難治性重癥肌無(wú)力診斷與處理

1、難治性重癥肌無(wú)力診斷與處理,李海峰青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院drlhf@163.com,引 言,重癥肌無(wú)力（myasthenia gravis, MG）由T細(xì)胞介導(dǎo)，通過(guò)B細(xì)胞分泌乙酰膽堿受體（AchR）抗體和肌肉特異性激酶（MuSK）抗體，并在補(bǔ)體的參與下，作用于神經(jīng)肌肉接頭處的AchR或MuSK，使它們的結(jié)構(gòu)和功能受損，使其傳導(dǎo)的安全閾下降。部分患者可自發(fā)緩解，但95％的患者均需免疫治療。一些患者多種免疫治療療效均差，屬難

2、治性(refractory)。對(duì)難治性患者目前還缺乏統(tǒng)一的定義。我院長(zhǎng)期隨訪者中屬難治性者大約占10％。,MG的治療流程,眼肌型,,全身型,我國(guó)MG治療中存在的問(wèn)題,不少患者長(zhǎng)期得不到正確診斷。診斷后經(jīng)治醫(yī)師擔(dān)心副作用而長(zhǎng)期僅對(duì)癥治療。并不在適合的患者首先推薦胸腺切除術(shù)。在僅用激素療效差時(shí)忽視免疫抑制劑而采用靜脈注射免疫球蛋白或血漿置換等難以長(zhǎng)期維持療效的免疫治療。,,通常難治性MG是長(zhǎng)期未進(jìn)行系統(tǒng)免疫治療的患者。在沒(méi)有足夠

3、強(qiáng)度免疫治療的情況下，一些患者出現(xiàn)難以改善的體征（如眼球固定）。因多次免疫治療減量過(guò)快而導(dǎo)致反復(fù)加重，不得不長(zhǎng)期反復(fù)用較大劑量激素治療，使患者易合并感染而難以獲得較好的控制。但也有一些患者發(fā)病之初就比較難治，后者可能與患者對(duì)不同藥物的敏感性差異所致。MG的臨床表現(xiàn)和療效存在明顯的異質(zhì)性，即使患者發(fā)生危象，也并非一定就難治，尤其是發(fā)病早期因明確誘因而未經(jīng)過(guò)逐漸加重過(guò)程就突然發(fā)生危象者。,難治性MG的確定,,文獻(xiàn)中的定義,多數(shù)文獻(xiàn)采用

4、Osserman分型為III或IV型且免疫治療達(dá)到數(shù)月后仍難以減量或稍微減量就復(fù)發(fā)而不能使型別向II或I型轉(zhuǎn)化作為定義。這些定義并未對(duì)病程進(jìn)行限制，也未結(jié)合自身抗體和胸腺狀況。對(duì)治療方案并未進(jìn)行嚴(yán)格限制，盡管并未要求必須在早期行胸腺切除術(shù)，但多數(shù)為胸腺切除術(shù)數(shù)月到數(shù)年后仍然加重或無(wú)改善者。多數(shù)激素依賴，需定期或加重時(shí)使用血漿置換或免疫球蛋白。通常是硫唑嘌呤和/或環(huán)孢素?zé)o效者。對(duì)各種治療的起效時(shí)間也未作限定，但通常起效較慢，更重

5、要的是減量后很快加重，且排除了感染等誘因所致的加重，提示患者的自身免疫反應(yīng)比較強(qiáng)烈。以上情況提示MG的異質(zhì)性使難治性MG的定義難以確定。,不要輕易判為難治性,否則患者將長(zhǎng)時(shí)間暴露于較大劑量免疫抑制劑，或者接受不必要的昂貴且有一定風(fēng)險(xiǎn)的治療。判定為難治性還容易引起患者對(duì)治療的信心不足，多方求診使治療不系統(tǒng)?；颊叱霈F(xiàn)的負(fù)性情緒情感反應(yīng)將影響免疫系統(tǒng)，使免疫治療難以取得療效，還可能造成抑郁、焦慮和神經(jīng)癥候群，使患者誤認(rèn)為疾病繼續(xù)加重。,

