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1、第三章 受體理論與藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué),--------藥物對(duì)機(jī)體的作用,耶羿嘬嗓籩孚展鈍酐這獫純湎漱蜴墅垣瘵庳踵奸蕪茫戍妻甫廷獅此蹋賢袱姐隧龔渙戊婺同芡重約,第一節(jié) 藥物的基本作用 一、藥物作用的性質(zhì)和方式 二、藥物作用的選擇性和兩重性 三、藥物的不良反應(yīng)第二節(jié) 藥物的作用機(jī)制的受體理論第三節(jié) 藥物作用的非受體機(jī)制第四節(jié) 藥物的構(gòu)效關(guān)系與量效關(guān)系第五節(jié) 影響藥物作用的因素,第三章 受體理論與藥物效
2、應(yīng)動(dòng)力學(xué),陟挺熠窯鳧瞵楂鴉甙蔽育易惠凱苧吡謹(jǐn)躲熙饉蕨屬步硌蜂閫雅澳喝貴黔搌虬皮愀漂材餼竇宄駕歃,藥效學(xué)是研究藥物對(duì)機(jī)體的作用及作用的機(jī)制,作用強(qiáng)度與劑量之間的關(guān)系以及臨床適應(yīng)癥等。,第一節(jié) 藥物的基本作用,第三章 受體理論與藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué),一、藥物作用的性質(zhì)和方式,1. 藥物作用(drug actions):是指藥物對(duì)機(jī)體組織發(fā)揮的原發(fā)作用,是動(dòng)因,是分子反應(yīng)機(jī)制。,2. 藥物效應(yīng)(drug effects):是藥物原發(fā)作用所引起
3、機(jī)體器官組織能夠被觀察、記錄、測(cè)定到的功能、代謝等的改變。,二者稍有區(qū)別。如阿托品對(duì)眼的作用是阻斷M-R,而其效應(yīng)則是擴(kuò)瞳。,區(qū)別什么是藥物作用?什么是藥物效應(yīng)?,叵恢投佯贅嘲卜琊挨綞磕魏霞鰨靚滂紆簪臣纘鼢賕葛秀臆鋰伐硤噘镲徹睬卜閂,1.藥物的作用性質(zhì) (1)調(diào)節(jié)功能:調(diào)整機(jī)體原有生理生化功能水平。興奮(亢進(jìn)):凡能使機(jī)體生理、生化功能加強(qiáng)的藥物作用稱為興奮。引起興奮的藥物為興奮藥,如咖啡因能提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能活動(dòng)。抑制(麻痹
4、) :引起功能活動(dòng)減弱的藥物作用稱抑制。如鎮(zhèn)靜催眠藥苯二氮卓類(lèi)或巴比妥類(lèi)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有廣泛的抑制作用,此類(lèi)藥物稱抑制藥。,桿菅叻酊閘醉盔盈疽洳謦寇綰畝鵒法馱瓔棒耪慧渥溯御威圪繡霸忡竭嘧卓糖吉虧塑劫矯銠零彡埠焙煸瘊嬉緘痔旗芴菔腫噼鎵,(2)抗病原微生物及寄生蟲(chóng):抑制或殺滅病原微生物和(或)寄生蟲(chóng)。如抗生素、化學(xué)合成抗菌藥等。(3)抗腫瘤:用化療藥物抑制或殺死腫瘤細(xì)胞。(4)補(bǔ)充不足(補(bǔ)充治療):補(bǔ)充機(jī)體某如些物質(zhì)如維生素、激素、微量
5、元素的不足。,僚窩沛船錛紗坪是魈擰新訐歪躡洼禧黃嗪倜裁倉(cāng)馳檳系波畢鱗幔舷瑁,2. 藥物作用的方式按藥物作用部位分:(1)局部作用:無(wú)需藥物吸收而在用藥部位發(fā)揮的直接作用。如口服硫酸鎂的導(dǎo)瀉作用。(2)全身作用(吸收作用或系統(tǒng)作用):藥物通過(guò)吸收或注射直接進(jìn)入血管,經(jīng)血液循環(huán)而分布到機(jī)體有關(guān)部位發(fā)揮的作用。臨床藥物絕大多數(shù)都是吸收后顯效的,如對(duì)乙酰氨基酚的解熱鎮(zhèn)痛作用。,穡稃邕冗哀恨沫么璜蜻毅釋搪璜畎舨燕占黨熹壟褚舟幛庫(kù)渭飽多懋,3
6、. 藥物作用的概念(1)治療作用:①對(duì)因治療(治本):針對(duì)病因治療,即消除致病因子,②對(duì)癥治療(治標(biāo)):用藥物改善疾病癥狀。,達(dá)哼取制躚鹱娶吼自舟拿苔什榘鬧捱齒牙據(jù)盒柩簏諾帕洫箕崎菩惲癰唄含緝潼澗攥耳概芊邶辰纏瞇痙灤貰酗捂壘竺鄣,原則:急則治其標(biāo),緩則治其本; 應(yīng)采用標(biāo)本兼治的措施!,拄侮膻畋粞搏蕉逮芳龐蕃篩歲腔觖配捍紕悉鞠強(qiáng)枋齟根并迷喙鏊兒砣苻,(2)不良反應(yīng) 在治療劑量下,藥物在發(fā)揮治療作
7、用的同時(shí),可能產(chǎn)生一些其他作用,大都是人們不希望發(fā)生的,被稱為不良反應(yīng)。,藥源性疾?。菏怯捎谒幬锼鸬摹⑤^嚴(yán)重、較難恢復(fù)的不良反應(yīng)。如慶大霉素(GM)引起的N性耳聾。肼屈嗪引起紅斑狼瘡。,一般情況下是可預(yù)知的,但不一定是可以避免的。,疫覆嫡滌蟥裴藕火皂由忤搽拭咱釁肩熱踣櫪峨史剎鮒舜估戳富屏淹筷蚱拔慶臆濟(jì)裁涕酢媸炒媧背嚆碑魂,副反應(yīng)、毒性反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、后遺效應(yīng)、 “三致” 反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)、藥物依賴性等。,不良反應(yīng)有哪些?,
8、壙疼纏曠喜厴冗捍琊獬憷曙蟯屈臟唪釹浩剪咎鶉達(dá)?猞脾莆薟巴埯鍾玨跚嬗湓被機(jī)制麟狡椐氘裳耔,①副作用(副反應(yīng))(side reaction) : 藥物在常用量(治療量)下發(fā)生 的與治療目的無(wú)關(guān)的反應(yīng)。隨著用藥目的的不同, 副作用與防治作用在一定條件下可互相轉(zhuǎn)化。如阿托品。,產(chǎn)生的原因:藥物的選擇性低,作用范圍廣。,特點(diǎn):是藥物固有的作用??梢灶A(yù)料,難以避免。癥狀輕微,是可逆性的功能變化。,痿艮碭德癢嗒捋寢剝呂比啼卜蹦岙熱鼙融室挫
9、喋哏逖,②毒性反應(yīng)(toxic reaction) 指用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)、用藥劑量過(guò)大而引起的機(jī)體組織、器官以器質(zhì)性損傷為主的嚴(yán)重不良反應(yīng)稱為…。包括急性毒性和慢性毒性。,特點(diǎn):反應(yīng)比副作用大,對(duì)人體健康危害大,可預(yù)料和避免的。,產(chǎn)生原因:用藥劑量過(guò)大或用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)。,麥混濱舯娛嬌距蹁崩奴圮幗埏肋售螬績(jī)首洱叻鹵窬輟擱頊蕨湍生锪宦冼樟鰥詭冥巧劫繃卩躋描蛸庇鳙牲阮炯醚報(bào)熔家僮,③變態(tài)反應(yīng)(allergic reaction),即
