acs患者強(qiáng)化他汀治療專家共識他汀安全性解讀最終加審批號

1、《急性冠脈綜合征患者強(qiáng)化他汀治療專家共識》——他汀安全性解讀,SLD_LPT_150702_5192 有效期：2016年7月1日,《共識》推薦ACS患者需長期強(qiáng)化他汀治療,中國介入心臟病學(xué)雜志 2014,22(1):4-6,急診室/入院后/PCI術(shù)前：立即啟動大劑量他汀治療，如阿托伐他汀80mg/d,,住院期間：無論基線膽固醇水平，維持大劑量他汀治療，如阿托伐他汀40-80mg/d,,所有ACS患者（包括急診PCI、擇期PCI和

2、藥物治療者）,,出院后：3-6個月內(nèi)：相對大劑量他汀治療，如阿托伐他汀40-80mg/d長期：門診隨訪，注意LDL-C達(dá)標(biāo)[50%],長期強(qiáng)化治療是為達(dá)到治療目標(biāo)的強(qiáng)化，建議LDL-C水平達(dá)到50%，目的是降低近遠(yuǎn)期心血管事件和死亡，最終改善ACS患者的預(yù)后,2008年薈萃分析，評估不同強(qiáng)度他汀治療的療效和安全性,入選2007年7月前發(fā)表的7項隨機(jī)對照研究，共入選29,395名患者。對比使用不同強(qiáng)度的他汀治療對冠心病患者死亡率和心

3、血管事件的影響,CMAJ 2008;178(5):576-84,強(qiáng)化他汀治療與低強(qiáng)度他汀治療相比顯著降低ACS和慢性CAD患者的MI和冠脈死亡風(fēng)險,CMAJ 2008;178(5):576-84,-17%(OR 0.83, 95% CI 0.77–0.91),強(qiáng)化他汀治療包括：阿托伐80mg，辛伐40mg、1個月后80mg,低強(qiáng)度他汀治療：阿托伐10mg，普伐40mg，辛伐20mg ,洛伐5mg,,,強(qiáng)化他汀治療的總體安全性良好,

4、《共識》強(qiáng)調(diào)：強(qiáng)化他汀治療總體安全性良好，但針對不同個體應(yīng)區(qū)別考慮,已有循證證據(jù)顯示ACS患者強(qiáng)化他汀治療總體安全性良好，獲益遠(yuǎn)大于風(fēng)險。但對不同個體強(qiáng)化他汀治療應(yīng)考慮肝臟、腎臟、肌肉等諸多方面的副作用,中國介入心臟病學(xué)雜志 2014,22(1):4-6,肝臟安全性,《共識》對肝臟安全性的推薦,不建議常規(guī)定期檢測肝酶轉(zhuǎn)氨酶3ⅹULN，應(yīng)停用他汀，待肝酶正常后再考慮繼續(xù)或換用他汀治療非酒精性脂肪肝、慢性肝病、代償性肝硬化均不是他

5、汀治療的禁忌癥。但已有嚴(yán)重急性肝損傷或活動性肝炎患者應(yīng)該慎重評價獲益與風(fēng)險的關(guān)系。,中國介入心臟病學(xué)雜志 2014,22(1):4-6,他汀類肝臟不良事件：主要表現(xiàn)為肝酶升高，但發(fā)生率低,PPP: the prospective pravastatin pooling project (PPP project)ULN: upper limit of normal（正常值上限）ALT: Alanine aminotransferas

6、e（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶）,* 大劑量他?。喊⑼蟹ニ?0mg或他汀+依折麥布,Am J Cardiol. 2006;97(8A):77C-81C.Circulation 2002;105:2341-2346.,他汀相關(guān)肝酶異常的轉(zhuǎn)歸良好,,,中華心血管病雜志. 2007, 35(6):589-592.Am J Cardiol. 2006;97(8A):77C-81C.,,,,,2014美國脂質(zhì)學(xué)會(NLA)他汀安全性評估工作組：

7、“肝轉(zhuǎn)氨酶升高代表著酶從肝細(xì)胞釋放，不是與肝功能有關(guān)的特定指標(biāo)。 更準(zhǔn)確的肝功能評估應(yīng)包括白蛋白、凝血酶原時間，也許包括直接膽紅素?！?“這個區(qū)別很重要，因為單獨(dú)的ALT/AST升高可能不具備臨床意義。相反，ALT和/或AST升高伴有膽紅素升高可能暗示有臨床意義的急性肝損傷。,孤立性肝轉(zhuǎn)氨酶升高 ，不代表肝臟損傷,J Clin Lipidol. 2014 May-Jun;8(3 Suppl):S1-S81.,2012年