6、判斷難治性的條件,診斷的可靠性 無(wú)論MG發(fā)病早期還是病程較長(zhǎng)，癥狀不典型者均應(yīng)考慮其他疾病或合并其他疾病。免疫治療一段時(shí)間后發(fā)現(xiàn)達(dá)不到預(yù)期時(shí)才重新診斷的情況并不少見(jiàn)。,,不合理的預(yù)期 在各種免疫治療相應(yīng)時(shí)段能否達(dá)到預(yù)期療效是判斷療效的基礎(chǔ)。醫(yī)生對(duì)有效的判斷有時(shí)與患者不同。盡管患者的肌力或眼球運(yùn)動(dòng)明顯好轉(zhuǎn)，但仍然持續(xù)存在的輕微復(fù)視和疲勞卻使患者感到療效不佳，尤其是患者日常生活或工作中需要的功能。國(guó)外缺乏個(gè)體化的評(píng)價(jià)指標(biāo)，臨床研究

7、中常用的MGFA量表在成組比較中有價(jià)值，但由于成組資料的異質(zhì)性，一些項(xiàng)目的改變?cè)谠u(píng)分的改變中不明顯，容易被“稀釋”，難以反映個(gè)體的改善。許賢豪量表采用相對(duì)評(píng)分，使療效評(píng)價(jià)可以個(gè)體化。,中國(guó)臨床神經(jīng)科學(xué)雜志, 2007, 15: 434-438.,,Hilton-Jones概括指出激素比免疫抑制劑起效快，但一些患者要在達(dá)到最大量后2月才取得較好療效，一些甚至需要6個(gè)月。較常用的硫唑嘌呤起效較慢，有時(shí)在12個(gè)月從才開(kāi)始起效，最大效應(yīng)在

8、24個(gè)月后。其他免疫抑制劑起效比硫唑嘌呤快，但至少需要6個(gè)月才能判斷無(wú)效。而胸腺切除術(shù)需要在數(shù)月后起效。,,各種免疫治療的起效時(shí)間,Seminars in Neurology, 2004, 24: 41-48.,,對(duì)持續(xù)性癥狀的誤解 疲勞、乏力或困倦常常被患者認(rèn)為是MG的癥狀。腦力活動(dòng)和抑郁癥所致的疲乏容易被誤解為MG所致。大劑量激素可引起疲勞感和肌肉不適，減量而非增加使之好轉(zhuǎn)。持續(xù)大劑量激素可引起激素性肌病，易誤作MG加重而

9、增加劑量。合并的甲亢可引起無(wú)力和疲勞，甲亢性肌病可造成持續(xù)的無(wú)力癥狀。長(zhǎng)期使用溴吡斯的明后受體反應(yīng)性下調(diào)，減少劑量時(shí)容易引起癥狀短暫輕微加重。長(zhǎng)期激素治療腎上腺功能受到抑制，稍微減量可引起疲乏感。嚴(yán)密觀察定量評(píng)分改變和每個(gè)項(xiàng)目測(cè)量值的改變，采用安慰劑逐漸替換一定片數(shù)的激素，亦可在許多患者比較順利減量。,Lancet, 2004, 363: 978-988.,,不適當(dāng)應(yīng)用溴吡斯的明 膽堿酯酶抑制劑應(yīng)按需給藥，注意服藥間隔，盡可能保

10、持較低劑量，以免副作用增加和使受體反應(yīng)性下調(diào)。但不少患者不會(huì)根據(jù)自己的日?；顒?dòng)調(diào)節(jié)劑量，不知道其起效時(shí)間和維持時(shí)間，常見(jiàn)采用120mg，tid而非90mg，qid，但實(shí)際上后者常優(yōu)于前者。有氣道高反應(yīng)性者，增加溴吡斯的明劑量會(huì)引起呼吸困難加重，但這時(shí)疲勞試驗(yàn)的其他測(cè)量值會(huì)改善且與呼吸困難不成比例。增加呼吸道的分泌也可因排痰不暢而加重呼吸困難，還可因誤吸造成小灶性肺不張和肺部感染，使呼吸困難進(jìn)一步加重。,,強(qiáng)的松應(yīng)用不當(dāng) 最常見(jiàn)的

