老年患者他汀的應(yīng)用

1、老 年 患 者 他 汀 的 應(yīng) 用,,中國人口老齡化發(fā)展趨勢預(yù)測研究報告,2001— 2020年 年人口增長率,2001-2020年年人口增長率%,0.66%,3.28%,2004年底，中國60歲以上老齡人口達1.43億，占世界老齡人口的1/5到2050年，中國老齡人口將達4億,中國人口已進入快速老齡化階段,隨年齡增加，心血管疾病發(fā)病率增加,隨年齡增加，心血管疾病死亡率增加,心血管發(fā)病率%,,,男性,女性,NHANES（國家健康

2、和營養(yǎng)調(diào)查）：1999-2004,美國：2004,死亡人數(shù)（千）,,,心血管疾病,癌癥,NCHS（國家健康統(tǒng)計中心） and NHLBI（國家心肺與血液研究所）,年齡,年齡,老齡化帶來更高的心血管疾病發(fā)生率和死亡率,冠心病的主要危險因素,血脂異常是心血管疾病的重要危險因素,Yang WY, et al., Circulation 2012;125:2212-2221,TC,臨界升高： 5.18-6.21mmol/L(200-239mg

3、/dL),百分比%,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,,,,,,,,,,,15.0,10.6,21.7,13.5,23.1,22.1,24.5,31.3,27.2,32.0,29.6,39.1,20-29,,,,,,,30-39,40-49,50-59,60-69,≥70,年齡，年,,百分比%,,,,,,,,,0,5,10,15,20,25,,,,,,,,,,,3.4,3.5,7.2,3.2,9.7,6.4,11.6,1

4、6.0,11.1,19.7,11.4,17.5,20-29,,,,,,,30-39,40-49,50-59,60-69,≥70,年齡，年,,男性,,升高或極度升高：≥6.22mmol/L(≥240mg/dL),,,男性,女性,,女性,≥70歲人群，TC升高或極度升高的比例逐漸減少,2012最新公布：中國成人血脂水平隨年齡升高(年齡標化水平，（2007-2008年),Yang WY, et al., Circulation 2012;

5、125:2212-2221,LDL-C,,,臨界升高：3.37-4.13mmol/L(130-159mg/dL),升高或極度升高：≥4.14mmol/L(≥160mg/dL),百分比%,,,,,,,0,35,,,30,25,20,15,10,5,,,,,,,,,,,10.3,6.6,11.9,7.2,13.8,13.9,15.7,20.3,16.2,21.1,16.7,26.9,百分比%,20-29,,,,,,,30-39,40-4

6、9,50-59,60-69,≥70,,年齡，年,,,,,,,,,0,8,20,,,,,,,,,,,3.0,2.6,5.0,2.3,6.8,4.3,8.5,10.9,9.7,14.4,10.7,10.8,20-29,,,,,,,30-39,40-49,50-59,60-69,≥70,年齡，年,,16,12,4,男性,,,女性,男性,,,女性,≥70歲人群，LDL-C升高或極度升高的比例逐漸減少,2012最新公布：中國成人血脂水平隨年齡升高

7、(年齡標化水平，（2007-2008年),The Emerging Risk Factors Collaboration. JAMA. 2009;302(18):1993-2000,不同脂質(zhì)類型與冠心病風險的相關(guān)性,TG,HDL-C,非HDL-C,,僅調(diào)整年齡和性別,,進一步調(diào)整多種因素,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,TG(mg/dL),HR,HDL

8、(mg/dL),非HDL(mg/dL),HR,HR,調(diào)整多種因素后LDL-C和HDL-C與CHD顯著相關(guān)，TG與CHD風險無關(guān),動粥發(fā)生的必備因素：LDL和單核/巨噬細胞,（Nature 2008）,LDL-C是動脈粥樣硬化發(fā)生的必備因素之一,(1)高TC血癥：首選他汀類藥物(2)高TG血癥：TG在1.70-2.25 mmol/L(150-199mg/dl)者，主要采取非藥物治療TG在2.26-5.50mmol/L(200-499