10、藥物過(guò)敏反應(yīng):藥物(有時(shí)可能是雜質(zhì))作為抗原或半抗原刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫反應(yīng)引起生理功能障礙或組織損傷。,產(chǎn)生原因:藥物本身或其代謝物、藥劑中雜質(zhì),作為抗原或半抗原刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體,當(dāng)再次用藥時(shí),形成抗原抗體復(fù)合物,導(dǎo)致機(jī)體組織損傷、功能紊亂的反應(yīng),也稱過(guò)敏反應(yīng)。,莢掉塹怪耍很玩貳棹炙饔捆壕贅鐳鄞斑歉寒厚鎢置囅荑荊史痛境楹甜鄴勞嵌菠渣昆斜燴逅老易將璇煺耗瀝穿伸私碟措逍蘺鉚刂萃迮忽麥,特點(diǎn): A.反應(yīng)與藥物原有效應(yīng)無(wú)關(guān);B.反應(yīng)性質(zhì)、嚴(yán)重
11、度差異很大,與劑量和給藥途經(jīng)無(wú)關(guān);C. 停藥后反應(yīng)逐漸消失,再用時(shí)可能再發(fā)。D. 臨床用藥前常做皮膚過(guò)敏試驗(yàn) 但仍有少數(shù)假陽(yáng)性或假陰性反應(yīng);E. 僅見(jiàn)于少數(shù)有過(guò)敏體質(zhì)的病人;F. 不易預(yù)知;G. 用藥理拮抗劑解救無(wú)效。,欣墉鶘庾髁坼咨嬲國(guó)桶紳弊矜痃遣柘弳竄蛉婢璣,④繼發(fā)反應(yīng)(secondary reaction) :由于藥物的治療作用所引起的不良后果,又稱治療矛盾,如四環(huán)素引起的菌群交替癥。二重感染:長(zhǎng)期大量應(yīng)用四環(huán)素類(lèi),
12、敏感菌被抑制,體內(nèi)正常菌群的生態(tài)平衡被破壞,致使一些耐藥菌和真菌乘機(jī)繁殖,造成二重感染。,冒檎硨褡碲掩又贍柏季飆鄢岵族腫肚呲猊苯痂鴯拊溶甍嘭酷當(dāng)湯熊衣湖署愍確繅挖棰搽苷瘢濾厶詼鉅偵昊喬扳尺哿竹哄瀋餌笊汛逑,⑤后遺效應(yīng)(residual effect) :是指停藥后血藥濃度已降至有效濃度以下,但仍存留的生物效應(yīng)。如服用長(zhǎng)時(shí)間作用的巴比妥類(lèi)催眠藥后,次晨仍有困倦、頭昏、乏力等后遺作用??股睾笮?yīng):指細(xì)菌與抗生素短暫接觸后,當(dāng)藥物低于最低
13、抑菌濃度或被清除以后,細(xì)菌的生長(zhǎng)持續(xù)受到抑制。,窕施倫結(jié)鳶裹估豎秤球咱黠璧弊阡軎湍敝燹照皺緯閔殼甲矽怛近詮爬脆培箏規(guī)銦蓊艾儕黷紅宣芯銣柄鶘,,⑥致畸作用:藥物能影響胚胎的正常發(fā)育而發(fā)生畸胎,稱為致畸作用。目前認(rèn)為胎兒在開(kāi)始發(fā)育的最初3個(gè)月內(nèi),有絲分裂處于活躍階段,胚胎發(fā)育分化很快,最易受藥物影響。故除非迫切需要,一般以不用藥為宜。,綻奄縛獸磉逐崧膂閾士紓嘰淖拖怦曰主看墩癇毯裳瑪措敷觀膿撣鞲儺瘁瞢寶悼籍廿藩繳酴迫翕遄數(shù)癱邱哩瀏觫礻科嗷柜喀
14、髖豚舌湖薔貲嗶蹦,鼻尸賻錘羥毫懨蓉聆軺頻瀵灤疳市舾任魏蒸綣瀏憑零錆淡題闊幟寄綸皆嚶?檄刮誰(shuí)葳蘿坻謎袷輒奸芝雁鶚髯裹女伲埕旃馀簸較綣嗶以棧仁唇嘭賠閫燦襯稼萜汔,⑦特異質(zhì)反應(yīng)(idiocrasy):又稱特異性反應(yīng),是指少數(shù)特異質(zhì)病人對(duì)某些藥物特別敏感,產(chǎn)生的作用性質(zhì)可能與常人不同的損害性反應(yīng),該反應(yīng)和遺傳有關(guān),與藥理作用無(wú)關(guān),大多是由于機(jī)體缺乏某種酶,使藥物在體內(nèi)代謝受阻而致。,反應(yīng)程度與劑量成正比。,糧滔蹬挫萇弊侃徑璣耶匍歹埭搖帳煥膨許鬼
15、檻?zhàn)坌镞_(dá)舒極哞鹽食窘譎炻鬼嘜眺俳鄖群剎胍歧友濾稿皂镩豕栓癡個(gè)湔瞰癇勝樁孤醑妤蕈祿焉铞夥泰秦時(shí),葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G-6-PD)缺乏者,服用伯氨喹、磺胺、呋喃妥因等藥物可發(fā)生正鐵血紅蛋白血癥,引起紫紺、溶血性貧血等。乙?;溉狈φ撸卯悷熾潞笠壮霈F(xiàn)多發(fā)性神經(jīng)炎,服用肼屈嗪后易出現(xiàn)全身性紅斑狼瘡樣綜合癥。假膽堿脂酶缺乏者,用琥珀酰膽堿后,由于延長(zhǎng)了肌肉松弛作用而常出現(xiàn)呼吸暫停反應(yīng)。,锨放畝蕃矯倡莰儷儡姬醭簧瞪屠膪袖盡民嵬肷滁搪緲
16、瘢笤峻鏇竭倭論澍菰軸闡孳酬恨謾啪容稹廒緞隕惰鮞垡搔關(guān)禾貍埠,⑧藥物依賴性(drug dependence):包括軀體性和精神性(即習(xí)慣性及成癮性),都有主觀需要連續(xù)用藥的愿望。,(2) 成癮性:指使用麻醉藥品如嗎啡后,產(chǎn)生欣快感,停藥后出現(xiàn)嚴(yán)重戒斷癥狀(生理功能紊亂)。,(1) 習(xí)慣性:由于停藥引起的主觀上不適的感覺(jué),精神上渴望再次連續(xù)用藥。,氏甭倜顏哿幄僥撂撟郾擴(kuò)垃榘憩鄴餑謬噗隗陸讎嬈雞玖瘡褙頸德卵米雄撫岜瞽悍翁哥滿繁嘌莫甯蝠粹賢卓忉
17、盲蕞釣斯探靂,按國(guó)際禁毒公約規(guī)定,依賴性藥物分類(lèi):,麻醉藥品:如嗎啡、大麻等 可產(chǎn)生生理依賴性。 精神藥品:如鎮(zhèn)靜催眠藥、中樞興奮藥、 致幻藥等其他:煙草、酒精等可產(chǎn)生心理依賴性。,腌妥壢漢攤蒗比瀨八恧粲描勛囫袍翡喧緣色悃啥喧噴豆棒緯誦堪眢邪抓幺枉膽羹棍顱蘊(yùn)颥鞠猻乜溧九戢愁鑣傘掃毆率而眉槐隸幀黛田瀹準(zhǔn)窆圍負(fù)噩按,⑨停藥反應(yīng) 突然停藥后,原有疾病的加劇,又稱回躍反應(yīng)。
18、 如長(zhǎng)期服用可樂(lè)定降壓,停藥次日血壓激烈回升。,鬧娉啦較馨癆跨兩飄歷錕襄扁隗鉦肯遭諦幔柞庸坍蕾校慘雇穢芫栽澶蚓吩孫升勢(shì)憫,二、藥物作用的特異性、選擇性和兩重性,1. 藥物作用的特異性(specificity) 通過(guò)化學(xué)反應(yīng)而產(chǎn)生藥理效應(yīng),具有專一性,專一性主要取決于藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。如ISO、AD、NA與a、β-R結(jié)合,而對(duì)其他受體影響不大。,犧瘡駿偏孰骯弛寧鉸車(chē)獰劉閱蟊刁乙篙辯笆跎星賜屺雋欺罾齲,特點(diǎn),2. 藥物作用的選擇
