h2藥物效應動力學

1、第 二 章藥物效應動力學Pharmacodynamics,藥物效應動力學Pharmacodynemics,--研究藥物對機體的作用及 規(guī)律與作用機制藥物的基本作用量效關系與構效關系作用機理藥物與受體,學習目標,掌握藥物的基本作用受體理論與作用于受體的藥物分類熟悉藥物的量效關系、藥物作用的兩重性了解藥物的構效關系、藥物作用的信號轉(zhuǎn)導,第 一 節(jié) 藥物的基本作用,一、藥物作用與藥理效應,基本表現(xiàn) ①興奮(excitat

2、ion)②抑制(inhibition)興奮作用和抑制作用在一定條件下是可以相互轉(zhuǎn)化的。,特異性與選擇性,特異性(specificity)：與藥物的分子結構及理化性質(zhì)等有關, 影響藥物的作用選擇性(selectivity)：在一定劑量下, 只影響某一(些)組織、器官(細胞、受體…)的某一(些)功能, 影響藥理效應 針對性, 廣譜與窄譜 特異性與選擇性不一定平行 選擇性是相對

3、的, 受劑量影響,,治療效果,副反應 毒性反應 后遺效應 停藥反應變態(tài)反應特異質(zhì)反應,對因治療 對癥治療,藥物作用的兩重性,治療作用,對因治療(治本) 補充(替代)治療 基因治療對癥治療(治標) 用藥原則：急則治標, 緩則治本 標本兼治,治療劑量下出現(xiàn)的與治療目的無關的藥理效應藥物本身所固有的作用由于藥物作用的選擇性低，影響多個組織器官

4、可預知，難避免,1. 副反應 (Side reaction),不良反應,擴瞳,抑制瞳孔括約肌,,心率?,解除迷走神經(jīng)對心臟的抑制,,解痙,內(nèi)臟平滑肌松弛,,2、毒性反應(toxic reaction),用量過大或用藥時間過長引起的嚴重不良反應急性毒性-損害循環(huán)、呼吸、神經(jīng)系統(tǒng)慢性毒性-損害肝、腎、骨髓、內(nèi)分泌三致（癌、畸、突變）,停藥后血藥濃度降到闊值以下時所殘存的生物效應苯巴比妥催眠 ? 次晨頭暈、困倦長期用糖

5、皮質(zhì)激素?腎上腺皮質(zhì)功能低下，持續(xù)數(shù)月,3. 后遺效應（residual effect）,4. 停藥反應 (Withdrawal reaction)長期應用某些藥物，突然停藥原有疾病或癥狀加劇。包括反跳現(xiàn)象和停藥癥狀,長期服用可樂定停藥次日血壓即急劇升高,5. 變態(tài)反應（Allergy）,機理 D + P DP （半抗原）

6、 （全抗原）,,,藥物不同，反應相同,免疫反應與藥物原有效應無關與劑量無關用藥理性拮抗藥解救無效致敏源：藥物本身、藥物代謝物、制劑中的雜質(zhì)等,青霉素 “燒焦”一個少女,全身皮膚潰爛脫落、整個身體燒得焦黑、面部被燒得慘不忍睹……３月８日，一名深二度燒傷、已奄奄一息的年輕女子被送進青島市立醫(yī)院搶救。令醫(yī)生瞠目結舌的是，１８歲患者的燒傷竟然不是被火燒的，而是服用青霉素后引發(fā)的“自燃”，而且，患者的消化道、腎臟等器官也被嚴重燒傷！經(jīng)過７

7、天搶救，３月１５日上午，患者的各種生命體征終于得到了控制。為了供弟弟妹妹上學，王雪燕一向很節(jié)儉，想著到醫(yī)院看一下少說也得五六十元，她便來到門口的藥店，打算買些藥。藥店里的人問了問她的情況，建議她買兩種藥：青霉素V鉀片和撲熱息痛片。買了藥回到宿舍，王雪燕按照說明書，服下了兩片青霉素V鉀片和1片撲熱息痛片。本以為病情很快就能減輕，可是兩個小時過去了，沒有任何好轉(zhuǎn)。王雪燕心想：“可能是感冒來得太猛了，要加大藥量才好得快。”于是，她又吃了兩片

8、青霉素V鉀片和1片撲熱息痛片。就是這6片藥，讓她經(jīng)歷了一場此生從未有過的極度恐懼。,6、特異質(zhì)反應( idiosyncrasy),少數(shù)病人對藥物特別敏感（或特別耐受），反應性質(zhì)與反應強度異常 -反應與藥物固有藥理作用及毒性作用一致 -反應嚴重程度與劑量有關 -拮抗藥救治有效 -與遺傳異常有關,,藥物即毒物，利弊并存，必須權衡，正確應用,,第 二 節(jié) 藥物的量效關系,量 效 關 系,劑量- 效應

9、關系(dose-effect relationship)： 藥理效應的強弱與其劑量大小或濃度高低在一定范圍內(nèi)成比例量效曲線：量反應與質(zhì)反應,量反應的量效曲線（Dose response curve）,量反應的量效曲線-藥理效應的強弱為連續(xù)性量的變化,最小有效劑量(閾劑量)最大效應(效能 efficacy)在一定范圍內(nèi)增加藥物劑量，效應強度隨之增加 ，所達到的藥理效應極限效價強度(potency)作用性質(zhì)相同的藥物之間等