8、2月FDA聲明：他汀治療者不需要常規(guī)定期監(jiān)測肝酶,Labels have been revised to remove the need for routine periodic monitoring of liver enzymes in patients taking statins. The labels now recommend that liver enzyme tests should be performed befo

9、re starting statin therapy and as clinically indicated thereafter. FDA has concluded that serious liver injury with statins is rare and unpredictable in individual patients, and that routine periodic monitoring of liver

10、enzymes does not appear to be effective in detecting or preventing serious liver injury.,產(chǎn)品說明書中取消“他汀治療者常規(guī)定期監(jiān)測肝酶”現(xiàn)在的產(chǎn)品說明書推薦：在開始他汀治療前或臨床出現(xiàn)肝損傷指征時檢測肝酶FDA得出結(jié)論：他汀引起的嚴(yán)重肝損傷罕見且不可預(yù)測，常規(guī)定期監(jiān)測肝酶對于發(fā)現(xiàn)或預(yù)防嚴(yán)重肝損傷沒有意義,http://www.fda.gov/Dr

11、ugs/DrugSafety/ucm293101.htm,2013年IDEAL肝功能亞組分析評估基線ALT增高的患者阿托伐他汀80mg治療影響,IDEAL研究事后分析，共8863例患者有基線ALT記錄其中7782 (87.8%) 例ALT正常， 1081 (12.2%) 例ALT高于正常上限評估基線ALT升高者強(qiáng)化阿托伐他汀治療與ALT正常者相比，對主要CV事件的影響（包括冠脈死亡、非致死性MI、心跳驟停復(fù)蘇或卒中）,Int

12、J Cardiol. 2013 Oct 9;168(4):3846-52.,結(jié)果：基線ALT增高的患者與ALT正常者相比，強(qiáng)化阿托伐他汀治療獲益更多,結(jié)論：對于高?；颊?，基線肝酶輕微升高不是強(qiáng)化他汀治療的障礙,Int J Cardiol. 2013 Oct 9;168(4):3846-52.,非酒精性脂肪肝、慢性肝病不是他汀治療的禁忌癥,According to the Expert Liver Panel, patients wi

13、th chronic liver disease, nonalcoholic fatty liver disease, or nonalcoholic steatohepatitis may safely receive statin therapy.依據(jù)肝臟專家組建議，存在慢性肝病、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎者，可以安全使用他汀治療,美國脂質(zhì)學(xué)會(NLA)他汀安全性評估工作組1,Recommendations30. G

14、iven the lack of evidence to show that patients with NAFLD and NASH are at increased risk for serious drug-induced liver injury from statins, statins can be used to treat dyslipidemia in patients with NAFLD and NASH. (St

15、rength – 1, Quality – B)由于缺乏NAFLD和NASH患者使用他汀治療引起嚴(yán)重藥物性肝損傷風(fēng)險增加的證據(jù)，他汀類藥物可用于NAFLD和NASH患者治療脂質(zhì)異常（推薦強(qiáng)度-1，證據(jù)質(zhì)量-B）,2012 美國胃腸協(xié)會NAFLD診斷和管理指南2,Am J Cardiol 2006; 97[suppl]:89C–94CAm J Gastroenterol 2012; 107: 811– 826;,NAFLD：非酒精性

16、脂肪性肝病 NASH：非酒精性脂肪性肝炎,肌肉安全性,《共識》對他汀肌肉安全性的推薦,不同他汀的嚴(yán)重肌肉不良事件發(fā)生率存在差別，但總體發(fā)生率低。無癥狀的輕度肌酸激酶（CK）升高常見，因此，服用他汀后不建議常規(guī)監(jiān)測CK水平，除非患者出現(xiàn)肌肉癥狀，如肌痛、肌無力等。一旦患者出現(xiàn)肌肉癥狀并伴CK>5ⅹULN，應(yīng)停止他汀類藥物治療?；仡櫺苑治鲲@示，高劑量辛伐他汀增加肌損害風(fēng)險，臨床應(yīng)慎用,中國介入心臟病學(xué)雜志 2014,22(1)