9、mg/dl)者，可使用煙酸類或貝特類TG≥5.65 mmol/L(500mg/dl)時，治療首選貝特類或煙酸類。上述治療仍不能獲得滿意療效者，加用他汀類藥物有助于降低TG水平(3)混合型血脂異常：首先應(yīng)強調(diào)LDL-C達標，首選他汀,2010血脂異常老年人使用他汀類藥物中國專家共識：不同類型血脂異常的藥物治療,血脂異常老年人使用他汀類藥物中國專家共識。中華內(nèi)科雜志 2010;49(6):535-542,老年人血脂異常治療：首要干

10、預(yù)目標：LDL-C，首選藥物：他汀,積極謹慎,老年人他汀治療原則,入選9項他汀 vs. 安慰劑的隨機對照研究，共19,569名年齡在65－82歲的冠心病患者，研究時間均超過6個月。評估他汀治療對老年冠心病患者的全因死亡和心血管事件的影響,他汀治療顯著降低老年冠心病患者的5年死亡和心血管事件風險,,全因死亡,22%,,CHD死亡,30%,,非致死MI,26%,,血管重建,30%,,卒中,25%,J Am Coll Cardiol 2

11、008;51:37–45,2008薈萃分析：他汀治療顯著降低老年冠心病患者的心血管事件和死亡,Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators* Lancet 2005; 366: 1267–78,主要血管事件降低幅度(%),主要血管事件：主要冠脈事件、冠脈重建、卒中,P=0.1,,,2005薈萃分析：入選14項他汀類藥物隨機對照研究，既包括一級預(yù)防研究，也包括二級預(yù)防研究，共覆

12、蓋90056名患者。評估LDL-C每降低1mmol/L對臨床終點的影響,LDL-C每降低1mmol/L，老年與非老年患者主要血管事件降幅相當,入選患者：n=5804，70-82歲，有血管性病史者占44%普伐他汀40mg VS 安慰劑，隨訪3.2年主要終點：冠脈死亡、非致死性心梗、致死或非致死性卒中的復合終點,Shepherd J, et al. Lancet. 2002;360:1623-30,主要終點事件發(fā)生率(%),對不同基線特

13、征進一步分析顯示，無論有無血管性病史，他汀治療同樣獲益（P=0.19）,,基線LDL-C：3.8mmol/L; 隨訪3個月降至2.5mmol/L,PROSPER：第一個專門針對老年患者的他汀研究,,65-75歲（n=1129）vs. <65歲 （ n=1709）阿托伐他汀10mg vs. 安慰劑,H.ANDREW et al. Diabetes Care 2006,29:2378-2384,,,,,,36*3439,

14、37*38*37*,315615,48*4948,,,,,,0.0,1.0,0.50,1.5,2.0,所有人群年齡≥65歲年齡<65歲,所有人群年齡≥65歲年齡<65歲,所有人群年齡≥65年齡<65,所有人群年齡≥65年齡<65,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,RRR(%),*阿托伐他汀 vs. 安慰劑 p<0.05,主要復合終點,急性冠脈事

15、件,冠脈血管重建,致死性或非致死性卒中,,相對風險降低,支持阿托伐他汀,支持安慰劑,CARDS－老年亞組：老年2型糖尿病患者中，他汀治療療效確切,H.ANDREW et al. Diabetes Care 2006,29:2378-2384,下列事件無一例報道：持續(xù)肝酶升高超過X3ULN，持續(xù)肌酶升高超過X10ULN，橫紋肌溶解,CARDS－老年亞組：老年2型糖尿病患者中，他汀治療耐受性良好,Deedwania P et al.

