腎功能不全患者冠心病的抗栓藥物治療

1、腎功能不全患者冠心病的抗栓藥物治療河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院汪雁博,心血管疾病與慢性腎臟病關(guān)系,,慢性腎臟病抗栓治療的意義,慢性腎臟病( chronic kidney disease，CKD) 常并發(fā)心血管疾病( cardiovascular disease，CVD) ，尤其是冠狀動脈硬化性心臟病文獻統(tǒng)計，透析患者的CVD 發(fā)生率是同齡人群的5 ～ 8 倍，透析患者的死亡原因約1 /2 是CVD 事件,慢性腎臟病抗栓治療的意義,積極防

2、治CKD 病人的CVD，減少心血管事件及病死率很重要，其中包括應(yīng)用抗栓藥物治療,腎功能不全患者抗栓藥物為什么用量調(diào)整,嚴重腎功能不全患者的血小板功能異常，具有出血傾向腎功能不全會影響某些抗栓藥代謝，造成體內(nèi)蓄積,Virchow’s Triad (1847)內(nèi)皮損傷血流改變高凝,血栓形成的條件,血管壁或者內(nèi)皮細胞損傷激活內(nèi)源或者外源凝血系統(tǒng)血液流變學(xué)因素血液淤積、流速變慢血液成分的變化高凝狀態(tài),CRI 患者出血風險增加

3、的機制,,CRI 時多種因素可損傷血小板功能，包括聚集、黏附及釋放功能: ①血小板異常； ②血小板糖蛋白受體異常； ③血管內(nèi)皮功能異常； ④血漿成分異常,CRI 患者出血風險增加的機制,,行血液透析治療時，血小板在透析膜、血液渦流及高切應(yīng)力作用下能夠活化，致數(shù)量減少血液透析過程中使用的肝素，在早期可以活化血小板因子4( PF4) 表面受體，致血小板脫顆粒，數(shù)量減少; 而后，還可能誘發(fā)抗肝素-PF4 復(fù)合物抗體，

4、進一步活化血小板，消耗血小板,CRI 對抗栓藥物體內(nèi)代謝的影響,,抗栓藥物包括抗血小板藥物、抗凝藥物及促纖溶藥物，它們中部分藥物主要經(jīng)腎排泄，CRI 時可造成體內(nèi)蓄積，需要調(diào)整給藥方法( 如延長給藥間歇時間) 或減少用量,如何進行抗血小板治療？,,表1 腎功能不全時抗血小板藥物用法調(diào)整,,注: I: 延長給藥間期，D: 減少藥物劑量,表2 腎功能不全時抗凝藥物用法調(diào)整,,注: I: 延長給藥間期，D: 減少藥物劑量,表3 腎功能不全時纖

5、溶藥物用法調(diào)整,,注: I: 延長給藥間期，D: 減少藥物劑量,,CRI 時冠心病的抗栓藥物應(yīng)用,抗血小板藥物,,阿司匹林 通過抑制TXA2介導(dǎo)的血小板聚集發(fā)揮抗血小板功能作用，從藥代動力學(xué)角度講CRI 患者服用此藥需要延長給藥間期,抗血小板藥物,對腎功能不全的冠心病患者，阿司匹林可降低病死率。McCullough 等報道1724 例ST 段抬高性心肌梗死患者，其中778 例腎小球濾過率( GFR) ≤63. 1 ml/min，

6、分別用阿司匹林( 劑量162 mg /d) 、β-受體阻斷劑或二藥聯(lián)合治療，結(jié)果顯示三種治療均可減少患者住院期間病死率( P ＜0. 0001) ，阿司匹林治療的出血并發(fā)癥略高，但無統(tǒng)計學(xué)意義。,抗血小板藥物,Ezekowitz 等研究顯示對CCr ＜ 60 ml/min 冠心病患者，阿司匹林可降低25%的1 年病死率。Hiremath 等對血透患者用抗血小板藥物預(yù)防血管瘺血栓形成的16 個臨床觀察進行薈萃分析，結(jié)果顯示阿司匹林和氯吡