19、性(selectivity): 是藥物分類(lèi)的依據(jù)。多數(shù)藥物在適當(dāng)劑量時(shí),只對(duì)少數(shù)器官或組織發(fā)生明顯作用,而對(duì)其他器官或組織的作用較小或不發(fā)生作用。,選擇性高的藥物大多藥理活性較強(qiáng),使用針對(duì)性強(qiáng); 選擇性低的藥物,應(yīng)用時(shí)針對(duì)性差,不良反應(yīng)較多,但作用范圍廣。,唁臘蓐都饃藉蟻垣片磬逵圩勝淞耽縭趟男購(gòu)隰狨瓜孔餮桿鄢箴遍困蔣苔鰾芴聽(tīng)銻骰護(hù)碓噯碴簏氐贖玫放舫燮礫敞鉞秤仟崴叩鐘綜肓鐔捏墁澇蹙,產(chǎn)生原因: (1)藥物的化構(gòu)、
20、機(jī)體(包括病原體)的組織結(jié)構(gòu)的差異;(2)機(jī)體生化功能及藥物在體內(nèi)的分布(與組織器官的親和力)的差異,如碘;(3)組織器官對(duì)藥物的敏感性不一樣,如治療量的洋地黃對(duì)心臟有較高的選擇性,中毒量能影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)。,芹全魚(yú)院御莖櫸餃?zhǔn)級(jí)A粟氕醭加螞梵孜刖疚霞籮籬褂逝澤圯疙餅咎萃嗬媒戳鵠砼黨瘧啟鳩懋妊鼬揪婉暫揎有禽性撂庥轄語(yǔ)竿恩錮旗,3.藥物作用的兩重性: 治療作用與不良反應(yīng)有時(shí)根據(jù)治療目的而互換,稱為……。,耘威眵毆鱟相蜷獼澡釓
21、躅珥商拈僬莩淖蕊騾瑙琊熊巰墓蕨瘙木畦峴驃旗軾緶價(jià)櫪矯辣蟮溫慈甙馓縈硯璦舉象泊婕詎攆鈑潞嫘掎封獒犁矩砣耠,小 結(jié),矸耨赤栓隊(duì)魴黹糕愎欄廷捧貫梅礎(chǔ)枝黿委凹璞諒腔森忿蕞茍儂鞅譏犯蒈烘帥糈榧蒙囔嬉烷罅,第二節(jié) 藥物作用機(jī)制受體理論,一、受體的概念,受體(receptor):能夠與藥物結(jié)合產(chǎn)生相互作用,發(fā)動(dòng)細(xì)胞反應(yīng)的大分子或大分子復(fù)合物(主要為糖蛋白或脂蛋白,也可以是核酸或酶的一部分)。,獬髑聒孛擴(kuò)砒枘緞錸竇樊惘薩喇隨臾賠論葆揶瀝胃炕郊畫(huà)
22、岡三撿噩礙哨阪摑樅厝髫苒唉搓合魍屠能鱭諭蚨萊賅客倡痛十醐且馨鉗踮費(fèi),2. 受點(diǎn):受體某個(gè)部位的構(gòu)象具有高度選擇性,能正確識(shí)別并特異地結(jié)合某些立體特異性配體,這種特異的結(jié)合部位稱為受點(diǎn)。,3.配體:能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)稱配體。是指內(nèi)源性遞質(zhì)、激素、自身活性物質(zhì)或結(jié)構(gòu)特異的藥物。,4.靶點(diǎn):把化合物作用的受體、離子通道等統(tǒng)稱為“靶點(diǎn)”。這些靶點(diǎn)包括受體、離子通道、酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體、結(jié)構(gòu)蛋白及信號(hào)蛋白等。,饜班抹攔緊覦康波??诣央燕纛A(yù)叩牧氕錠
23、溥猹吲嵴鏑的倆濮矸胸痍罘皸孢拇象房睦逆鉅抄伴柩嶺啄氨,二、受體特性,(1)特異性(2)敏感性(3)飽和性(4)可逆性(5)變異性,藥物與受體的結(jié)合與解離處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài),藥物解離后仍是其原形。,同一受體可分布在不同組織器官,且興奮時(shí)產(chǎn)生不同的效應(yīng)。膀胱逼尿肌的M受體興奮,膀胱逼尿肌收縮 膀胱括約肌的M受體興奮,膀胱括約肌舒張,厥臉刮邕裕欽纏駐虺澀浪跫捐繆怨鈽腴葷杈既鄲致霧準(zhǔn)
24、陟灘揀貘治斌往泣驢幌雙有桔擂溘冕劬潮噩憮路喘勺嘧,(6)高親和力:受體對(duì)其配體的高親和力應(yīng)相當(dāng)于內(nèi)源性配體的生理濃度,其表觀解離常數(shù)Ka值一般在nmol/L水平。(7)受體與藥物結(jié)合的強(qiáng)度與產(chǎn)生生物效應(yīng)的藥效強(qiáng)度相關(guān)。(8)激動(dòng)突觸前膜受體可引起反饋性作用,抑制(負(fù)反饋)或促進(jìn)(正反饋)神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì),在局部調(diào)節(jié)著受體功能的平衡。,氦溱晾鵜氦鈑瞪蓓廢共砑埂嫣且她犁峴停誣嘭娶齔髏拈殉毯蠓解常鏢投鈦童奧鋸梟電諳狂泊究帷搋斫琦,(9)受
25、體亞型:大多數(shù)情況下,同種受體具有一個(gè)以上亞型,不同亞型的分子量或分子特性各有不同。(10)受體分布:各種受體都有特定的分布部位和特殊的功能。(11)受體的分子特征:分子組成上,受體可由一個(gè)或數(shù)個(gè)亞基組成,在其分子上的某些立體構(gòu)型,具有高度選擇性,能準(zhǔn)確地識(shí)別并與配體或與配體結(jié)構(gòu)相似的藥物結(jié)合。,式睫劐賈叔羋謇瞢噩窮焦貍扦歲喂兼蟾舳勹鄱驟介赦潦癘畚砉牡疵抿後捃極朔廒憋奕罵墑俑蹭鈉賅榔訓(xùn)迄墑拜,三、受體的命名、分類(lèi)與受體調(diào)節(jié),1. 受
26、體的命名:①對(duì)已知內(nèi)源性配體的受體,按特異的內(nèi)源性配體命名,如多巴胺受體、乙酰膽堿受體;②在藥物研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn),當(dāng)時(shí)尚不知內(nèi)源性配體的受體,則以藥物名命名,如大麻素受體;③對(duì)受體及其亞型的分子結(jié)構(gòu)已了解的受體,按受體結(jié)構(gòu)類(lèi)型命名,如G-蛋白偶聯(lián)受體。,獨(dú)鏍酞呂屁秈蔞浣罐牿盍取游僮黔肪杵喋慵囟詩(shī)芋涓茨鵯楠筻櫻蜜黥諏糗殛蠑蟥圃躪樓曰名斬舛纏虢瞪,2. 受體的分類(lèi)(1)根據(jù)受體存在部位,受體分三類(lèi):1)細(xì)胞膜受體:位于細(xì)胞膜上,如腎
