他汀長期治療2

1、,他汀應(yīng)用與冠心病防治 --貴在堅(jiān)持,LDL-C是冠心病的首要危險因素，是動脈粥樣硬化的病因干預(yù)膽固醇是冠心病防治不可缺少的措施他汀是降低膽固醇的首選藥物停用他汀治療將剝奪患者長期獲益的機(jī)會堅(jiān)持他汀治療停藥3個月LDL-C及CRP恢復(fù)到治療前水平斑塊的發(fā)生、發(fā)展 ? 不穩(wěn)定 ? 破裂、引發(fā)事件重新開始,,充分的循證依據(jù)表明高?；颊邞?yīng)早期強(qiáng)化堅(jiān)持他汀治療,,1.長期堅(jiān)持他汀治療的必要

2、性,慢性、進(jìn)展性 冠心病/缺血性腦血管病/外周血管病等都是動脈粥樣硬化性疾病， 而動脈粥樣硬化是一個長期的、進(jìn)展的過程多灶、彌漫性 動脈粥樣硬化性疾病是全身性疾病,包括新發(fā)展起來的血運(yùn)重建和基因工程等現(xiàn)代療法都是局部性治療,AS的特點(diǎn)決定了治療的長期性,現(xiàn)有針對AS治療措施的局限性,心血管疾病的二級預(yù)防必須建立在堅(jiān)持長期干預(yù)的基礎(chǔ)上根據(jù)膽固醇代謝的特點(diǎn)，達(dá)標(biāo)后停藥會造成血脂水平的再度升高,,,(HMG-CoA),HMG-CoA

3、還原酶（合成限速酶）,,膽固醇70%是內(nèi)源性合成的，是個持續(xù)不斷的過程,膽固醇的內(nèi)源性合成——持續(xù)不斷的過程,,,,,,,,,乙酰輔酶A,3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A,甲羥戊酸,角鯊烯,膽固醇,1999年4月1日 至 2001年3月31日，加拿大，渥太華來自102家醫(yī)院急診的7,285例急性心梗生存者的出院后隨訪使用傾向分?jǐn)?shù)統(tǒng)計(jì)方法，將人群使用他汀的傾向五等分(傾向性分別為7.8% 、18.9%、30.1%、51％、73.8%

4、）評估3年的全因死亡與提高院外他汀處方的關(guān)系,冠心病二級預(yù)防中失去的機(jī)會 ——缺乏他汀的持續(xù)治療對心機(jī)梗死生存者死亡率的影響,Am Heart J 2006;151:969-75.,渥太華地區(qū)人群分析,2002年渥太華地區(qū)估計(jì)有18,257名AMI患者，其中3651名處在處方他汀的最低分位數(shù),Am Heart J 2006;151:969-75.,院外沒有持續(xù)他汀治療意味著更多死亡,2.冠心病患者堅(jiān)持長期他汀治療的重要性,長期堅(jiān)持

5、治療重要性的證據(jù),4S、ASCOT-LLA延長治療顯示： 延長治療，持續(xù)獲益！,Strandberg TE, et al. Lancet. 2004,3;364(9436):771-7 Presented at ESH,14,June,2006,4S及其延長期研究,所有原因死亡,辛伐他汀,累積事件發(fā)生率(%),冠脈死亡,冠脈死亡,心血管死亡,安慰劑,0,5,10,15,20,25,相對危險：0.85(95%CI:0.74-0

6、.97)P=0.016,0.76(0.64-0.90)P=0.002,0.83(0.71-0.98)P=0.023,2,4,6,8,10,12,0,2,4,6,8,10,12,2,4,6,8,10,12,隨訪時間(年）,隨訪時間(年）,隨訪時間(年）,Strandberg TE, et al. Lancet. 2004,3;364(9436):771-7,兩組的差異與吸煙、年齡、性別、基線時診斷無關(guān)（心肌梗死、高血壓、 PCI/