17、:4-6,他汀治療發(fā)生嚴(yán)重肌肉不良事件的病例罕見,James M, et al. Am J Cardiol. 2006;97(Suppl):89C-94C,CK-肌酸激酶,他汀引起肌病原因不明，可能與下列因素有關(guān),患者因素,高齡（尤其大于80歲）患者，女性多見體型瘦小，虛弱者多系統(tǒng)疾?。ㄈ缏阅I功能不全，尤以糖尿病性腎功能不全多見）特殊狀態(tài)如感染，創(chuàng)傷，圍手術(shù)期，強(qiáng)體力勞動特殊人群遺傳因素,他汀藥物因素,多種藥物合用合用特殊

18、藥物或飲食（如酗酒）他汀用量,中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會 等 《心血管疾病防治指南和共識2014》 人民衛(wèi)生出版社 2014；279-293,2010年，國家食品藥品監(jiān)督管理局也對辛伐他汀的肌肉安全性發(fā)出警告,建議醫(yī)師詳細(xì)了解辛伐他汀的禁忌癥、不良反應(yīng)、注意事項、相互作用等安全性信息，在處方辛伐他汀前詳細(xì)詢問患者的既往病史和聯(lián)合用藥情況，認(rèn)真與患者交流辛伐他汀的治療效益和風(fēng)險。對于所有剛開始使用辛伐他汀或正增加辛伐他汀劑量的患

19、者，應(yīng)被告之發(fā)生橫紋肌溶解癥的風(fēng)險，要求患者出現(xiàn)非預(yù)期的肌肉痛、觸痛以及虛弱無力及時就診,http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0078/55959.html,2011 FDA不良事件報告數(shù)據(jù)：四種他汀的肌肉和腎臟安全性分析,基于2004—2009年FDA不良事件報告數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)，對四種他汀肌肉和腎臟安全性進(jìn)行分析：瑞舒伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀評估方法：常用的藥物監(jiān)視工具測定藥物不良事件信號，包括不

20、良事件報告率比例（PRR）、報告比值比（ROR）、IC值、Bayes幾何平均數(shù)（EBGM）肌肉相關(guān)不良事件包括肌痛、橫紋肌溶解、肌酸磷酸激酶升高；腎臟不良事件包括急性腎衰、非急性腎衰、血清肌酐水平增加,Sakaeda T, et al. PLoS ONE 2011; 6(12): e28124.,PRR、ROR、IC值、EBGM均為藥物不良反應(yīng)信號檢測方法：ROR(reporting odds ratio ) ：如果雙側(cè)95%可信區(qū)

21、間的下限超過1，則檢測到一個信號IC值（ information component ）：使用IC025度量標(biāo)準(zhǔn)（指示IC值雙側(cè)95%可信區(qū)間的下限），如果IC025超過0，則檢測到一個信號EBGM（empirical Bayes geometric mean）：使用EB05度量標(biāo)準(zhǔn)（EBGM單側(cè)95%可信區(qū)間的下限），如果EB05大于或等于閾值2.0，則檢測到一個信號信號：藥物相關(guān)的不良反應(yīng)事件,2011 FDA不良事件報告數(shù)據(jù)

22、分析：不同他汀的肌肉安全性,雖然所有他汀均探測到肌痛信號，但瑞舒伐他汀與肌痛的相關(guān)性值得關(guān)注統(tǒng)計指數(shù)表明，辛伐他汀和瑞舒伐他汀與橫紋肌溶解及CPK升高強(qiáng)相關(guān),PRR ：一種藥物不良反應(yīng)信號檢測方法。 PRR 算法基于四格表,包括了目標(biāo)藥物和目標(biāo)不良反應(yīng)的數(shù)目、其他藥物及其他不良反應(yīng)的數(shù)目，從而計算PRR值。 若PRR＞2.0，目標(biāo)藥物不良反應(yīng)計數(shù)＞3，關(guān)聯(lián)的χ2＞4.0，則表示生成一個信號，即提示目標(biāo)藥物與目標(biāo)不良反應(yīng)存在統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)

23、。信號：藥物相關(guān)的不良反應(yīng)事件,Proportional reporting ratio (PRR),Sakaeda T, et al. PLoS ONE 2011; 6(12): e28124.,阿托伐他汀肌肉安全性良好，高劑量不增加肌痛風(fēng)險,1. Newman C, et al. Am J Cardiol. 2006;97(1):61-72. 立普妥®產(chǎn)品說明書. 2014年12月29日版,所有原因肌痛發(fā)生率（%）,