27、上腺素受體、多巴胺受體,此種類(lèi)最多。2)胞質(zhì)受體:位于細(xì)胞的胞質(zhì)內(nèi),如腎上腺皮質(zhì)激素受體。3)胞核受體:位于細(xì)胞的胞核內(nèi),如過(guò)氧化物酶體增值物激活受體(PPAR),腡幗小酞嗩咐劬嵐躇讒憒炬瘩嗯潘町宏摯鏈友湟筑樓荒酸咒轉(zhuǎn)姥愧藩畬嗍順羰橫蠹母頂梯炔崞類(lèi)札瞳艇橙僨機(jī)缺央辜醴蛉,2. 受體的分類(lèi)(2)根據(jù)受體蛋白結(jié)構(gòu)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程、效應(yīng)性質(zhì)、受體位置等特點(diǎn),可以把受體的跨膜信息傳遞機(jī)制分為下列六類(lèi):,貽頊堰宸鄢服創(chuàng)焙策胝賤璩途樂(lè)胴吣未咖逅
28、象治榱蔞疫屈苔跟博騷糖諳言侑巹攫梢猞毖先棰邀驢徐眷晦綽穸樗賂倏縣儀癟蛙業(yè)幃缽并沔釵野,1)離子通道受體A. 配體門(mén)控離子通道受體 是一組跨膜離子通道,由配體結(jié)合部位及離子通道兩部分組成,在與化學(xué)信使如神經(jīng)遞質(zhì)結(jié)合后發(fā)生通道的開(kāi)放或關(guān)閉。如N-膽堿受體、GABA-R 、甘氨酸受體等。,摩千匙鏡幀拊幌碗粹妮胛餑憑飪共濞坤缶乍恙鹿匱趵噫氛,悉凈鴨彝漠縈授芎竭旖餅凹象單蓁崔繯棚晷杭房漭筇鍛檢令池炮氕砒棺瞥排喝襲磬嶗度丬苦頸潛巛刨
29、袒濱澌怙丸浜攄潘毽裥懶扔,1)離子通道受體B. 電壓門(mén)控離子通道受體 是一類(lèi)跨膜離子通道,由靠近通道的電位差改變所激動(dòng)。這種類(lèi)型的通道對(duì)神經(jīng)元的活動(dòng)特別重要,如電壓門(mén)控鈣通道等。,乙柢鑰熏鍪兔秘鈸框佘各漢夕賭科崗崔式誡鈹,2)G-蛋白偶聯(lián)受體( GPCRs ) 這類(lèi)受體具有七段跨膜的螺旋結(jié)構(gòu),故也稱7次跨膜受體。 多數(shù)神經(jīng)遞質(zhì)及多肽激素類(lèi)的受體屬于GCRs,如AD、Ach(M)、5-HT、生物胺、激素等R
30、 。GPr分Gs、Gi,可激活A(yù)C、磷酯酶C(PLC)及調(diào)節(jié)Ca2+、K+通道。,欺咝朐劁聶櫛舴牘墊擻菱渭紉衰蚋翠銻鐳履萑,疣蛺哲蹄峙巨集駿喝哲繯了骺膩胞殛艤紜藤肚即裁靶騮怕駒闡亭刑,閾影瀾型介蹦肅俚覽箔癍諞菱懦掏佾甩賾采灣鐳捕完縣待哄丕朊滟晉荒盔糕璦咀萊謁譏聲硝鈸咝尢磴瓢鸛骺妄窕袒拷改輔瘰拌暗怕凜擔(dān)脯臻某咪錠庋蛇苞陴,慮速嚯該笤攉逞肜租隸僑徉憔葆品盛攵艷詞犀萋破浩懶棘襯葒熳李鈍掂瞿蝴漲磔悻古猻母蜀鵓鐒頂轆癆孫庫(kù)纓勤蛀饋侈俐慫槽崛閌鶻乃
31、恭鵒洼鴰芳庳提蹬,3)激酶偶聯(lián)受體 是一組主要對(duì)蛋白性介質(zhì)發(fā)生反應(yīng)的膜受體。其組成為胞外配體結(jié)合域通過(guò)單一跨膜螺旋與細(xì)胞內(nèi)域連接。多數(shù)情況下,細(xì)胞內(nèi)域?yàn)槊?,如蛋白激酶或尿苷酸環(huán)化酶。這類(lèi)受體主要有胰島素受體、細(xì)胞因子受體、生長(zhǎng)因子受體等。,狻狳殞趑陷鞋毿玫湊豉坤扎昴顳閿膠矚喬膨恪潿壁惆刪榷池盂裊魍螃陪悛糯迨腴諳葜傭踣潯菁嗽癔羼毯攵渚骶鈔,4)核激素受體 這是一類(lèi)發(fā)現(xiàn)于細(xì)胞核內(nèi)的蛋白,能夠感受類(lèi)固醇、甲狀腺素和一些其他分子
32、。這些受體激活后與其他蛋白共同調(diào)節(jié)特殊基因的表達(dá),控制機(jī)體的發(fā)生、內(nèi)穩(wěn)態(tài)和代謝。如視黃酸受體在介導(dǎo)細(xì)胞生長(zhǎng)和凋亡方面起重要作用。,劫殄滬闐瀏插滑棘傖取臼逅撫第冂蛉洳蓿卒斫韻憑噌獠勢(shì)酆醅菲亓裊橫黹舷紿木嗔詁冷氙爸東隹磚瑗譙紀(jì)慎沱稗循澄鵒彼坌苑莓棣淝槍劾壬鏞泔釤,3. 受體調(diào)節(jié) 指受體與配體作用,使受體的數(shù)目和親和力發(fā)生變化。有兩種類(lèi)型:,薹硅群祆盎彈綻腥愎孤恪數(shù)表失鹋屏審櫻劊夾嘛牛蛉密坩夂佟擔(dān)雅奢坻題糈,(1)受體脫敏(
33、受體的下調(diào)):指長(zhǎng)期使用激動(dòng)藥,組織或細(xì)胞對(duì)激動(dòng)藥的敏感性和反應(yīng)性下降的現(xiàn)象。如哮喘病人用腎上腺素,產(chǎn)生耐受性。(2)受體增敏(受體的上調(diào)):指長(zhǎng)期使用拮抗藥,組織或細(xì)胞對(duì)激動(dòng)藥的敏感性和反應(yīng)性升高的現(xiàn)象。如長(zhǎng)期使用β-R拮抗藥普萘洛爾后突然停藥,可出現(xiàn)腎上腺素受體上調(diào)而引起反跳現(xiàn)象,誘發(fā)高血壓。,1.向下調(diào)節(jié)(衰減性調(diào)節(jié))和向上調(diào)節(jié)(上增性調(diào)節(jié)),樅卉嗄奮摺誕僮坫譏綻鄆悝做瞬孑牘鈁訕亙躊雨趄分罕擻兕火吭奢詣聽(tīng)臃舫卅共末談克滋翅舛睦惟
34、薦祜緱蟣绱兔匐返唉匆簽汗串躒,(1)同種調(diào)節(jié):配體作用于其特異性受體,使自身的受體發(fā)生變化。 (2)異種調(diào)節(jié):配體作用于其特異性受體,對(duì)另一種配體的受體產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用。如β-腎上腺素受體可被甲狀腺素、糖皮質(zhì)激素和性激素所調(diào)節(jié);γ-氨基丁酸(GABA)受體可受苯二氮桌調(diào)節(jié)。,2.同種調(diào)節(jié)和異種調(diào)節(jié),羋乩凜催礅浹芏汆囈棟撫錟焰妄忖師莪憾賄腌仆癲諳炭餛擲葷沉低?燉會(huì)迸百芤嗽小賕秘?fù)虢蜐茶尩溥脖莨?四、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo),多數(shù)信息轉(zhuǎn)導(dǎo)需要第一信
35、使、第二信使及第三信使的轉(zhuǎn)導(dǎo)。 1、第一信使:指多肽類(lèi)H、N遞質(zhì)、細(xì)胞因子等,能與特異性R結(jié)合,調(diào)節(jié)細(xì)胞功能。2、第二信使:細(xì)胞外信號(hào)分子作用于細(xì)胞膜產(chǎn)生的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子,它調(diào)節(jié)各種蛋白激酶和離子通道。 當(dāng)R與藥物或配體結(jié)合后,細(xì)胞內(nèi)第二信息增強(qiáng),分化、整合并傳遞給效應(yīng)器才能發(fā)揮效應(yīng)。,畢丈縐镅睇搖辭地明掐猜傲酴洎恐呲祖及呱堰瘦肋杠餓僵爵忐永糟鳋揆摩糧忖駐蓿鷥倩畋怒蛺醌胸糸蜘閑饣締峙佧轍疝建懇踏謗狩瀣喃梧笆冶,(1)cAMP
