2015中國心房顫動患者卒中預(yù)防規(guī)范(修改版)

1、中國心房顫動患者卒中防治指導(dǎo)規(guī)范,一、前言,心房顫動（房顫）導(dǎo)致的卒中及體循環(huán)栓塞事件，?？晌＜吧?yán)重影響患者的生存質(zhì)量。其預(yù)防及治療方式與腦動脈粥樣硬化所致卒中不同，抗凝治療是預(yù)防和減少房顫所致卒中的有效手段，然而在我國大多數(shù)房顫患者未進(jìn)行抗凝治療，而接受抗血小板治療的比率較高。,二、房顫與卒中的流行病學(xué),房顫是最常見的心律失常之一，在人群中的發(fā)病率約為1％-2％。根據(jù)2004年所發(fā)表的數(shù)據(jù)，我國30歲至85歲居民房顫患病率為0

2、.77％，其中80歲以上人群患病率達(dá)30％以上。 血栓栓塞性并發(fā)癥是房顫致死、致殘的主要原因，而卒中則是最為常見的表現(xiàn)類型。房顫所致卒中占所有卒中的20％。 在非瓣膜病性房顫患者中，缺血性卒中的年發(fā)生率約5％，是無房顫患者的2-7倍。瓣膜病性房顫卒中發(fā)生率是無房顫患者的17倍。,三、房顫患者卒中風(fēng)險評估與抗凝策略,房顫患者發(fā)生缺血性卒中的風(fēng)險與其臨床特征密切相關(guān)，根據(jù)基線特征對患者進(jìn)行危險分層是制定正確的抗凝

3、策略的基礎(chǔ)。 1.房顫患者卒中風(fēng)險評估與抗凝策略 （1）非瓣膜病房顫卒中的風(fēng)險評估與抗凝策略 目前CHADS2評分系統(tǒng)是臨床應(yīng)用最為廣泛的評估 工具，其計分方法如表1所示。,評分≥2分，長期口服抗凝藥治療。評分為1分，優(yōu)先考慮抗凝治療，也可應(yīng)用阿司匹林（每次100mg-300mg，QD）治療。評分為0分，一般無需抗栓治療。,PS:但在部分低?；颊?，如果接受抗凝治療，仍能獲益。這部分患者約占非瓣膜病房顫患

4、者的40％，為能識別出真正的低危患者，有條件時可使用CHA2DS2-VASC評分系統(tǒng)進(jìn)一步評估。,房顫患者卒中風(fēng)險評估與抗凝策略①,CHA2DS2-VASC評分系統(tǒng)詳見表2。評分≥2分，建議抗凝治療。評分為1分，根據(jù)獲益與風(fēng)險衡量，可采用口服抗凝藥、 或阿司匹林、或不用抗栓藥物，優(yōu)選抗凝治療。評分為0分，不用抗栓藥物。年齡＜65歲的孤立性房顫者，女性性別不作為危險因素。（2）瓣膜性心臟病合并房顫的卒中風(fēng)險

5、評估與抗凝策略瓣膜心臟病性房顫定義為風(fēng)濕性二尖瓣狹窄、機(jī)械瓣或生物瓣置換術(shù)后、或二尖瓣修復(fù)合并的房顫。瓣膜心臟病性房顫為栓塞的主要危險因素，具有明確抗凝指征。,房顫患者卒中風(fēng)險評估與抗凝策略②,2.出血風(fēng)險評估與抗凝策略 抗凝治療可增加出血風(fēng)險，在治療前以及治療過程中應(yīng)注意對患者出血風(fēng)險動態(tài)評估，確定相應(yīng)的治療方案。目前有多種評估方法應(yīng)用于臨床，其中HAS-BLED評分系統(tǒng)被認(rèn)為是最為簡便可靠的方案（表3)。評分為0-

6、2分者屬于出血低風(fēng)險患者，評分3分出血風(fēng)險增高。,房顫患者卒中風(fēng)險評估與抗凝策略③,表3注：高血壓：收縮壓160mmHg；腎功異常：長期腎透析或腎移植術(shù)后，或血清肌酐≥200μmol/L；肝功異常：慢性肝?。ㄈ绺斡不┗蛴袊?yán)重肝功損害的生化指標(biāo)異常（如膽紅素正常髙限2倍伴轉(zhuǎn)氨酶正常髙限3倍等）；出血：過去有出血史或現(xiàn)有出血傾向；INR波動大：INR值變化大，或INR達(dá)到治療目標(biāo)范圍值時間（TTR）＜60％；合并用藥或酗酒：同

7、時使用抗血小板藥、非甾體抗炎藥等。如果肝、腎均異常記2分；如果同時使用增加出血風(fēng)險的藥物并伴酗酒記2分。,房顫患者卒中風(fēng)險評估與抗凝策略④,出血風(fēng)險增高者亦常伴栓塞事件風(fēng)險增高 1、對具有一定出血風(fēng)險而缺血性卒中風(fēng)險較高的患者，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測下進(jìn)行抗凝治療，糾正增加出血風(fēng)險的可逆性因素，以減少出血并發(fā)癥，這些患者接受抗凝治療仍能凈獲益，因而不應(yīng)將HAS-BLED評分增髙視為抗凝治療的禁忌證。 2、對