7、CABG、糖尿病、間歇性跛行）等無關(guān)，但是與血脂水平有關(guān),2006年ESH最新公布：ASCOT-LLA延長治療持續(xù)獲益,ASCOT-LLA及其延長期研究設(shè)計(jì),原安慰劑組在3.3-5.5年接受阿托伐他汀10mg/日治療,Presented at ESH,14,June,2006,ASCOT-LLA及其2.2年延長期研究延長期治療患者持續(xù)獲益,Presented at ESH,14,June,2006,堅(jiān)持長期應(yīng)用充分劑量他汀重要性的證

8、據(jù),ALLHAT-LLA：Less is LessALERT：ALERT研究及延長治療顯示：只有更大幅度降低LDL-C，更長時間治療，才能顯著獲益！足劑量才能顯著降低事件,ALLHAT Research Group, JAMA 2002; 23: (2981-3042).,ALLHAT-LLA降壓治療預(yù)防心臟研究血脂分支,設(shè)計(jì)與ASCOT相似降脂部分治療：普伐他汀40mg/日 vs. “常規(guī)”治療（醫(yī)生自己選擇）隨訪4.8年,

9、ALLHAT-LLA LDL-C降低幅度：平均16.7%,P=0.88,P=0.16,ALLHAT Research Group, JAMA 2002; 23: (2981-3042).,Less is Less總死亡率和主要冠脈事件無顯著差異,,ALERT study investigators, Lancet 2003; 361: 2024–31 American Journal of Transplantation 2005;

10、 5: 2929–2936,ALERT及其延長期研究 (Assessment of LEscol in Renal Transplantation,歐美多國腎移植患者（n=2102）總膽固醇 4·0–9·0 mmol/L隨機(jī)接受氟伐他汀 40 mg 每日（n=1050）和安慰劑（n=1052）隨機(jī)雙盲隨訪 5.1 年,此后開放隨訪 2 年，并且劑量增加到80mg/

11、日主要終點(diǎn)：冠心病死亡、非致死性心肌梗死、冠脈介入操作,,ALERT study investigators, Lancet 2003; 361: 2024–31,ALERT研究5年（40mg/日）的首要終點(diǎn)結(jié)果未達(dá)到顯著差異,,American Journal of Transplantation 2005; 5: 2929–2936,,,,p=0.139,80mg/日,ALERT及其延長期研究的首要終點(diǎn)：延長并增加劑量才達(dá)到顯

12、著差異,長期強(qiáng)化降脂給病人帶來更大的獲益,58項(xiàng)他汀臨床試驗(yàn)（治療者76359；安慰者71962）顯示：LDL-C降低幅度越大，時間越長、心臟事件減少（%）越多,Law MR. BMJ, 2003;326:1423,他汀長期治療的現(xiàn)狀,他汀干預(yù)太晚他汀干預(yù)太少他汀干預(yù)時間太短,2006年血脂達(dá)標(biāo)率有所提高，但高危人群仍不理想,中國21家省部級醫(yī)院和6家地市級醫(yī)院調(diào)查結(jié)果，第二次中國臨床血脂控制狀況多中心協(xié)作研究, 2006年11月

13、30日;中國醫(yī)學(xué)論壇報,LDL-C達(dá)標(biāo)率%,n=137,LDL-C<160mg/dl,n=118,LDL-C<130mg/dl,n=153,LDL-C<130mg/dl*,n=361,LDL-C<100mg/dl#,n=1325,LDL-C<70mg/dl,n=2094,85.4%,78.0%,61.4%,30.5%,22.3%,33.8%,*基線LDL-C=100~129mg/dl,LDL-C<10