11、錯(cuò)誤是最初不能給予足量的強(qiáng)的松或在癥狀改善后減量過(guò)快。應(yīng)在控制癥狀后再逐漸減量并找到最小維持量，而非采用不能達(dá)到改善的較低劑量將就。在患者尚未出現(xiàn)改善前不要減量，有時(shí)這需要經(jīng)過(guò)數(shù)月，可以加用免疫抑制劑。患者自己減量過(guò)快或醫(yī)生采用固定的模式減量，這時(shí)出現(xiàn)反復(fù)的情況就較常見(jiàn)。,,遵醫(yī)囑情況 激素或免疫抑制劑均有相關(guān)的副作用，如激素使患者的晨輕暮重現(xiàn)象變成晨重暮輕，免疫抑制劑可引起食欲改變和疲勞等。使用一段時(shí)間后激素可引起血糖改變，

12、免疫抑制劑引起白細(xì)胞水平的下降或肝功異常。如果患者無(wú)效也無(wú)副作用出現(xiàn)，就要懷疑是否遵醫(yī)囑。,,心理社會(huì)因素 臨床經(jīng)驗(yàn)和一些研究表明抑郁、焦慮等不良心理狀況與MG的臨床癥狀互為加重因素，造成病情難以改善。我國(guó)患者因缺少M(fèi)G診治中心而多方求診，而媒體中充斥著“中藥”無(wú)副作用的宣傳，一些所謂的治療中心則片面宣傳某一種療法，如胸腺切除術(shù)，但對(duì)手術(shù)的時(shí)機(jī)和適應(yīng)癥掌握不嚴(yán)格，缺乏長(zhǎng)期隨訪。MG的治療是需要在特定的中心長(zhǎng)期隨訪調(diào)節(jié)藥物并采用綜

13、合療法，片面短期治療不能取得較好療效。,CNS Drugs, 2007, 21: 473-481.,,查找難治性MG的生物學(xué)特征 流行病學(xué)和大宗臨床資料研究提示，伴胸腺瘤者、III和IV型者以及伴有MuSK抗體者的療效差。但并非盡然，不要因?yàn)榇嬖谶@些生物學(xué)特征就輕易判為難治性。目前還缺乏難治性MG較可靠的生物學(xué)指標(biāo)，免疫學(xué)綜合指標(biāo)有可能對(duì)反映難治性有幫助。,Lancet, 2001, 357: 2122-2128. Pract

14、Neurol, 2007, 7: 405-411.,確定難治性的流程,,結(jié)合專家觀點(diǎn)、指南和我院經(jīng)驗(yàn)的流程,如僅用膽堿酯酶抑制劑不能阻止加重，通常在適合的患者（年齡25%可再保持該劑量治療1個(gè)月，如果改善>50%可開(kāi)始減量并先僅用激素治療。,Lancet, 2001, 357: 2122-2128. Pract Neurol, 2007, 7: 405-411.,,如果3個(gè)月時(shí)相對(duì)評(píng)分<50%，則加用硫唑嘌呤2.5mg/k

15、g /天（個(gè)別需要3/kg/天），并開(kāi)始激素減量。通常在達(dá)到0.75mg/kg/天前每隔10-15天減少5mg/天，到強(qiáng)的松0.5mg/kg/天前每隔20-30天減5mg/天，如果反復(fù)加重或不斷加重則維持激素在0.25-0.3mg/kg/天。期間如果出現(xiàn)危象或危象前期則短時(shí)間使用免疫球蛋白或血漿置換，危象者亦可大劑量甲基強(qiáng)的松龍沖擊后再次逐漸減量并加用硫唑嘌呤。按照患者的需要調(diào)節(jié)溴吡斯的明劑量。此時(shí)開(kāi)始進(jìn)入判斷難治性的程序。,L