8、出血風(fēng)險高而卒中風(fēng)險較低的患者，應(yīng)十分慎重選擇抗栓治療的方式和強(qiáng)度，并應(yīng)考慮患者的意愿。,四、華法林抗凝治療,華法林是房顫卒中預(yù)防及治療的有效藥物。 華法林在瓣膜病性房顫中已經(jīng)成為標(biāo)準(zhǔn)治療。非瓣膜病房顫患者卒中及血栓栓塞一級、二級預(yù)防薈萃分析顯示，華法林與安慰劑對照相比可使卒中的相對危險度降低64％，缺血性卒中相對危險度降低67％。每年所有卒中的絕對風(fēng)險降低2.7％。全因死亡率顯著降低26％。大樣本的隊列研究顯示：在出血高風(fēng)險的

9、人群中應(yīng)用華法林，平衡缺血性卒中與顱內(nèi)出血后的凈效益更大。,1.華法林的藥代動力學(xué)特點 華法林有很強(qiáng)的水溶性，口服經(jīng)胃腸道迅速吸收，生物利用度100％?？诜o藥后90min達(dá)血藥濃度峰值，半衰期36-42h。吸收后與血漿蛋白結(jié)合率達(dá)98％-99％。主要由肺、肝、脾和腎儲積。經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝，代謝產(chǎn)物由腎臟排泄。,華法林抗凝治療①,（1）遺傳因素的影響：華法林相關(guān)的藥物基因多態(tài)性。

10、 國內(nèi)外均有大量研究發(fā)現(xiàn)編碼細(xì)胞色素P450（CYP2C9）和維生素K環(huán)氧化物還原酶復(fù)合體亞單位1（VKORCl）某些基因位點的多態(tài)性影響了華法林的代謝清除和維持量，可導(dǎo)致對華法林的需求量減少，增加出血風(fēng)險。 國內(nèi)外已經(jīng)將測定華法林劑量有關(guān)的基因突變商品化，主要是用于檢測CYP2C9和VKORC1的基因多態(tài)性。基因多態(tài)性可解釋30％-60％的華法林個體差異。如有條件，基因型測定將有助于指導(dǎo)華法林劑量的調(diào)整

11、。華法林的先天性抵抗，先天性華法林抵抗的患者需要高出平均劑量5-20倍才能達(dá)到抗凝療效，可能與華法林對肝臟受體的親和力改變有關(guān)。凝血因子的基因突變。,華法林抗凝治療②,（2）環(huán)境因素的影響：藥物影響：明顯增強(qiáng)華法林抗凝作用的藥物：保泰松、磺吡酮、甲硝唑及磺胺甲氧嘧啶等抑制華法林S型異構(gòu)代謝，胺碘酮是華法林R型和S型兩種異構(gòu)體代謝清除的強(qiáng)抑制劑，胺碘酮與華法林同時應(yīng)用的機(jī)會較多，應(yīng)引起注意。 輕度增強(qiáng)華法林抗凝作用的

12、藥物：西咪替丁和奧美拉唑等抑制華法林R型異構(gòu)體的清除，輕度增強(qiáng)華法林的抗凝作用。 減弱華法林抗凝作用的藥物：巴比妥、利血平、卡馬西平等，增強(qiáng)肝臟對華法林的清除，減弱華法林的抗凝作用。 增加出血風(fēng)險的藥物：與非甾體抗炎類藥物、某些抗生素、抗血小板藥物同時服用，增加出血風(fēng)險。,華法林抗凝治療③,飲食及各種疾病狀態(tài)的影響：長期飲酒可增加華法林清除，但是飲用大量葡萄酒卻幾乎對患者的凝血酶原時間不產(chǎn)生影響。飲食中攝入的維生素K

13、是長期服用華法林患者的主要影響因素之一，應(yīng)建議患者保持較為穩(wěn)定的維生素K攝入量，發(fā)生明顯變化時應(yīng)該加強(qiáng)監(jiān)測，注意調(diào)整華法林劑量。疾病可以影響華法林作用：肝功能異常、長期腹瀉或嘔吐、缺氧狀態(tài)、化療、發(fā)熱和甲狀腺功能亢進(jìn)等影響凝血因子合成或代謝，增強(qiáng)華法林的抗凝作用。慢性腎功能不全時華法林的劑量需求也會降低。華法林的清除率隨年齡增長而呈現(xiàn)下降的趨勢，對于老年患者可能會出現(xiàn)藥效增強(qiáng)現(xiàn)象。,華法林抗凝治療⑤,3.華法林抗凝治療及監(jiān)測：