14、0mg/dl為達(dá)標(biāo)目標(biāo)值#基線LDL-C<100mg/dl,LDL-C下降≥30%為達(dá)標(biāo)目標(biāo)值,,24%,血脂異常患者依據(jù)2004年ATPⅢ不同危險分層LDL-C達(dá)標(biāo)率,出院一年后藥物治療狀況,CPACS研究：出院后只有30％患者堅(jiān)持服用他汀,堅(jiān)持服藥(%),一級和二級預(yù)防中他汀治療依從性低,Jackevicius CA et al JAMA 2002;288:462-7,,,,質(zhì)量控制計(jì)劃對美國140個醫(yī)療單位就診的4858

15、6例冠心病患者治療分析顯示:僅有39%病人在服用降脂藥物第三次美國全國衛(wèi)生和營養(yǎng)調(diào)查結(jié)果表明:僅有11%冠心病患者使用降脂藥物,Am J Cardiol. 1999;83:1303-1307. Arch intern Med.2000;160:1361-1369,,中華心血管病雜志 2004,32(Suppl2):318,冠心病院內(nèi)和隨訪(1.7年)時心臟保護(hù)藥物使用情況,影響他汀長期治療的障礙,對膽固醇的危害了解不夠血脂異常并不表

16、現(xiàn)特殊癥狀，發(fā)展緩慢，不能引起患者應(yīng)有重視過分相信飲食療法而忽略藥物治療相信廣告宣傳誤導(dǎo)，服用一些療效不確切的藥物與保健品等,他汀治療順應(yīng)性差的原因,血脂降至正常后即停藥或減少劑量對藥物的副作用過分擔(dān)心,造成不敢服藥或停藥現(xiàn)象 藥物價格問題，他汀類藥物價格較高，也限制其應(yīng)用,,,中華心血管病雜志 2004,32(Suppl2):318,冠心病患者停藥原因的分析,醫(yī)師調(diào)查,12.9%不了解冠心病LDL-C目標(biāo)值43.3%不了解血

17、脂篩查對象32.4%不清楚調(diào)脂治療的首要目標(biāo)26.4%僅依據(jù)化驗(yàn)單參考值范圍判斷血脂異常20.5%認(rèn)為血脂達(dá)標(biāo)后即可減量或停藥42.2%不進(jìn)行療效監(jiān)測,( 2004年中國膽固醇教育計(jì)劃，3000余名各級醫(yī)師血脂異常規(guī)范化治療調(diào)查資料),他汀長期治療的安全性,他汀安全性報告,2002年8月，美國心臟病學(xué)會/美國心臟協(xié)會/美國國家心、肺、血研究所（ACC/AHA/NHLBI）發(fā)布了關(guān)于他汀類藥物使用及其安全性的臨床建議2006年4

18、月他汀安全評估工作組在美國心臟病學(xué)雜志上發(fā)表了關(guān)于他汀安全性的最后結(jié)論和推薦，以及系列專題報告 他汀治療十余年的循證歷程:安全性無庸質(zhì)疑,他汀安全性的困惑,肝臟功能的影響?腎臟功能的影響?肌肉系統(tǒng)的影響?神經(jīng)系統(tǒng)的影響?腫瘤危險的影響?,他汀對肝臟的影響,他汀引起肝酶升高的發(fā)生率,他汀誘導(dǎo)的肝酶異常的特點(diǎn),他汀治療的共性特征：劑量依賴性絕大多數(shù)轉(zhuǎn)氨酶升高<3xULN見于開始治療或增大劑量的頭3個月內(nèi)絕大多

19、數(shù)為孤立性無癥狀性轉(zhuǎn)氨酶增高，與肝功能衰竭無明確關(guān)系,孤立性肝源性轉(zhuǎn)氨酶升高≠肝臟損害,Isolated elevations of aminotransferases in the absence of increased bilirubin levels have not been linked clinically or histologically with evidence of acute or chronic liver