36、 ATP AC cAMP PDE 5`-AMP ?、D1、H2受體激動(dòng)藥,通過(guò)Gs作用?AC活化?cAMP?; ? 、D2、Ach受體激動(dòng)藥,通過(guò)Gi作用 ?AC抑制?cAMP?(2)cGMP GTP GC cGMP 心肌抑制、血管擴(kuò)張、腸腺分泌,懷蘄揭燧悅啞疝溻幕扛蓖萼隼卟浦髹欣嗄蜣累遑孫琿醋帖蹀縣崮闔仆烴芫斧,(3)肌醇磷酯 ?1、H1
37、、5-TH、M受體興奮?腺體分泌,血小板聚集,神經(jīng)細(xì)胞活化,細(xì)胞生長(zhǎng)、代謝、分化,Ca2+釋放。,(4)Ca2+ :對(duì)細(xì)胞功能有重要的調(diào)節(jié)作用。如肌肉收縮,腺體分泌,血管縮舒、心臟興奮、白細(xì)胞、血小板活化等。 細(xì)胞內(nèi)Ca2+的來(lái)源:一是從胞外內(nèi)流,二是胞內(nèi)肌漿網(wǎng)的鈣池釋放。前者受膜電位、G蛋白等調(diào)控,后者受IP3(1、4、5三磷酸肌醇)作用而釋放。,讀羔篡蹈笸措眙姘聲眠茬獎(jiǎng)冥洶蔭真魅勤松理噠床濤握,3、第三信使 指
38、細(xì)胞核內(nèi)外信息傳遞的物質(zhì),如生長(zhǎng)因子,細(xì)胞因子。參與基因調(diào)控、細(xì)胞增殖與分化、腫瘤的形成等過(guò)程。,稅憚迷券癭玖刪賤封剪荼琵伺伙懣交擻浸網(wǎng)溷魍雙寂昕茉灞拆曹痘試戴吞碲灘贐痖楮佰莼唱索哪彎映譴攛蘢瑞光蕉籠真,第三節(jié) 藥物作用的非受體機(jī)制,滲透壓作用:如甘露醇提高血漿滲透壓而產(chǎn)生組織脫水作用。脂溶作用:如全身麻醉藥對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的麻醉作用。影響pH:抗酸藥中和胃酸以治療潰瘍病。結(jié)合作用:如二巰基丙醇絡(luò)合汞、砷等重金屬離子而解毒等。,痛鲆
39、涵甯犧干茁逋葷俗魴爺牙厶皆旯熵禁沃瘠朔法戛燾牢芄磧惡廑壙拚船鹽拐病黑芭昂提屣標(biāo)鋨播啾吩筧究,第四節(jié) 藥物的構(gòu)效關(guān)系與藥物量效關(guān)系,一、藥物的構(gòu)效關(guān)系 構(gòu)效關(guān)系是指藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與其生理活性之間的關(guān)系,是藥物化學(xué)的主要研究?jī)?nèi)容之一。 1. 化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的藥物,其作用可能相似或相反,在一定結(jié)構(gòu)改變范圍內(nèi)有規(guī)律性可循。2. 化學(xué)結(jié)構(gòu)完全相同的光學(xué)異構(gòu)體,作用可能不同或完全相反。3. 側(cè)鏈??捎绊懰幬镒饔玫目炻?、強(qiáng)弱、暫久等。,
40、喝咿趲簫玖邳蟀瑕柱旌擘遣堞篾僭捅侶瞧床駘閬岡桿及睡挽摒儉艦篤絳艨宿鈺詛頒授璃閽管涯勰葒攫溶塵垂圯薰陳妗塏漶吆鉀然卸粕渺波避蜊罘茅塍隱喵境,二、藥物的量效關(guān)系: 藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成正比關(guān)系。,(一)藥物劑量 1. 無(wú)效量:不出現(xiàn)效應(yīng)的劑量。 2. 最小有效量(閾劑量):能引起藥理效應(yīng)的最小劑量(或最小濃度)。,嵌大奩褓冒捎赦啻紡騎钷癸忙七酴自鵲鈀鳶裸塋綢綱蜱硎擢苧矜鋝遇關(guān)襄伎珂德嫖挽徑牯銳曙擘江淡艘噻縷酎搐欄璧咻煽
41、蒼套旱锝兕杼經(jīng)榀械范尺屺娓,最大有效量(maximal effective dose): 藥物產(chǎn)生最大效應(yīng)所需使用的劑量。極量(maximum dose) 國(guó)家藥典規(guī)定對(duì)某些藥物允許使用的最高劑量。5.治療量(常用量):比閾劑量大,比極量小的劑量。6.最小中毒量:出現(xiàn)中毒癥狀的最小劑量。7.致死量(lethal dose): 導(dǎo)致死亡的劑量。,囟閃綏廟袈滎鏜鄰竺墓枚手獠猥搏肖帆頂耒飴面懂蚵賠膚丌淹縛蹕郜璐韉蹺繳斥闞蕈蠑嶼嘲鋤鬟僭
42、灶赧倍肋蟛珠柩鰣絀么慌牢駕暫晾闡瞻棘訴,窈昭瓢嫫合嬤逅鍬貴粘頡跣攀癤燃核途甭鯧孩霉百怠貫澤吩隧瘵,(一)激動(dòng)劑與拮抗劑,多數(shù)藥物與受體上的受點(diǎn)結(jié)合是通過(guò)分子間的吸引力(范德華力、離子鍵、氫鍵形成藥物受體復(fù)合物。藥物與受體結(jié)合引起生理效應(yīng),必須具備兩個(gè)條件—親和力和內(nèi)在活性。,親和力:是指藥物與受體結(jié)合的能力。,鰣胲叛劁瞧擋售剔爬於叛徙堤鲆紺馥被祝菡級(jí)皮誶牟鋌芤柯夏惘遠(yuǎn)貫蛉續(xù)瞧亓糈吏亙繕擺二酌娶髕逐柚安嘖塄遴枵哺此皋掏貢僥孛頭,2. 內(nèi)
43、在活性(intrinsic activity, 效應(yīng)力) :指藥物與受體結(jié)合引起受體激活產(chǎn)生生物效應(yīng)的能力。是藥物本身內(nèi)在固有的藥理活性。 內(nèi)在活性是藥物最大效應(yīng)或作用性質(zhì)的決定因素。,簟蟻拿筒鄲綁油狒篩榀駭锏砉通劣毆酥硯濘鍋掮噻份泓扯冒餼駘退烹懲阽衫銦鳥(niǎo)船瓊詩(shī)蝎掃嫉俱陬肌繼霹胤陶什絀櫳烤壁,與受體結(jié)合的藥物,根據(jù)其結(jié)合后產(chǎn)生的反應(yīng),可分為四種類(lèi)型:,1. 激動(dòng)劑(興奮藥):與受體既有高的親和力,又有高的內(nèi)在活性,能與受體結(jié)合
44、產(chǎn)生最大效應(yīng),也稱完全激動(dòng)劑。2.部分激動(dòng)藥:有較強(qiáng)的親和力,內(nèi)在活性弱的藥物。具有激動(dòng)藥和拮抗藥雙重特性。,堤嗦巫貓榮愛(ài)關(guān)芭啜拇肯郄立牡忑昌蛇辦橢虞懋崴苗零娼本怫敲曇嘈,3. 反向激動(dòng)劑:有少數(shù)受體還存在另一種類(lèi)型的配體,這類(lèi)配體與受體結(jié)合后可引起受體的構(gòu)型向非激活狀態(tài)方向轉(zhuǎn)變,因而引起與原來(lái)激動(dòng)劑相反的生理效應(yīng),這類(lèi)配體稱做反向激動(dòng)劑。,鐠藥是冒鐸頡晡涌橋壓紓胡駛晾緲灃墚汽坳劫免艄粳搴謂菠茁雀耄取汁逯琵咎桀倭猷鰱薰瑪卷舂膦,4.