16、Circulation 2007;115:700-707,多中心、隨機、雙盲、平行組研究,65－85歲的冠心病患者,,隨機分組n＝800,,,,,阿托伐他汀80mg/天,普伐他汀40mg/天,雙盲期,隨訪12個月,療效的主要指標：48小時HOLTER測定的心肌缺血總持續(xù)時間的絕對改變,SAGE：針對老年冠心病人群評估強化他汀治療能否更多獲益,基線,12個月,3個月,Deedwania P et al. Circulation 20

17、07;115:700-707,,,,,,,,,,,,,,,,,,,113.5,81.4*,70.8*,124.3,75.3*,78.7*,140,120,100,80,60,40,20,0,,心肌缺血總持續(xù)時間（分）,立普妥80mg（n=408）,普伐他汀40mg（n=396）,*與基線相比P<0.001,基線LDL-C：147.5mg/dl，阿托伐他汀治療12個月降低55.4%,兩治療組心肌缺血持續(xù)時間均顯著縮短,,Deed

18、wania P et al. Circulation 2007;115:700-707,,,,,,,,,,0,3,6,9,12,15,95,90,85,80,100,,隨機分組后時間（月）,全因死亡（％）,,,HR, 0.33; 95% CI, 0.13, 0.83,,67%,P=0.014,強化他汀治療更明顯降低老年冠心病患者的全因死亡風險,Circulation 2007;115;700-707;,*包括主要不良心臟事件,SAGE：

19、即使阿托伐他汀80mg強化治療耐受性依然良好,阿托伐他汀強化治療更明顯地降低了老年患者的主要心血管事件和死亡，但是在降低缺血時間方面，兩組沒有顯著差異這種對死亡與主要急性心血管事件和對缺血的作用差異，暗示LDL-C對缺血和主要急性心血管事件的作用機制也許不同SAGE表明，他汀強化治療對老年冠心病患者有益,Circulation 2007;115;700-707;,SAGE結(jié)論,調(diào)脂治療防治冠心病的臨床益處不受年齡的影響，對于老年

20、心血管危險人群同樣應(yīng)積極調(diào)脂治療由于老年人罹患心血管病的絕對危險度高于一般人群，其調(diào)脂治療的收益可能更好,中華心血管病雜志 2007;35(5):390-433,2007中國成人血脂異常防治指南：,積極謹慎,老年人血脂異常治療原則,部分老年人可能存在肝腎功能減退，可影響調(diào)脂藥物的代謝，使藥物不良反應(yīng)增加老年患者常存在多種疾病，常合并使用多種藥物，應(yīng)重視藥物間的相互作用,血脂異常老年人使用他汀類藥物中國專家共識。中華內(nèi)科雜志

21、2010;49(6):535-542,2010血脂異常老年人使用他汀類藥物中國專家共識,老年人的體質(zhì)特點需要謹慎,老年人：“隨著年齡的增加，肌肉質(zhì)量下降，老年患者肌病的風險可能增加。此外，老年患者普遍存在多重用藥，藥物相互作用的機會增加”,老年人的體質(zhì)特點需要謹慎,美國脂質(zhì)協(xié)會（NLA）他汀類藥物安全性工作組2014更新,積極謹慎肝臟安全性腎臟安全性肌肉安全性藥物相互作用,老年人血脂異常治療原則,,已修正的標簽刪除了對服用

22、他汀類藥物的患者常規(guī)定期監(jiān)測肝酶的必要性。新標簽推薦應(yīng)在開始他汀類藥物治療前進行肝酶檢查，此后有臨床指征再行監(jiān)測。 FDA認為，他汀類藥物所致嚴重肝損傷罕見，且在個體病人中無法預(yù)測。常規(guī)定期肝酶監(jiān)測在發(fā)現(xiàn)或預(yù)防嚴重肝損傷方面似乎無效,http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm,2012年2月28日FDA發(fā)布聲明：放寬他汀類藥物對肝酶監(jiān)測的要求,Cohen DE, et al. A