20、injury.,,Am J Cardiol 2006;97[suppl]:77C–81C),他汀與肝功能衰竭,肝衰罕見（百萬分之一），并不高于普通對照人群肝衰竭與特異體質(zhì)有關(guān)，有報道他汀可引起遺傳易感個體的肝臟自身免疫攻擊在1990-2002年全美51741例肝移植患者中，僅3例可能為他汀相關(guān)肝衰竭所有他汀藥物均可能導(dǎo)致肝衰，但均無死亡發(fā)生,注意：肝酶持續(xù)異常和嚴(yán)重肝損的原因更可能與他汀無關(guān)！,他汀相關(guān)肝酶異常的轉(zhuǎn)歸,他汀相關(guān)

21、肝酶異常,減量/停藥,肝酶多能恢復(fù)正常,,,即使不調(diào)整劑量，70%可自行下降(一過性肝酶異常),肝酶增高，繼續(xù)使用他汀,至今尚無引起肝衰竭的報道,,使用大劑量他汀,無證據(jù)表明與明顯肝損傷及肝衰竭有關(guān),,診斷策略,病情評估是否一過性轉(zhuǎn)氨酶升高?是否肝源性轉(zhuǎn)氨酶異常?是否合并肝功能不全癥象?,原因分析他汀藥物相關(guān)肝臟損害？肥胖癥、糖尿病及其相關(guān)脂肪肝？膽胰疾病急性發(fā)作？病毒性肝炎？酒精濫用？其他更有可能的損肝藥物？

22、,高脂血癥患者肝酶異常的對策,正確對待轉(zhuǎn)氨酶升高警惕重癥肝炎/肝衰竭加強(qiáng)代謝紊亂的控制避免增加肝臟負(fù)擔(dān)，如戒酒、減肥聯(lián)合使用保肝藥物，如易善復(fù)、水林佳、甘利欣停用可疑損肝藥物,他汀治療過程中的監(jiān)測-國外,肝臟安全性檢查：基線檢查：開始治療前復(fù)查：開始治療后12周或劑量增加后12周,沒有科學(xué)依據(jù)支持長期監(jiān)測的必要性，因?yàn)楦蚊副O(jiān)測并不能提供臨床益處，反而有可能造成不適當(dāng)?shù)耐Ｋ幉⒃黾淤M(fèi)用,Am J Cardiol 2006;97

23、[suppl]:77C–81CAm J Cardiol 2006;97[suppl]:89C–94C,1.開始藥物治療時 血脂、安全性檢查(肌酶、肝酶等),達(dá)標(biāo)、安全,未達(dá)標(biāo),6-12月復(fù)查,調(diào)整劑量————,達(dá)標(biāo)、安全,2. 4~8周復(fù)查 ———— 6-12月復(fù)查,中國成人血脂異常防治指南（2006修訂版草案）,他汀治療過程中的監(jiān)測-中國,,,FDA AERS數(shù)據(jù)庫，每100萬他汀處方腎功能衰竭報告率是0.3-0.9例

24、大規(guī)模臨床試驗(yàn)（CARE、LIPID和WOSCOPS）報道，他汀治療組與安慰劑組腎衰和其他腎病比例相近FDA 幾乎沒有發(fā)現(xiàn)他汀引起急性腎損傷的證據(jù)大型臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),他汀改善肌酐指標(biāo),具有腎臟保護(hù)性效果,他汀對腎臟的影響,建議啟動治療前評價腎功能，但在他汀治療期間，不必要因觀察不良反應(yīng)而常規(guī)進(jìn)行血清肌酐和蛋白尿的測定他汀治療時，如果血清肌酐升高，而無橫紋肌溶解征象，一般不需中斷他汀治療。但在某些病例，按照處方信息，需要調(diào)整他汀劑量,

25、NLA關(guān)于腎臟功能與他汀安全性的推薦,他汀治療時意外出現(xiàn)蛋白尿，不需中斷他汀治療，也不必調(diào)整他汀劑量。應(yīng)努力尋找原因，視情況考慮劑量調(diào)整慢性腎臟疾病并不忌用他汀。然而，應(yīng)根據(jù)腎功能不全的嚴(yán)重程度，調(diào)整某些他汀劑量。,腎功能對他汀劑量的影響,根據(jù)腎功能調(diào)整他汀劑量 藥物 GFR (mL/min/1.73 m2)降低調(diào)整