24、入選49項立普妥®研究，共14,236名患者的安全性數(shù)據(jù)。比較立普妥®10mg和80mg在治療相關(guān)不良反應(yīng)、肌肉、肝臟、腎臟方面的安全性。1,立普妥® 10mg（n=7258）,立普妥® 80mg（n=4798）,立普妥®產(chǎn)品說明書提示，立普妥®偶可引起肌病。詳細(xì)不良反應(yīng)及處理請參考說明書2,腎臟安全性,《共識》對腎臟安全性的推薦,他汀在腎臟安全性方面存在異質(zhì)性腎功能良好的

25、患者使用他汀是安全的估算腎小球濾過率（eGFR）<30ml/min/1.73m2的患者使用阿托伐他汀、氟伐他汀外的其他他汀時均需調(diào)整劑量，禁用瑞舒伐他汀,中國介入心臟病學(xué)雜志 2014,22(1):4-6,2012 中國慢性腎臟病（CKD）調(diào)查：CKD已成為中國嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題,平均每100個成年人中約有10人存在CKD,Luxia Zhang, et al. Lancet 2012; 379: 815–822,該研究共調(diào)查

26、了年齡≥18歲的47204例研究對象，CKD定義為eGFR＜60ml/min/1.73m2 或蛋白尿；研究結(jié)果顯示：CKD患病率為10.8%,數(shù)據(jù)來自5項NSTE-ACS TIMI 研究，共納入13307名患者，通過MDRD公式評估入院時eGFR，將患者分為：正常腎功能組（≥90ml/min/1.73m2 ，n=4952)，輕度腎損害組(60~89 ml/min/1.73m2 , n=6262)，及中至重度腎損害組(＜60ml/min/

27、1.73m2 , n=2093)。評估eGFR與ACS患者預(yù)后的關(guān)系。,Gibson CM, et al. Eur Heart J. 2004 Nov;25(22):1998-2005,eGFR(ml/min/1.73m2),30天死亡率（%）,P＜0.001,eGFR(ml/min/1.73m2),ACS患者死亡及心血管事件風(fēng)險隨eGFR的降低進(jìn)一步增加,PLANET研究：評估兩種他汀對于糖尿病/非糖尿病伴高膽固醇血癥合并中度蛋

28、白尿患者腎臟影響的研究,主要終點(diǎn)：自基線到52周（或最后1次治療隨訪）的UPCR*組內(nèi)差異次要終點(diǎn)：自基線到26周UPCR*組內(nèi)差異自基線到26周和52周UACR#、血脂和eGFR&組內(nèi)差異,Dick de Zeeuw, et al. Lancet Diabetes Endocrinol Published Online February 4, 2015,*UPCR：尿蛋白/肌酐比值；#UACR：尿白蛋白/肌酐比值；&

29、amp;eGFR：估算腎小球濾過率,PLANET Ⅰ研究主要終點(diǎn)：與基線相比，阿托伐他汀組患者在52周時尿蛋白/肌酐比值（UPCR*）顯著降低,與基線相比，阿托伐他汀80mg組患者在52周時UPCR*顯著下降（P=0.033）與基線相比，瑞舒伐他汀10mg/40mg組患者在52周時UPCR*均無顯著變化,瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀40mg阿托伐他汀80mg,*UPCR：尿蛋白/肌酐比值，反映定量檢測尿總蛋白水平,Dick de

30、 Zeeuw, et al. Lancet Diabetes Endocrinol Published Online February 4, 2015,患者人數(shù)瑞舒伐他汀10mg 107 103 97 96 95 107瑞舒伐他汀40mg 116 112

31、 107 106 106 116阿托伐他汀 80mg 102 96 91 88 82 102,PLANET Ⅱ研究結(jié)果與PLANET Ⅰ結(jié)果相似,PLANET II：排除1

32、/2型糖尿病患者與基線相比，阿托伐他汀80mg組患者UPCR*顯著降低，eGFR無顯著變化與基線相比，瑞舒伐他汀10mg/40mg組患者UPCR*均無顯著變化，eGFR#顯著下降,#：PLANET Ⅰ研究中瑞舒伐他汀10mg和40mg均有統(tǒng)計學(xué)差異，PLANET Ⅱ研究中瑞舒伐他汀40mg組有統(tǒng)計學(xué)差異,Dick de Zeeuw, et al. Lancet Diabetes Endocrinol Published Onlin