23、m J Cardiol 2006; 97(8A):77C-81C.,肝臟美國脂質(zhì)協(xié)會（NLA）他汀類藥物安全性工作組2014更新,一般人群: 每增加10歲GFR減少約10 ml/min/1.73m2 1CHD患者:2年減少4.2 mL/min/1.73 m2 2 4年減少5.0 mL/min/1.73 m2 35年減少6.7 mL/min/1.73 m2 4ALLHAT研究中，心血管高?；颊呒词寡獕嚎刂屏己?，4年中eGF

24、R仍降低2.9-7.6 mL/min/1.73 m2 5,NKF Primer on Kidney Diseases. 2nd ed., 1998Koren MJ, et al. J Am Coll Cardiol. 2005;45(suppl):391AAthyros VG, et al. J Clin Pathol. 2004;57:728-34Collins R, et al. Lancet. 2003;361:2005-1

25、6 ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA. 2002;288:2981-97,年齡相關(guān)的腎功能減退：老年患者不可回避的問題,老年人使用他汀類藥物應(yīng)同時認真評估腎功能情況，關(guān)注腎功能變化，及時調(diào)整藥物劑量和種類,血脂異常老年人使用他汀類藥物中國專家共識。中華內(nèi)科雜志 2010;49(6):535-542,2010血脂異常老年人使用他汀類藥物中國專家共識,National Kidney Fou

26、ndation. Am J Kidney Dis. 2007;49(suppl 2):S1-S180.,美國腎臟基金會指南：慢性腎功能不全患者的他汀劑量調(diào)整,辛伐他汀,不需調(diào)整,嚴重腎病患者初始劑量5mg/d,老年患者應(yīng)注意選擇腎臟安全性好的他汀,老年人他汀治療出現(xiàn)肌肉癥狀的發(fā)生率是0.8％-13.2％老年人，尤其是瘦小的女性患者，肝腎功能異常、多系統(tǒng)疾病并存、多種藥物合用、圍手術(shù)期患者容易發(fā)生他汀類藥物相關(guān)的肌病由于老年人的肌

27、無力、肌痛等癥狀常難以與老年性骨關(guān)節(jié)和肌肉疾病鑒別，需要根據(jù)肌酶的變化確定診斷。,血脂異常老年人使用他汀類藥物中國專家共識。中華內(nèi)科雜志 2010;49(6):535-542,2010血脂異常老年人使用他汀類藥物中國專家共識,肌肉不良事件：老年人他汀治療需關(guān)注的問題,2010年，F(xiàn)DA和SFDA對辛伐他汀肌肉安全性的警告，使他汀肌肉安全性備受關(guān)注,基于2004—2009年FDA不良事件報告數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)，對四種他汀肌肉和腎臟安全性進行分

28、析：瑞舒伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀評估方法： 使用權(quán)威藥物主要監(jiān)視工具定量測定藥物不良事件信號，包括不良事件報告率比例（PRR）、報告比值比（POR）、IC值、幾何平均數(shù)（EBGM）肌肉相關(guān)不良事件包括肌痛、橫紋肌溶解、肌酶升高；腎臟不良事件包括腎衰、非致死性腎衰、血清肌酐水平增加,Sakaeda T, et al. PLoS ONE 2011; 6(12): e28124. doi:10.1371/journal.

29、pone.0028124,2011 最新FDA不良事件報告數(shù)據(jù)分析：瑞舒伐他汀的肌肉安全性值得關(guān)注,PRR,Sakaeda T, et al. PLoS ONE 2011; 6(12): e28124. doi:10.1371/journal.pone.0028124,除不良事件報告率比例（PRR）外，其他評估指標（POR、IC值、EBGM）均顯示了一致結(jié)果,瑞舒伐他汀與肌肉不良事件風險強相關(guān),雖然所有他汀均探測到肌痛信號，但瑞舒伐他汀

