腎功能不全患者冠心病的抗栓藥物治療

1、腎功能不全患者冠心病的抗栓藥物治療河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院汪雁博,心血管疾病與慢性腎臟病關系,,慢性腎臟病抗栓治療的意義,慢性腎臟病( chronic kidney disease，CKD) 常并發(fā)心血管疾病( cardiovascular disease，CVD) ，尤其是冠狀動脈硬化性心臟病文獻統(tǒng)計，透析患者的CVD 發(fā)生率是同齡人群的5 ～ 8 倍，透析患者的死亡原因約1 /2 是CVD 事件,慢性腎臟病抗栓治療的意義,積極防

2、治CKD 病人的CVD，減少心血管事件及病死率很重要，其中包括應用抗栓藥物治療,腎功能不全患者抗栓藥物為什么用量調整,嚴重腎功能不全患者的血小板功能異常，具有出血傾向腎功能不全會影響某些抗栓藥代謝，造成體內蓄積,Virchow’s Triad (1847)內皮損傷血流改變高凝,血栓形成的條件,血管壁或者內皮細胞損傷激活內源或者外源凝血系統(tǒng)血液流變學因素血液淤積、流速變慢血液成分的變化高凝狀態(tài),CRI 患者出血風險增加

3、的機制,,CRI 時多種因素可損傷血小板功能，包括聚集、黏附及釋放功能: ①血小板異常； ②血小板糖蛋白受體異常； ③血管內皮功能異常； ④血漿成分異常,CRI 患者出血風險增加的機制,,行血液透析治療時，血小板在透析膜、血液渦流及高切應力作用下能夠活化，致數(shù)量減少血液透析過程中使用的肝素，在早期可以活化血小板因子4( PF4) 表面受體，致血小板脫顆粒，數(shù)量減少; 而后，還可能誘發(fā)抗肝素-PF4 復合物抗體，

4、進一步活化血小板，消耗血小板,CRI 對抗栓藥物體內代謝的影響,,抗栓藥物包括抗血小板藥物、抗凝藥物及促纖溶藥物，它們中部分藥物主要經(jīng)腎排泄，CRI 時可造成體內蓄積，需要調整給藥方法( 如延長給藥間歇時間) 或減少用量,如何進行抗血小板治療？,,表1 腎功能不全時抗血小板藥物用法調整,,注: I: 延長給藥間期，D: 減少藥物劑量,表2 腎功能不全時抗凝藥物用法調整,,注: I: 延長給藥間期，D: 減少藥物劑量,表3 腎功能不全時纖

5、溶藥物用法調整,,注: I: 延長給藥間期，D: 減少藥物劑量,,CRI 時冠心病的抗栓藥物應用,抗血小板藥物,,阿司匹林 通過抑制TXA2介導的血小板聚集發(fā)揮抗血小板功能作用，從藥代動力學角度講CRI 患者服用此藥需要延長給藥間期,抗血小板藥物,對腎功能不全的冠心病患者，阿司匹林可降低病死率。McCullough 等報道1724 例ST 段抬高性心肌梗死患者，其中778 例腎小球濾過率( GFR) ≤63. 1 ml/min，

6、分別用阿司匹林( 劑量162 mg /d) 、β-受體阻斷劑或二藥聯(lián)合治療，結果顯示三種治療均可減少患者住院期間病死率( P ＜0. 0001) ，阿司匹林治療的出血并發(fā)癥略高，但無統(tǒng)計學意義。,抗血小板藥物,Ezekowitz 等研究顯示對CCr ＜ 60 ml/min 冠心病患者，阿司匹林可降低25%的1 年病死率。Hiremath 等對血透患者用抗血小板藥物預防血管瘺血栓形成的16 個臨床觀察進行薈萃分析，結果顯示阿司匹林和氯吡