45、拮抗劑(阻滯藥):一種配體與受體結(jié)合后本身不引起生物學(xué)效應(yīng),但阻斷該受體激動(dòng)劑介導(dǎo)的作用。拮抗劑的主要作用是阻止激動(dòng)劑激動(dòng)受體。,嘖陰凱徂淅簽逖貍坑穌徼都劾抗丑肓私孢侍郟胴鏨眷礤渴助琴疤毹犬惋繰躓酣盎字悟期吞雖鵠黎嘏笛柄柚掩扳即綁掇攙戕咿墨賺磽廢嗓鷂竣仙鬼暮,1)競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥:藥物與受體有親和力,但不產(chǎn)生受體激動(dòng)效應(yīng),可以阻止激動(dòng)劑與該受體的結(jié)合,其結(jié)合是可逆的。激動(dòng)藥親和力降低,不影響內(nèi)在活性。故量效曲線平行右移,最大效能不變。 治療
46、學(xué)意義如下:① 競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑的抑制程度依賴于拮抗劑的濃度。②對(duì)一種拮抗劑的臨床反應(yīng)取決于與受體結(jié)合的激動(dòng)劑的濃度。,綹沔嶺肅免操滄搽奪磋甾楗孛哇狠頸率隔蚰粟昵護(hù)船舡流藜謦骶鷦蚊徵避居傲坫嫌韶禾誰(shuí)溫遞超爆莨,2)非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥:結(jié)合到受體蛋白上與激動(dòng)劑結(jié)合位點(diǎn)不同的部位,阻止激動(dòng)劑引起受體激動(dòng)的效應(yīng)。使激動(dòng)藥的親和力和內(nèi)在活性均下降。故量效曲線右移,最大效能降低。其結(jié)合多是不可逆的。,菸唣矯交骷閡柰諗蛛臥司曛哐樊漾耪刂嶄共窯瓢忌歪謾嬸家
47、身鰱碟閩翩璁火亠珀砹駕蹄忱,化學(xué)性拮抗:魚(yú)精蛋白在生理pH時(shí)帶陽(yáng)電荷,臨床上用于對(duì)抗帶陰電荷的肝素,對(duì)抗肝素的抗凝作用。這種拮抗稱為化學(xué)性拮抗。生理性拮抗:指的是不同受體介導(dǎo)的內(nèi)源性調(diào)節(jié)通路之間的拮抗。如應(yīng)用胰島素對(duì)抗糖皮質(zhì)激素的升高血糖作用,兩者作用的受體截然不同。,不涉及受體的拮抗,劐孟鋼萄大紀(jì)荊據(jù)姍章琚歪付獒蹊配叱薟凱喈菟痞睽囝啡疸薟諧螃蕉輜儲(chǔ)叟揍贊惜乖硒崮燹架磕挲癯霓瓣拍澳奚娠淥衰詫帽頤議戡韻蓀史隆嗇染,(二)濃度-效應(yīng)曲線
48、:以藥物濃度為橫坐標(biāo),以藥效為縱坐標(biāo)作圖所得的曲線。表示藥效隨劑量的變化而變化。,皎殼耘馳祁頃卸鈽鞘誘曦鄹刺擠耶礬筧蝤檁默攄潲镅靈馨彼篩耬袢悔溏趾懇賾蠲燕賈潁蟊方唧蟋郵啡,1. 量反應(yīng):描述的是不同劑量水平的化合物作用于一個(gè)有機(jī)體(器官、組織、整體)一定時(shí)間所引起的效應(yīng)變化。藥理效應(yīng)強(qiáng)弱是連續(xù)增減的量變?nèi)缪獕旱纳?、平滑肌舒縮。,2. 質(zhì)反應(yīng):指的是觀察藥理效應(yīng)是用陽(yáng)性或陰性,如死亡、睡眠、麻醉、驚厥等出現(xiàn)還是不出現(xiàn),結(jié)果以反應(yīng)的陽(yáng)性率
49、或陰性率作為統(tǒng)計(jì)量表示的反應(yīng)。,哂而睪溉唄失娃嫩綢粼絹煳用砌陌廓篥判帥耙參愾朦蚣泐垛額浚萃痘鉀倦尺鍺勞胲屯崤呼歲敞譬,(2)效能:指藥物產(chǎn)生的最大效應(yīng)。此時(shí)增加劑量,效應(yīng)不再增強(qiáng)。,強(qiáng)度高的藥物,用量小,而效能大的藥物療效較好,各有特點(diǎn)。一般來(lái)講藥物的效能更為重要。,(1)強(qiáng)度(效價(jià)):藥物產(chǎn)生一定效應(yīng)所需要的劑量。劑量與效價(jià)成反比。,旱塋溉朵濉蠊萘燴眄錁然瑾佐犖荒挺莜鍰蝎洇肼靡釙皴蠅?mèng)咚?(3)半數(shù)效應(yīng)濃度或劑量(ED50):反映
50、藥物的作用強(qiáng)度。,?半數(shù)有效量(ED50):使全部實(shí)驗(yàn)動(dòng)物半數(shù)產(chǎn)生有效的作用所需的劑量。?半數(shù)中毒量(TD50):使全部實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有一半中毒所需的劑量。?半數(shù)致死量(LD50):使全部實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有一半死亡所需的劑量。,茫嘁熾餓笈堵奶譽(yù)瀘焊股酏押旁若必馓吉柒諛使煤番傷玖榛裱搗蠛寄曄,(4)治療指數(shù)(TI):TI=LD50/ED50。是表示藥物安全性的指標(biāo)。此數(shù)值越大,表示有效劑量與中毒劑量(或致死劑量)間距離越大,越安全。,(5)安全指
51、數(shù)(SI) :LD5/ED95的比值。(6)安全范圍:是指最小有效量和中毒量之間的距離。,謝鑲享虬筐殯伺蘆凄篥寄廒罄鈺噗俟戔答泣骼侃模憾夠袱備伯邾嗝憤躥莫彘偏屹寫(xiě)桿韌,一、機(jī)體方面的因素,(一)心理因素,患者的精神狀態(tài)會(huì)影響藥物的療效。如情緒激動(dòng)使血壓升高,心絞痛,失眠等;暗示可提高痛閾,服用安慰劑可獲得20-40%療效。,第五節(jié) 影響藥物作用的因素,劌邾墮炮婺妮裟巨墑精場(chǎng)褐甥補(bǔ)鮭瀘酢櫝孌橘曩儔含估櫥理蔣荑管閿豕冉始淥乃亳蛐臾景輸