26、 60–90 15–59 ＜15 阿托伐他汀 不 不 不 氟伐他汀 不 ? ? 洛伐他汀 不 ↓50% ↓50% 普

27、伐他汀 不 不 不 辛伐他汀 ? ? ?,,,臨床試驗(yàn)中他汀治療患者肌肉癥狀發(fā)生率1.5%-3%，臨床實(shí)踐中報道比例為0.3%-33%21個臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，肌病比率5/100,000人·年，橫紋肌溶解1.6/100,000人

28、·年他汀類藥物致死性橫紋肌溶解癥的發(fā)生率為<1/100萬處方,他汀對肌肉的影響,NLA關(guān)于肌肉系統(tǒng)與他汀安全性的推薦,注意肌肉癥狀(疼痛/疲乏/無力等)伴肌肉癥狀患者測定CK，并測定甲狀腺功能以鑒別是否存在甲狀腺機(jī)能低下無加重因素情況下，若患者肌肉癥狀不可耐受，不管CK水平如何，應(yīng)停用他汀，直到癥狀消失后再重新啟用若癥狀可以耐受，CK正?；蜉p度升高（＜10ULN），可繼續(xù)他汀治療（維持原劑量或減量）。如CK中度

29、或明顯升高，則停用他汀。,低膽固醇水平不增加腫瘤危險 他汀降脂并不增加腫瘤危險他汀不具有抗癌作用meta分析顯示:他汀對腫瘤和腫瘤死亡危險呈中性作用,他汀對腫瘤危險的影響,接受他汀治療的患者發(fā)生外周神經(jīng)病非常罕見他汀并不會引起外周神經(jīng)病，也不損害記憶或認(rèn)知功能甚至有個別報道阿托伐他汀可防止認(rèn)知功能下降 他汀治療不增加腦出血的風(fēng)險,他汀對神經(jīng)系統(tǒng)的影響,他汀應(yīng)用的效益和風(fēng)險,和安慰劑相比，他汀使不良事件增加39% OR=

30、1.4;95%CI ,1.09-1.80,p=0.008肌溶解或CK>10倍，AR=0.03%, NNH=3400肌溶解， AR=0.01%, NNH=7428,風(fēng)險,效益,和安慰劑相比，他汀減少臨床事件發(fā)生26%（ OR=0.74;95%CI,0.69-0.80,p<0.001)ARR=3.82%NNT=27,Silva M et al. Clinical Therapeutics 2006;28:26-35,他

31、汀組36,062例，安慰劑組35,046,美國預(yù)防服務(wù)特別委員會：權(quán)衡阿司匹林的益處和風(fēng)險,事件 基于治療5年的1000例患者 CHD風(fēng)險2％ CHD風(fēng)險5％ CHD風(fēng)險10％防止MI 6 14 28GI出血 5

32、5 5卒中腦出血 1 1 1,,,,接受他汀類或阿司匹林治療1年出現(xiàn)下列情況的人數(shù): 導(dǎo)致胃腸道出血 * 導(dǎo)致致死性胃腸道出血 *阿司匹林 248 2066 導(dǎo)致嚴(yán)重的肌炎? 導(dǎo)致致死性的肌炎 ? 他汀類 100,000

33、 1,000,000,,,,*Derry S, Loke YK. BMJ 2000; 321:1183-87?Thompson PD et al. JAMA 2003;289:1681-90,他汀類的安全性,1.開始藥物治療時 血脂、安全性檢查(肌酶、肝酶等),達(dá)標(biāo)、安全,未達(dá)標(biāo),6-12月復(fù)查,調(diào)整劑量————,達(dá)標(biāo)、安全,2. 4~8周復(fù)查 ———— 6-12月復(fù)查,中國成人血脂異常防治指南（2006修訂版