16、ancet, 2001, 357: 2122-2128. Pract Neurol, 2007, 7: 405-411.,,遵醫(yī)囑性→尋找影響患者功能的生理性因素，注意在日常生活背景下判斷（如患者的工作情況和工作中對(duì)某些功能的側(cè)重）→判斷患者的治療是否達(dá)到足夠劑量和足夠療程，合用硫唑嘌呤后至少6個(gè)月才能判斷難治性→分析溴吡斯的明使用是否不當(dāng)并進(jìn)行調(diào)整→查找合并疾病，尤其是激素性肌病、甲狀腺肌病以及慢性感染→考慮重新診斷并注

17、意患者的社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素和心理狀態(tài)。,,但眼肌型者即使眼球固定，一些患者仍能逐漸適應(yīng)，且無(wú)臨床波動(dòng)的頑固性眼瞼下垂可考慮手術(shù)治療，故不要把療效差的眼肌型者作為難治性患者而接受強(qiáng)烈的免疫治療。,重新診斷和病理生理診斷,,排除誤診,誤診的常見(jiàn)原因：誤解神經(jīng)電生理：肌萎縮性側(cè)索硬化或線粒體肌病亦可引起遞減反應(yīng)（<10%）或傳導(dǎo)阻滯，重復(fù)神經(jīng)刺激（RNS）需在相應(yīng)的臨床背景下才能提示MG，單纖維肌電圖異常不足以診斷MG。誤解AchR結(jié)果

18、：雖然AchR陰性不能排除MG，但僅有AchR抗體陽(yáng)性但癥狀不典型者也不能確診MG，AchR抗體滴度較低（弱陽(yáng)性）時(shí)更要謹(jǐn)慎分析，甚至個(gè)別患者因在實(shí)驗(yàn)室中血樣弄混而被誤診為MG。,,誤解新斯的明試驗(yàn)：僅根據(jù)新斯的明試驗(yàn)而無(wú)電生理或AchR抗體證據(jù)時(shí)需要謹(jǐn)慎，需定量的評(píng)價(jià)和患者的積極配合。肌萎縮性側(cè)索硬化甚至動(dòng)脈瘤壓迫者偶爾新斯的明試驗(yàn)也有輕微改善。先天性肌無(wú)力：盡管稱作先天性，一些患者在青春期或成人期才發(fā)病，最初被診斷為抗體陰性的MG

19、（AchR抗體陰性甚至RNS陰性），一些服溴吡斯的明也有效。但是免疫治療無(wú)效。,,誤將LEMS診斷為MG：雖然溴吡斯的明或免疫治療也有一定效果，但療效不佳。MG合并其他疾?。好庖咧委煙o(wú)效者主要為激素性肌病和甲亢性肌病，而MG若合并多發(fā)性硬化、慢性炎癥性脫髓鞘性多神經(jīng)病或肌炎通常免疫治療有效。,鑒別診斷,免疫治療療效差或無(wú)效時(shí)眼肌型MG需鑒別進(jìn)行性眼外肌麻痹、眼咽型肌營(yíng)養(yǎng)不良、腦干占位、動(dòng)脈瘤、甲狀腺眼病、Meige綜合征或海綿竇病變

20、等全身型MG需鑒別肌營(yíng)養(yǎng)不良、線粒體肌病、獲得性或遺傳性代謝性肌病等。特別注意首先排除可能出現(xiàn)嚴(yán)重不良后果的疾病，如占位或后交通動(dòng)脈瘤。,病理生理診斷,積極尋找藥物、感染、月經(jīng)、勞累以及應(yīng)激等加重因素。這些因素是否直接引起MG加重或難治不能僅憑推測(cè)。RNS檢查可避免主觀因素的影響。研究發(fā)現(xiàn)不使用膽堿酯酶抑制劑的情況下，RNS的遞減程度與許賢豪量表的絕對(duì)評(píng)分相關(guān)。RNS反映的是神經(jīng)肌肉接頭由AchR喪失及功能受累所致的傳導(dǎo)障礙，也