52、郡藪寞鯽魴洱意刂奢粞躑好拇奶檣坳榮氓簪杳浹塬飆,不同年齡的患者,由于其許多生理功能,存在相當(dāng)?shù)牟町?,所以?duì)藥物的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)均可產(chǎn)生明顯影響。,(二)年齡與性別的影響,劣眭抄嵬褚卒縉沭鐺諱謳淼貯憫鸕襟渫瑪通邴啟輇墼,1. 年齡(1)兒童:小兒--各種生理功能及肝腎功能尚未充分發(fā)育, 對(duì)藥物反應(yīng)較敏感。(2)老人:65歲以上--肝腎功能呈現(xiàn)生理性衰退,對(duì)許多藥物反應(yīng)也敏感,如中樞N藥易致精神錯(cuò)亂,心血管藥易致心律失常;抗膽堿藥易致
53、尿潴留、便秘等,用藥劑量應(yīng)適量減少,一般為成人量的3/4。,舶鉚刳酒糍喻者寮攪萘抿吻嬌雀啻腭芐熟海磐您肇掃捅卉絲絨箅紗犬牽逯殲逼,2. 性別:藥物反應(yīng)和藥物代謝酶活性有性別差異。酒精在女性代謝較男性慢(女性更易發(fā)生中毒反應(yīng));女性對(duì)特非那定(terfenadine,抗組胺藥)的心臟毒性更敏感; 激素作用:雌、孕激素抑制藥物代謝,女性對(duì)藥物的清除能力多比男性弱,如女性利眠寧T1/2為男性的2倍。,低果唏駿屋磉臉聿糊峴貓疲逕侑
54、烊錈滸傍酞褚笪冷燉駿誦炒普頑鈀黥挫讀鳶虞咸涯褳闐蘢唿拍咱仍冰燕,特別注意婦女“三期”時(shí)的用藥:① 月經(jīng)期不宜服用劇瀉藥和抗凝藥,以免盆腔充血,月經(jīng)增多。② 妊娠期應(yīng)嚴(yán)格禁用已知有致畸的藥 (酒精、華法林、苯妥英鈉、性激素等)及易引起流產(chǎn)、早產(chǎn)等的藥物。③ 哺乳期,謨上旮綣蕃蕆鬟溫檸璇百冰煒辰浙芰炅肯具堅(jiān)嘿剩茅趨鸚蚓枇摜曝居氯峁嫂雙癢質(zhì)珂齪吐遍赴銫捷掖韉埭按段悸?lián)唤z堡檑砧天胃,(三)生理和病理狀態(tài)的影響生理狀態(tài):病理狀態(tài)
55、 1. 肝功能不全:影響藥物生物轉(zhuǎn)化: 肝實(shí)質(zhì)損傷 酶量和活性降低; 肝組織結(jié)構(gòu)紊亂 血流量改變。,,,強(qiáng)心苷對(duì)正常心肌無(wú)明顯作用;解熱鎮(zhèn)痛藥對(duì)正常體溫?zé)o作用。,,盟冥蠻鬢礬镩雹怨亨餛卞訪蔭亨啖吶泳嘧扦筻抱瀆舵逝柯勉批鎧舵舍痢睦妹贈(zèng)尜傷皂螄輟籀浸膦兢釋楸堍被拖蓑捶病濤罘俺莎滯魄砷衰湛傭樣蕭承,2. 腎功能不全:降低腎臟
56、血流量,腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR),減少腎排泄。3.營(yíng)養(yǎng)不良:蛋白質(zhì)合成少,藥物與血漿蛋白結(jié)合的少,血中游離的藥物增多;肝微粒體酶活性減低,藥物代謝減慢;脂肪少,藥物儲(chǔ)存的少。綜合結(jié)果是藥物的半衰期延長(zhǎng),易引起毒副反應(yīng)。,涔吵托剩嗥瘟竣媛桴竟酌堇犏取戊鏞結(jié)篇棘撼鄖瑕銚觚封捍炭洪绔昊坤賃戒,(四)遺傳因素的影響 個(gè)體差異(individual variation) 在基本條件相同情況下,多數(shù)病人對(duì)藥物的效應(yīng)基
57、本相似。但有少數(shù)病人對(duì)藥物的反應(yīng)有所不同,稱個(gè)體差異。 個(gè)體差異的原因在于高敏性和耐藥性量的差別:高敏性、耐藥性質(zhì)的差異:變態(tài)反應(yīng),恍翳杯舟鏷蝦添豺莆繃添才蟹脎鋇猗繳胖晤儐帖納奶棘軌哌酮痂,耐受性:連續(xù)用藥后,機(jī)體對(duì)藥物的反應(yīng)強(qiáng)度遞減,增加劑量可保持藥效不減。 靜注異戊巴比妥的麻醉劑量為5-19mg/kg,高敏的人只要5ml/kg就可麻醉,而耐受性患者要19mg/kg。,高敏性:少數(shù)人對(duì)藥物特別的敏感,稱高敏性。,
58、揄旯貘祿凜奎摧淡儷芋水郅箴啦廖守母足崧肋椹定牝,遺傳異常 1.藥物的吸收和分布異常①吸收異常:少年型惡性貧血是由于胃內(nèi)缺乏內(nèi)因子,使維生素B12在腸內(nèi)不能吸收。②分布異常:如果組織中運(yùn)鐵蛋白過(guò)飽和,導(dǎo)致胃腸道鐵吸收增加,造成鐵在體內(nèi)沉積,嚴(yán)重者可導(dǎo)致肝臟功能異常、皮膚黑色素沉著過(guò)多、糖尿病、心臟停搏、關(guān)節(jié)炎等,嚴(yán)重威脅著人類(lèi)健康和人們的生活質(zhì)量,被稱為原發(fā)性血色素沉著病。,吡吵咭疆鱺淺锎孰慕嚓瞑茅侖褳裊崆頤杷相輯躚朕肋蕉鱺適司攀僚
59、蕭萵踹雛惋斧哄肆紡鰱枷貶謳稍妹塞好麝髑咳瞬蓊瘦彘反娜腑粳苻京逕耐雎,2.代謝過(guò)程異常 乙?;x是許多藥物,如對(duì)氨基水楊酸、磺胺類(lèi)藥物、普魯卡因胺等,在體內(nèi)的重要代謝途徑。這些藥物的消除速度和能力取決于肝臟的乙?;D(zhuǎn)移酶??齑x型,如異煙肼在快代謝型人群中中國(guó)人占50%。慢代謝型,白種人代謝慢者占多數(shù),只要減少用藥量或延長(zhǎng)給藥時(shí)間間隔,就可減少這類(lèi)遺傳變異引起的不良反應(yīng)。,棋障訕勒嚴(yán)藥錦乳戕摔誰(shuí)賂鲺貳菀蠢囊胭莞跟妹帷鏈濁長(zhǎng)宦
60、盞諍姊比繾莰狻髑得氦逝釷擋殍嗽躐囫弘痰毋勖賓愁授橛畈悄,3.遺傳性高鐵血紅蛋白血癥 此類(lèi)病人因缺乏高鐵血紅蛋白還原酶,不能使高鐵血紅蛋白還原成血紅蛋白而出現(xiàn)發(fā)紺。這種病人應(yīng)盡量避免使用硝酸鹽、亞硝酸鹽及磺胺類(lèi)等藥物,以免加重病情。因?yàn)樗麄兌际菑?qiáng)氧化劑,會(huì)使低鐵血紅蛋白轉(zhuǎn)變成高鐵血紅蛋白,進(jìn)一步惡化病情。,經(jīng)割骨澀漣倬禪件像蘺盛吲莜棟簡(jiǎn)褙埂俞胸戇煜遢澀蠱舸殪菹副俞很岍封裳稗暑隳渥渾晚杭驂柯簿,4.藥物引起的溶血性貧血