33、e February 4, 2015,UPCR（治療中：基線）,eGFR(mL/min/1.73m2）,PLANET Ⅰ研究,PLANET Ⅱ研究,PLANET Ⅰ研究,PLANET Ⅱ研究,高膽固醇血癥+中度蛋白尿合并糖尿病,高膽固醇血癥+中度蛋白尿合并糖尿病,高膽固醇血癥+中度蛋白尿無糖尿病,高膽固醇血癥+中度蛋白尿無糖尿病,P=0.0098,P=0.0002,P=0.21,P=0.10,P=0.019,P=0.28,*UPCR：尿

34、蛋白/肌酐比值，反映定量檢測尿總蛋白水平,P=0.83,P=0.033,P=0.53,P=0.62,P=0.31,P=0.0030,各他汀產(chǎn)品說明書中對腎功能不全患者的使用說明,立普妥®產(chǎn)品說明書. 2014年12月29日版.舒降之®產(chǎn)品說明書. 2010年7月5日版.可定®產(chǎn)品說明書. 2014年1月2日版.,KDOQI糖尿病和慢性腎臟疾病臨床實(shí)踐指南：CKD患者他汀治療劑量調(diào)整建議,*注：瑞舒伐

35、他汀40mg被禁用于亞裔人群2,3,National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2007;49(suppl 2):S1-S1802013 Crestor PI revised August 2013瑞舒伐他汀EMA處方信息Published 2013-7-21,其他安全性,1. 新發(fā)糖尿病——《共識》推薦,他汀治療輕微增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險但他汀治療的心血管獲益遠(yuǎn)大于新發(fā)糖尿病風(fēng)險，因此，

36、無需改變現(xiàn)有的治療推薦對于空腹血糖受損或合并代謝綜合征的患者，建議在使用他汀類藥物時可考慮血糖水平的監(jiān)測,中國介入心臟病學(xué)雜志 2014,22(1):4-6,2. 新發(fā)腫瘤——《共識》推薦,他汀與新發(fā)腫瘤的關(guān)系尚未確定。總體來說，他汀類藥物治療并未增加腫瘤發(fā)生風(fēng)險,中國介入心臟病學(xué)雜志 2014,22(1):4-6,3. 亞洲人群安全性——《共識》推薦,有關(guān)研究比較有限，但最新的回顧性分析顯示，在亞洲人群，阿托伐他汀10-80mg

37、qd均具有良好的安全性，這與歐美患者相當(dāng),中國介入心臟病學(xué)雜志 2014,22(1):4-6,阿托伐他汀10-80mg在亞裔和非亞裔人群擁有一致的安全性,回顧性分析，入選58項立普妥隨機(jī)對照研究，共77,949例患者數(shù)據(jù)，其中3191例為亞裔患者，評估立普妥在亞裔人群與全部研究人群相比的安全性1,Chan J et al. Poster GW23-e2689, presented at the 23rd Great Wall Inte

38、rnational Congress of Cardiology (GW-ICC) & the Asia Pacific Heart Congress (APHC), October 11–14, 2012; Beijing, China.立普妥®產(chǎn)品說明書. 2014年12月29日版,立普妥®產(chǎn)品說明書提示，立普妥®偶可引起肌病。詳細(xì)不良反應(yīng)及處理請參考說明書2,ACS患者強(qiáng)化他汀治療總體安全性

39、良好，獲益遠(yuǎn)大于風(fēng)險,肝臟：不建議常規(guī)定期檢測肝酶；轉(zhuǎn)氨酶3ⅹULN，應(yīng)停用他汀，待肝酶正常后再考慮繼續(xù)或換用他汀治療1肌肉：不同他汀的嚴(yán)重肌肉不良事件發(fā)生率存在差別，但總體發(fā)生率低。回顧性分析顯示，高劑量辛伐他汀增加肌損害風(fēng)險，臨床應(yīng)慎用1腎臟：他汀在腎臟安全性方面存在異質(zhì)性，估算腎小球濾過率（eGFR）<30ml/min/1.73m2的患者使用阿托伐他汀、氟伐他汀外的其他他汀時均需調(diào)整劑量，禁用瑞舒伐他汀1人種差異：在