、變應(yīng)性肉芽腫性血管炎（CSS），哮喘僅是其系統(tǒng)性疾病的一個部分，對這部分患者吸入激素難以奏效，需要全身激素治療臨床癥狀類似哮喘的疾病如慢性阻塞性肺?。–OPD）、支氣管擴張癥、慢性心功能不全、肺血栓栓塞癥、囊性纖維化、聲

11、帶功能障礙、α1抗胰蛋白酶缺乏癥、復(fù)發(fā)性多軟骨炎、氣管異物和腫瘤等和睡眠呼吸暫停低通氣綜合癥等，臨床上均可出現(xiàn)難以控制的氣急或喘息，應(yīng)仔細鑒別,21,鑒別診斷,（1） 判斷是否存在可逆性氣流受限及其嚴重程度；（2） 判斷藥物治療是否充分，用藥的依從性和吸入技術(shù)的掌握情況；（3） 判斷是否存在未去除的誘發(fā)哮喘加重的危險因素；（4） 與具有咳嗽、呼吸困難和喘息等癥狀的疾病鑒別診斷；（5） 進行相關(guān)檢查判斷是否存在相關(guān)或使哮喘加重的合

12、并疾??；（6） 反復(fù)評估患者的控制水平和對治療的反應(yīng)。,22,臨床評估程序,23,患者教育與管理避免環(huán)境刺激心理治療藥物治療,24,處理,提高治療依從性 掌握各種吸入裝置的使用方法準確評估和監(jiān)測哮喘病情,25,患者教育與管理,有效避免變應(yīng)原減少或避免大氣中有害刺激因子戒煙,26,避免環(huán)境刺激,一般心理療法 認知重建疏導(dǎo)療法家庭心理治療藥物療法 抗抑郁和焦慮藥物,27,心理治療,糖皮質(zhì)激素短效β2受體激動

13、劑長效β2受體激動劑茶堿類藥物白三烯調(diào)節(jié)劑抗IgE單克隆抗體免疫抑制劑、抗代謝藥和可節(jié)減激素的藥物,28,藥物治療,難治性哮喘患者往往需要同時給予大劑量ICS和口服激素治療,29,糖皮質(zhì)激素,常用ICS的大劑量是指每日吸入：二丙酸倍氯米松1000μg～2000μg布地奈德800μg～1600μg丙酸氟替卡松500μg～1000μg對于激素依賴性哮喘患者，吸入大劑量激素可減少口服激素維持劑量，從而減少全身激素的副作用,3

14、0,ICS,需要給予口服激素的情況包括：慢性未控制和急性加重的哮喘患者，應(yīng)先給予較大劑量的潑尼松（龍）口服控制癥狀，再逐漸減少劑量，用最低劑量維持治療；雖給予大劑量ICS維持治療，仍有頻繁間歇哮喘發(fā)作，經(jīng)常需要短時間口服激素治療者；平時需要口服維持劑量的激素，哮喘加重時需要較大劑量的口服激素者,31,口服激素,常用口服激素及推薦初始劑量： 潑尼松（龍）片 每日30～40mg 甲基潑尼松龍片 每日24～32mg

15、原則：對于激素依賴性哮喘患者應(yīng)確定最低維持劑量，長期口服治療,32,吸入短效β受體激動劑（SABA）可以迅速緩解哮喘癥狀對SABA的需要量是評定哮喘嚴重程度的指標之一應(yīng)當避免過多使用SABA，例如沙丁胺醇氣霧劑每日不應(yīng)超過10～12噴對于需要較大劑量SABA的哮喘患者，提示氣道炎癥未能有效控制，應(yīng)根據(jù)最新版本指南將每日的控制藥物治療升級在特殊情況下，對于II型脆性哮喘患者需要通過預(yù)先裝好藥的注射器自我注射腎上腺素,33,短效β

16、受體激動劑,LABA和大劑量ICS的聯(lián)合治療應(yīng)用于難治性哮喘是必要的不可長期單獨應(yīng)用LABA，否則不僅不能有效抑制氣道炎癥，還可能增加哮喘的死亡率,34,長效β受體激動劑,茶堿既有舒張支氣管的作用，也有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用對于中～重度哮喘患者，聯(lián)合應(yīng)用緩釋茶堿和中等劑量的ICS與給予大劑量ICS組比較，哮喘控制水平相似或更好對于已經(jīng)給予大劑量ICS和口服激素的難治性哮喘，加用茶堿是有益的,35,茶堿類藥物,加用白三烯調(diào)節(jié)劑對于已經(jīng)吸

17、入激素（無論口服激素與否）的支氣管哮喘患者，有改善肺功能和減少SABA需要量的效果聯(lián)合應(yīng)用白三烯調(diào)節(jié)劑和ICS對于已經(jīng)給予大劑量ICS或口服激素治療無效的難治性哮喘是必要的,36,白三烯調(diào)節(jié)劑,抗IgE單克隆抗體具有阻斷游離IgE與IgE效應(yīng)細胞（肥大細胞、嗜堿性粒細胞）表面受體結(jié)合的作用使用方法:為每2-4周皮下注射1次，至少3-6個月對于血清IgE明顯增加的重度哮喘患者，治療后可以顯著地改善哮喘癥狀，減少激素用量，減少哮喘急性

18、加重和住院率2006年起GINA推薦將本品作為治療難治性哮喘的治療方法之一,37,抗IgE單克隆抗體,甲氨蝶呤、環(huán)孢素A可以顯著減少口服激素依賴性哮喘患者口服激素的劑量。應(yīng)在?？漆t(yī)生指導(dǎo)下使用其他藥物包括：靜脈注射免疫球蛋白（特別是對兒童哮喘患者）氨苯砜（dapsone）秋水仙堿（colchicine）羥氯喹（hydroxychloroquine） 上述藥物的療效和安全性，由于尚無高級別循證醫(yī)學(xué)研究證據(jù)，