21、包括生理性因素的影響。我們?cè)谌粘９ぷ髦杏^察到去除加重因素后RNS可改善。臨床經(jīng)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，新斯的明試驗(yàn)的改善程度有助于提示治療難易程度，這與該試驗(yàn)反映有神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)功能的AchR數(shù)目多少有關(guān)。,中國(guó)神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志, 2005, 12: 67-69.,難治性MG的治療,,糾正病理生理狀況,月經(jīng)合并輕微感染是許多女性患者難治性的重要因素，必要時(shí)經(jīng)知情同意后使用有閉經(jīng)副作用的藥物消除月經(jīng)。積極尋找可引起MG加重的藥物，給患者藥物清

22、單對(duì)照有助于發(fā)現(xiàn)。,調(diào)整生活方式和心理狀態(tài),我們?cè)?jīng)在1名多次頻繁在上午開(kāi)診后第一個(gè)就診的外地“難治性”患者發(fā)現(xiàn)其開(kāi)夜班出租車。上網(wǎng)和深夜看電視是許多患者療效差的重要因素?？刂骑嬍晨蓽p少糖尿病和高脂血癥的發(fā)生，且防止體重增加給患者活動(dòng)帶來(lái)的困難。心理狀態(tài)的改善使患者的免疫狀態(tài)容易改善，且使患者對(duì)癥狀的評(píng)價(jià)更客觀。我院護(hù)理單元對(duì)需要?dú)夤懿骞艿幕颊哌M(jìn)行心理干預(yù)發(fā)現(xiàn)能縮短插管時(shí)間。,激素是個(gè)過(guò)渡性療法,激素因起效比免疫抑制劑快而作為首選，

23、但長(zhǎng)期副作用較多，故無(wú)效時(shí)也要減量。有研究采用甲基強(qiáng)的松龍沖擊治療，短期療效較好，即使在一些病情嚴(yán)重者改善也較小劑量較好，但6個(gè)月后的長(zhǎng)期療效未報(bào)告。我們的經(jīng)驗(yàn)是難治性患者雖在沖擊后會(huì)短時(shí)間（2-3個(gè)月）改善，但即使從沖擊開(kāi)始就合用硫唑嘌呤也難以取得長(zhǎng)期療效。,中華神經(jīng)科雜志, 2006, 39: 511-515.,,通常我們維持強(qiáng)的松劑量在1mg/kg/天最多3個(gè)月（相當(dāng)于甲基強(qiáng)的松龍1000mg/天×10天的劑量）。在

24、達(dá)到0.75mg/kg/天前每隔10-15天減少5mg/天，到強(qiáng)的松0.5mg/kg/天前每隔20-30天減5mg/天比較平穩(wěn)。激素為免疫抑制劑取得療效提供了最初的基礎(chǔ)，維持在一定的劑量有助于合用免疫抑制劑后不至于再加重。臨床研究和對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)免疫抑制劑可減少激素用量，但在難治性患者，不同免疫抑制劑在減少激素用量和改善肌力及MG評(píng)分方面的作用不盡相同，傳統(tǒng)免疫抑制劑起效多數(shù)也要在6個(gè)月后，新型免疫抑制劑（霉酚酸酯、他克莫司等）則起效

25、較快（2-3個(gè)月）。,免疫抑制劑,以下藥物均可試用，但無(wú)充分證據(jù)表明哪種更好。 （B）環(huán)孢素：2.5mg/kg/天 （B）霉酚酸酯：成人1g，bid（B）環(huán)磷酰胺：500mg/m2體表面積，每月一次（C）他克莫司：成人3mg/天，穩(wěn)定后減到1-2mg/天單克隆抗體：infliximab、etanercept和rituximab 指南（歐洲神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)）推薦的級(jí)別用括號(hào)標(biāo)注,胸腺切除術(shù),在難治性MG的療效并不十分肯定。若其