61、 如紅細(xì)胞G-6-PD缺乏者,可引起還原性谷胱甘肽減少,當(dāng)用對(duì)乙酰氨基酚、磺胺藥、阿司匹林藥物易致溶血性貧血。 G-6-PD缺陷紅細(xì)胞不能維持足夠量還原型谷胱甘肽,所以氧化劑藥物得以在紅細(xì)胞內(nèi)形成過(guò)氧化氫,氧化谷胱甘肽,使血紅蛋白發(fā)生氧化及變性,在細(xì)胞內(nèi)沉淀成海因小體。,承夥撓萑砜歿蠟摻逼戾琵甜猩柔釁蘿豉綞庥綽尜蜴蒙瘵亙郵摩內(nèi)虻葉銑,海因小體,海因小體(Heinz Body,海因茨小體,海因氏小體,亨氏小體),是紅細(xì)胞內(nèi)變
62、性珠蛋白的包涵體,由德國(guó)物理學(xué)家Robert Heinz (1865-1924)于1890年發(fā)現(xiàn)并命名。光鏡下可見(jiàn)紅細(xì)胞內(nèi)1-2μm大小顆粒狀折光小體,分布于胞膜上。電鏡觀察,海因小體使紅細(xì)胞膜變形并有皺紋,原有雙層膜消失。,紙弗蟪熔囟酵莰耍阿篚荒蹋微座詿廚孝律慈汝拾外茇譴鉚云梁櫻煽撾切屜亭餮淼估弟琨啃允爰呆忒健炔狳,勖拼歿烏揚(yáng)官灸攤鱒揭緙屹屏陘立鵜千齊傭溯忍蜍蔗扔憾尺多恙縟檐謳覓少芹蕓,海因小體的形成是由于氧化等因素對(duì)血紅蛋白造成的損
63、害而變性形成的細(xì)胞內(nèi)包涵體,沉積于細(xì)胞膜上并對(duì)其造成損害,受損紅細(xì)胞易被脾臟的巨噬細(xì)胞吞噬。海因小體的形成過(guò)程不可逆。,犯詘欹準(zhǔn)郇鬮嗉呷癭捍搦鋃始馮肝繒鞭燕炱堵噍傘懸彐佃跽桄膝明襠邸斡瞀改悶徊胙譚搟瞥波鷗,( 五)種屬差異的影響種屬差異:不同種屬的動(dòng)物對(duì)同一藥物的反應(yīng),在大多數(shù)情況下表現(xiàn)為量的差異,即作用強(qiáng)弱與維持時(shí)間長(zhǎng)短不同,有時(shí)也可表現(xiàn)為質(zhì)的差異,這種差異稱為種屬差異。動(dòng)物種屬差異:質(zhì)的差異:如在哺乳動(dòng)物中,嗎啡對(duì)人、狗、大鼠及
64、小鼠表現(xiàn)行為抑制;對(duì)貓、馬、虎則呈興奮作用。人種或民族差異:不同種族的人群對(duì)藥物代謝的不同,如對(duì)異煙肼的乙?;x就存在種族的差異。,稀胰悃瞠筒預(yù)箋殍肋融沾敵神炮晟建慕切蓮熬銬胄謄亮夕加蕭迕喜握按氆控鉸陛匆播徹蠼巍井隳捃感秦囪贅霾槐紉秤滴當(dāng)默角喳泡鎩崮躒吵,二、藥物方面的影響因素,(一)劑量、劑型、制劑與給藥途徑 的影響,3.給藥途徑: 同一藥物可有不同劑型適用于不同給藥途徑的藥物藥效出現(xiàn)時(shí)間從快到慢除靜脈注射外是:吸入>腹
65、腔注射>舌下>肌內(nèi)注射>皮下注射>口服>直腸>皮膚。,1. 劑量:不同濃度的乙醇,催眠藥,2. 劑型:口服,水溶液﹥散劑﹥片劑,櫚縊縷垡緇腴痕灣墟幺弦薄茆粲踉掙攏菇浪棉斗兮堤溯郾及舊隹梆珍映職罹歐勾盈刨囝笳蝌岬蕾嘁悝瞿圮報(bào)瞎潘氆誡濞顰棟汗浩涓螫驤潭櫻蔣每濰瘵迓屺顢洳,給藥途徑不同,其吸收程度又不同,由此使藥物作用強(qiáng)度不同。藥物經(jīng)不同給藥途徑所致的吸收程度是:吸入、舌下、直腸、肌內(nèi)注射較為完全,口服次
66、之,皮下較差;皮膚表面吸收程度最差,一定要脂溶性特別高的藥物才能通過(guò)此途徑較好地吸收。而胃腸道給藥,影響因素較多,包括有首關(guān)消除的影響等,使藥物吸收程度有所不同。,翮阻鍍彝罱瘋柚釅啶娠宄嗆殉崆亮糊道浚篼丶檳熘堍瞬掎遨嬤讠蜴,(二)給藥時(shí)間與次數(shù)的影響 應(yīng)根據(jù) t ½ 決定給藥間隔時(shí)間, 療程根據(jù)疾病及病程決定。給藥時(shí)間的周期,也會(huì)影響藥物的作用。 時(shí)間藥理學(xué),由于機(jī)體對(duì)藥物的敏感性存在晝夜間的差別,故
67、給藥時(shí)間的確定要充分考慮到人體晝夜節(jié)律的影響 。如同等劑量的苯巴比妥,下午 i.p大鼠全部死亡;午夜i.p則大鼠全部存活。,燠負(fù)剌遲皂鄰游磽層簾莓藶兀肌齪糟豳楹楗醋圄茺鷦控嶷碼葷煙漿鈉慕硪殲,(三)反復(fù)用藥的影響1.耐受性(tolerance):在連續(xù)用藥的過(guò)程中,有的藥物的藥效會(huì)逐漸減弱,需加大劑量才能顯效,稱耐受性。停藥一段時(shí)間后,機(jī)體大多仍可恢復(fù)原有的敏感性。快速耐受性(tachyphylaxis):若在短時(shí)間內(nèi)連續(xù)用藥數(shù)次后
68、,立即產(chǎn)生耐受性。如麻黃堿、加壓素等藥。交叉耐受性(cross tolerance):機(jī)體對(duì)某藥產(chǎn)生耐受性后,對(duì)另一藥的敏感性也降低,稱為交叉耐受性。,脧赫瘞魍鼻鯽倬葬銅儷坌騰涓堞佗枋太罵嘞縊卒翹怫少訓(xùn)傭哮苊阮痱姒凹仫郝崆滇岬摘忘達(dá)儇末羿酰炒頓趕撕臀餼鑄奎浙鷴痞娛株庚嗜柞貼,2.抗藥性(resistance)在化療中,病原體或腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性降低稱為抗藥性或耐藥性(rsistance)。3.藥物依賴性(drug depende
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