10、效劑量的比較，（與劑量成反比）,變異性(variability),最大效應(maximum effect),藥物濃度,效應強度,效能(maximum efficacy),藥物濃度,效應強度,,,效價強度（potency）,,,產(chǎn)生最大效應的能力 反映藥物的內(nèi)在活性,引起等效反應的相對濃度或劑量 藥物產(chǎn)生同一效應劑量比較,,強度B>A>C>D,效能A=C=D>B比較,質(zhì)反應的量效曲線藥理效應的強弱隨劑量濃度的

11、增減表現(xiàn)為性質(zhì)的變化,縱坐標為動物反應陽性率半數(shù)有效量(ED50) 引起50%實驗對象出現(xiàn)陽性反應時藥量半數(shù)致死量(LD50)治療指數(shù),a. 區(qū)段反應率b. 累積反應率,藥物安全性評價,治療指數(shù)(therapeutic index) LD50/ED50安全范圍(margin of safety) ED95～LD5 之間的距離

12、,治療指數(shù) (Therapeutic Index) 表示藥物安全性,第三節(jié)　藥物的作用機制,理化反應參與或干擾細胞代謝影響生理物質(zhì)轉(zhuǎn)運影響酶的活性 影響細胞膜離子通道影響核酸代謝影響免疫機制非特異性作用受體,第 四 節(jié)藥物與受體,存在于細胞膜上、胞漿或胞核中的特殊蛋白質(zhì)，能識別和傳遞信息，當與內(nèi)源性神經(jīng)遞質(zhì)、激素、自體活性物質(zhì)或藥物等配體(1igand)結合后，通過中介的信息放大系統(tǒng)，產(chǎn)生生理或藥理效應。,一、

13、受體概念與特性,內(nèi)源性配體,功能蛋白,細胞膜或細胞內(nèi) 可識別微量化學物質(zhì) 介導細胞信號傳導,,Receptor,藥物,受體的特性：,①靈敏性 ②特異性 ③飽和性④多樣性⑤可逆性 ⑥可調(diào)節(jié)性,二、受體類型 (Receptor classes),(一)離子通道型受體 (二) G蛋白偶聯(lián)受體(三)酪氨酸激酶受體(四)細胞內(nèi)受體,1. 門控離子通道型受體（離子通道型受體，Ligand-Gated Channels） 配

14、體：N-Ach、GABA、興奮性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天門冬氨酸）,4-5個亞單位（肽鏈）組成，反復4次穿過細胞膜,受體活化 離子通道開放 膜去極化 或超極化,,,,2. G-蛋白 (鳥苷酸結合調(diào)節(jié)蛋白) 細胞膜內(nèi)側(cè)，由?、?、? 亞單位組成 Gs：激活AC cAMP? Gi： 抑制AC cAMP?,,,肽鏈，7個?-螺旋反復穿過細胞膜 氨基酸組成不同導致配體特異性

15、 細胞內(nèi)部分有GP結合區(qū),3. 具酪氨酸激酶活性的受體 （Receptors with tyrosine kinase activity） 細胞外段，與配體結合區(qū) 中間段，穿透細胞膜 細胞內(nèi)段，酪氨酸激酶,配體：胰島素、胰島素樣生長因子、上皮生長因子、血小板生長因子、淋巴因子,配體與細胞外段結合 構型改變 酪氨酸激酶活化 殘基磷酸化 激活細胞內(nèi)蛋白激酶

16、DNA、RNA合成加速 蛋白合成加速 產(chǎn)生生物學效應,,,,,,,,4. 細胞內(nèi)受體 （Intracellular Receptor）,配體 皮質(zhì)激素、性激素、甲狀腺激素、Vit.D,Intracellular Mechanism: Steroid,,Effect,,,,,,,,,,,,,,,,,,G-蛋白偶聯(lián)受體,配體門控離子通道受體,酪氨酸激酶受體,catalysis,binding,效應器,,GTP

17、,GDP,,,DNA結合結構域,,,細胞內(nèi)受體,三、藥物與受體的相互作用的學說,受體學說1. 占領學說（occupation theory） 2．速率學說(rate theory)： 藥物作用與藥物分子和受體結合分離的速率有關。 3．二態(tài)學說(two model theory)： 受體存在活化態(tài)和失活態(tài)。,四、受體與藥物的反應動力學受體結合量與效應的關系： D+R DR E

18、,,,,受體相對結合量（[DR] / RT）決定效應的相對強弱（E/Emax）,E DR D Emax RT KD+D,=,=,,,,,KD值為EC50時的藥物濃度值,,D = 0,,,,效應為,0,,D,>,,>,K,D,,,,DR / R,T,= 100%,,達最大效應,,DR / R,T,= 50%,,即,EC,50,時，,K,D,= D

19、,,,,,親和力 (Affinity),,100% ? ? ? 0,,,內(nèi)在活性 (Intrinsic activity, ?),激動藥（Agonist） ? = 100％部分激動藥 (Partial agonist) 0% < ? < 100% 拮抗藥 （Antagonist）? = 0％,五、作用于受體的藥物分類,與激動藥競爭相同受體，結合是可逆的增加拮抗藥劑量，激動藥量效曲線平行右移激

20、動藥最大效能Emax不變α= 0,1、競爭性拮抗藥,,,,激動藥 ＋遞增劑量的競爭性拮抗藥,激動藥,,,,,,,劑量比,對數(shù)濃度（激動藥 ）,最大效應（%）,2、非競爭性拮抗藥 結合是不可逆的增加激動藥也不能取消拮抗藥的作用激動藥量效曲線右移，但不平行激動藥Emax下降，量效曲線下移,激動藥,藥物的對數(shù)濃度,最大效應（%）,六、受體后的信息轉(zhuǎn)導細胞外信號如何進入細胞內(nèi)？,主要的第二信使有：(一)環(huán)磷腺苷(cAMP)