7、格雷聯(lián)用，患者出血風險增加1 倍( HR 1. 98，P = 0.007) ，而單用阿司匹林，出血風險也呈劑量依賴性增加。,抗血小板藥物,,氯吡格雷 通過阻斷ADP與血小板P2Y12 受體結(jié)合而抑制血小板活化和聚集。從藥代動力學(xué)角度看CRI 患者無需調(diào)整用量。,氯吡格雷降低心血管事件發(fā)生,,氯吡格雷安全性,,抗血小板藥物,,血小板糖蛋白Ⅱb /Ⅲa 抑制劑 通過阻斷黏附蛋白與糖蛋白Ⅱb /Ⅲa 復(fù)合物的結(jié)合從而抑制血小板

8、的聚集。這類藥主要有依替巴肽( eptifibatide)和替羅非班( tirofiban) ，從藥代動力學(xué)角度看兩者在CRI 時均需減量( 見表1) 。,抗血小板藥物,一項關(guān)于替羅非班治療CRI 患者ACS 的研究顯示，替羅非班可減少患者住院期間病死率( P = 0. 04) ，但大出血風險卻顯著增加( P ＜ 0. 001) 。而另一項研究對1184例行PCI 術(shù)的CKD 患者，應(yīng)用阿司匹林、氯吡格雷及糖蛋白Ⅱb /Ⅲa 抑制劑(

9、依替巴肽或替羅非班) 聯(lián)合治療進行臨床觀察，治療1 個月時患者大出血和小出血的發(fā)生率隨CKD分期增加而增加( P = 0. 001) ，1年病死率也隨腎功能惡化而增高( P = 0. 001) 。,抗凝藥物,,肝素和低分子肝素 肝素( heparin) 在體內(nèi)與抗凝血酶Ⅲ( AT-Ⅲ) 形成復(fù)合物，然后對Ⅱa、Ⅹa 等活化的凝血因子進行滅活，發(fā)揮抗凝作用; 低分子肝素作用途徑與肝素相似，但其抗Ⅹa 作用強于抗Ⅱa 作用，較少引起

10、出血。,低分子肝素的優(yōu)點,蛋白結(jié)合、滅活減少生物利用度提高半衰期延長抗凝活性具有可預(yù)測性皮下用藥效果好對血小板的影響減小抗因子IIa活性減低，抗Xa活性增強不易受血小板第4因子滅活常規(guī)應(yīng)用無須實驗室監(jiān)測,抗凝藥物,,從藥代動力學(xué)角度看CRI 時應(yīng)用肝素無需調(diào)整用量，但是低分子肝素在嚴重腎功能損害時要減量( 見表2) 。,抗凝藥物,,Lim 等對CRI 患者使用低分子肝素的18 個研究進行了薈萃分析，其中15 個研究使用伊

11、諾肝素( enoxaparin) ，2個用亭扎肝素( tinzaparin) ，1個用達肝素( dalteparin) ，共包含4971 例患者。研究對比分析了Ccr≤30 mL/min 及Ccr ＞ 30 mL/min 患者的嚴重出血事件發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)前者出血風險增大( P = 0. 013) 。,抗凝藥物,,在對不同種類低分子肝素進行亞組分析后發(fā)現(xiàn)，使用標準治療劑量依諾肝素的患者出血風險增大，而用CCr 矯正依諾肝素用量后出血風險不增

12、加。亭扎肝素及達肝素病例數(shù)少尚難結(jié)論。為此，有學(xué)者認為嚴重CRI 患者用肝素更安全。,抗凝藥物,,華法林 通過抑制羧基化酶，而抑制依賴維生素K 的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝臟合成，發(fā)揮抗凝作用。從藥代動力學(xué)角度看CRI 時華法林不必調(diào)整用量。,抗凝藥物,,美國胸科醫(yī)師學(xué)會2008 年血栓栓塞性疾病抗栓治療指南建議，若應(yīng)用華法林，則應(yīng)從抗凝治療第1 天起開始口服，并同其他快速抗凝藥物( 如肝素) 合用，直到凝血酶原國際標準化比率(

13、 INR) 達到2. 0 ～ 3. 0 方可停用肝素而單服華法林。,抗凝藥物,,Willms 等對血透患者應(yīng)用華法林預(yù)防血管瘺血栓形成的有效性和安全性進行了薈萃分析，指出華法林治療致INR 達1. 5 ～ 2. 0、1. 8 ～ 2. 5、2. 0 ～ 3. 0 時，皆能有效減少血管瘺血栓形成; 華法林致INR 達1. 5 ～ 2. 5 時并無大出血報道，但達1. 4 ～ 3. 0 時卻顯著增加了大出血事件。提示血透患者應(yīng)用華法林要謹慎