30、與肌痛的相關(guān)性值得關(guān)注。統(tǒng)計指標顯示，辛伐他汀和瑞舒伐他汀與橫紋肌溶解和肌酶水平升高強相關(guān)。,Sakaeda T, et al. PLoS ONE 2011; 6(12): e28124. doi:10.1371/journal.pone.0028124,該研究再次提示：他汀肌肉安全性存在差異,,,,肌痛,肌炎,橫紋肌溶解,4%,0,0,僅1例患者CK升高>10×ULN，且不伴肌肉癥狀,Newman CB, et al

31、. Am J Cardiol 2003;92:670–676,對44項阿托伐他汀高質(zhì)量研究，共 16,495名患者的回顧性分析證實，阿托伐他汀肌肉安全性良好,回顧性分析證實，阿托伐他汀肌肉安全性良好,入選49項阿托伐他汀研究，共14,236名患者的安全性數(shù)據(jù)。比較阿托伐他汀10mg和80mg在治療相關(guān)不良反應(yīng)、肌肉、肝臟、腎臟方面的安全性,Am J Cardiol 2006;97:61–67,阿托伐他汀80mg肌肉安全性與10mg相當

32、,老年冠心病患者由于常常合并多種危險因素，需要服用多種藥物治療，因此，是否容易發(fā)生藥物相互反應(yīng)成為老年冠心病患者選用他汀的另一個評判標準,血脂異常老年人使用他汀類藥物中國專家共識。中華內(nèi)科雜志 2010;49(6):535-542,2010血脂異常老年人使用他汀類藥物中國專家共識,藥物相互作用：老年患者需關(guān)注的另一個問題,Drugs Aging 2008; 25 (8): 649-664,不同他汀優(yōu)劣勢比較：辛伐和洛伐他汀較易發(fā)生藥物

33、間相互作用,服用下列藥物時不要使用辛伐他汀:,服用下列藥物時使用辛伐他汀不要超過10mg,伊曲康唑酮康唑紅霉素克拉霉素泰利霉素HIV蛋白酶抑制劑奈法唑酮,服用下列藥物時使用辛伐他汀不要超過20mg,吉非羅齊環(huán)孢菌??素達那唑,服用下列藥物時使用辛伐他汀不要超過40mg,胺碘酮 維拉帕米,地爾硫卓,http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInfor

34、mationforPatientsandProviders/ucm204882.htm,防止藥物相互作用，管理肌肉安全性：美國FDA給出的辛伐他汀使用限制,2013年ACC/AHA降低成人ASCVD風險膽固醇治療指南,J Am Coll Cardiol. 2014;63(25 Pt B):2889-2934.,老年人,,大于75歲,,小于75歲,積極、謹慎,2013 ACC/AHA ASCVD防治指南 以75歲作為切點，他汀治療積

35、極、謹慎,,,,,,,,,,,否,否,否,是,是,是,是,是,,臨床確診ASCVD,LDL-C ≥190mg/dl,DM40-75歲,年齡≤ 75歲啟動高強度他汀,啟動高強度他汀,啟動中強度他汀,10年ASCVD風險≥7.5%，啟動高強度他汀,10年風險≥7.5%和40-75歲,啟動中或高強度他汀,2013 ACC/AHA ASCVD防治指南 4類獲益人群的他汀治療方案推薦,是,IA,IA,IB,IA,IIaB,IA,*：有確診

36、ASCVD且75歲以上，在啟動或延續(xù)中高強度他汀治療時評估ASCVD獲益及不利影響并考慮患者意愿是合理的,年齡＞75歲或不適合高強度他汀啟動中強度他汀,J Am Coll Cardiol. 2014;63(25 Pt B):2889-2934.,老齡化帶來更高的心血管疾病發(fā)生率LDL-C升高是心血管疾病的重要危險因素眾多證據(jù)顯示，老年人積極他汀治療可安全降低心血管事件風險老年人血脂異常治療的原則：積極、謹慎,總 結(jié),Thank