7、格雷聯(lián)用，患者出血風險增加1 倍( HR 1. 98，P = 0.007) ，而單用阿司匹林，出血風險也呈劑量依賴性增加。,抗血小板藥物,,氯吡格雷 通過阻斷ADP與血小板P2Y12 受體結合而抑制血小板活化和聚集。從藥代動力學角度看CRI 患者無需調整用量。,氯吡格雷降低心血管事件發(fā)生,,氯吡格雷安全性,,抗血小板藥物,,血小板糖蛋白Ⅱb /Ⅲa 抑制劑 通過阻斷黏附蛋白與糖蛋白Ⅱb /Ⅲa 復合物的結合從而抑制血小板

8、的聚集。這類藥主要有依替巴肽( eptifibatide)和替羅非班( tirofiban) ，從藥代動力學角度看兩者在CRI 時均需減量( 見表1) 。,抗血小板藥物,一項關于替羅非班治療CRI 患者ACS 的研究顯示，替羅非班可減少患者住院期間病死率( P = 0. 04) ，但大出血風險卻顯著增加( P ＜ 0. 001) 。而另一項研究對1184例行PCI 術的CKD 患者，應用阿司匹林、氯吡格雷及糖蛋白Ⅱb /Ⅲa 抑制劑(

9、依替巴肽或替羅非班) 聯(lián)合治療進行臨床觀察，治療1 個月時患者大出血和小出血的發(fā)生率隨CKD分期增加而增加( P = 0. 001) ，1年病死率也隨腎功能惡化而增高( P = 0. 001) 。,抗凝藥物,,肝素和低分子肝素 肝素( heparin) 在體內與抗凝血酶Ⅲ( AT-Ⅲ) 形成復合物，然后對Ⅱa、Ⅹa 等活化的凝血因子進行滅活，發(fā)揮抗凝作用; 低分子肝素作用途徑與肝素相似，但其抗Ⅹa 作用強于抗Ⅱa 作用，較少引起

10、出血。,低分子肝素的優(yōu)點,蛋白結合、滅活減少生物利用度提高半衰期延長抗凝活性具有可預測性皮下用藥效果好對血小板的影響減小抗因子IIa活性減低，抗Xa活性增強不易受血小板第4因子滅活常規(guī)應用無須實驗室監(jiān)測,抗凝藥物,,從藥代動力學角度看CRI 時應用肝素無需調整用量，但是低分子肝素在嚴重腎功能損害時要減量( 見表2) 。,抗凝藥物,,Lim 等對CRI 患者使用低分子肝素的18 個研究進行了薈萃分析，其中15 個研究使用伊

11、諾肝素( enoxaparin) ，2個用亭扎肝素( tinzaparin) ，1個用達肝素( dalteparin) ，共包含4971 例患者。研究對比分析了Ccr≤30 mL/min 及Ccr ＞ 30 mL/min 患者的嚴重出血事件發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)前者出血風險增大( P = 0. 013) 。,抗凝藥物,,在對不同種類低分子肝素進行亞組分析后發(fā)現(xiàn)，使用標準治療劑量依諾肝素的患者出血風險增大，而用CCr 矯正依諾肝素用量后出血風險不增

12、加。亭扎肝素及達肝素病例數(shù)少尚難結論。為此，有學者認為嚴重CRI 患者用肝素更安全。,抗凝藥物,,華法林 通過抑制羧基化酶，而抑制依賴維生素K 的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝臟合成，發(fā)揮抗凝作用。從藥代動力學角度看CRI 時華法林不必調整用量。,抗凝藥物,,美國胸科醫(yī)師學會2008 年血栓栓塞性疾病抗栓治療指南建議，若應用華法林，則應從抗凝治療第1 天起開始口服，并同其他快速抗凝藥物( 如肝素) 合用，直到凝血酶原國際標準化比率(

13、 INR) 達到2. 0 ～ 3. 0 方可停用肝素而單服華法林。,抗凝藥物,,Willms 等對血透患者應用華法林預防血管瘺血栓形成的有效性和安全性進行了薈萃分析，指出華法林治療致INR 達1. 5 ～ 2. 0、1. 8 ～ 2. 5、2. 0 ～ 3. 0 時，皆能有效減少血管瘺血栓形成; 華法林致INR 達1. 5 ～ 2. 5 時并無大出血報道，但達1. 4 ～ 3. 0 時卻顯著增加了大出血事件。提示血透患者應用華法林要謹慎