14、 （1） 華法林初始劑量 建議中國人的初始劑量為1mg-3mg（國內(nèi)華法林主要的劑型為2.5mg和3mg），可在2-4周達(dá)到目標(biāo)范圍。中國房顫抗栓研究中華法林的維持劑量大約在3mg。某些患者如老年、肝功能受損、充血性心力衰竭和出血高風(fēng)險患者，初始劑量可適當(dāng)降低。如果需要快速抗凝，給予普通肝素或低分子肝素與華法林重疊應(yīng)用5天以上，在給予肝素的第一天或第二天即給予華法林，當(dāng)國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)達(dá)到目標(biāo)范圍后，停用普

15、通肝素或低分子肝素。,華法林抗凝治療⑥,（2）華法林抗凝作用及監(jiān)測 監(jiān)測指標(biāo)：PT是最常用于監(jiān)測華法林抗凝強(qiáng)度的指標(biāo)。PT反映凝血酶原、VII因子、X因子的抑制程度。國際標(biāo)準(zhǔn)化比值INR是不同實驗室測定的PT經(jīng)過凝血活酶的國際敏感指數(shù)（international1 sensitivity index，ISI）校正后計算得到的。INR可使不同實驗室測定凝血指標(biāo)具有可比性。抗凝強(qiáng)度：華法林最佳的抗凝強(qiáng)度為INR2.0-3.0，

16、此時出血和血栓栓塞的危險均最低。INR達(dá)到治療目標(biāo)范圍值時間（Time in Therapeutic Range，TTR）60％的療效最佳。雖然一些學(xué)者認(rèn)為老年患者應(yīng)用華法林時宜采用較低的INR目標(biāo)值（1.8-2.5），但這一觀點缺乏大型臨床研究證據(jù)。 隊列研究提示，接受華法林治療的房顫患者INR在1.5-2.0范圍時卒中風(fēng)險增加2倍，推薦老年患者應(yīng)與一般成年人采取相同的INR目標(biāo)值（2.0-3.0）。植入人工機(jī)械瓣膜的

17、患者，根據(jù)不同類型的人工瓣膜以及伴隨血栓栓塞的危險來進(jìn)行抗凝。主動脈瓣置換術(shù)后INR目標(biāo)為2.0-3.0，而二尖瓣置換術(shù)后建議INR目標(biāo)為2.5-3.5，植入兩個瓣膜的患者，建議INR目標(biāo)為2.5-3.5。,華法林抗凝治療⑦,③監(jiān)測頻率：住院患者口服華法林2天-3天后開始每日或隔日監(jiān)測INR，直到INR達(dá)到治療目標(biāo)并維持至少兩天。此后，根據(jù)INR結(jié)果的穩(wěn)定性數(shù)天至1周監(jiān)測1次，根據(jù)情況可延長，出院后可每4周監(jiān)測1次。門診患者劑量穩(wěn)

18、定前應(yīng)數(shù)天至每周監(jiān)測一次，當(dāng)INR穩(wěn)定后，可以每4周監(jiān)測1次。如果需調(diào)整劑量，應(yīng)重復(fù)前面所述的監(jiān)測頻率直到INR再次穩(wěn)定。由于老年患者華法林清除減少，合并其他疾病或合并用藥較多，應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測。合用可能影響華法林作用的藥物或發(fā)生其他疾患，則應(yīng)增加監(jiān)測頻度，并視情況調(diào)整華法林劑量。長期服用華法林患者INR的監(jiān)測頻率受患者依從性、合并疾病、合并用藥、飲食調(diào)整以及對抗凝藥物反應(yīng)的穩(wěn)定性等因素影響。服用華法林INR穩(wěn)定的患者最長可以3個月監(jiān)

19、測一次INR。,華法林抗凝治療⑧,（3） 劑量調(diào)整： 初始劑量治療1周INR不達(dá)標(biāo)時，可按照的原劑量5％-20％幅度調(diào)整劑量并連續(xù)（每3天-5天）監(jiān)測INR，直至其達(dá)到目標(biāo)值（INR2.0-3.0）。 一次INR輕度升高或降低可以不急于改變劑量，但應(yīng)尋找原因，并在短期內(nèi)復(fù)查。許多研究證實，INR超出目標(biāo)值范圍明顯增加不良事件。但單次INR超出范圍，不良事件的發(fā)生率相對較低。如果兩次INR位于目標(biāo)范圍之外應(yīng)調(diào)整

20、劑量?？缮呋蚪档驮瓌┝康?％-20％，調(diào)整劑量后注意加強(qiáng)監(jiān)測。華法林劑量調(diào)整幅度較小時，可以采用計算每周劑量，比調(diào)整每日劑量更為精確。 下列情況下暫不宜應(yīng)用華法林治療：1）圍手術(shù)期（含眼科與口腔科手術(shù)）或外傷；2）明顯肝腎功能損害；3）中重度高血壓（血壓≥160/mmHg）；4）凝血功能障礙伴有出血傾向；5）活動性消化性潰瘍；6）兩周之內(nèi)大面積缺血性卒中；7）妊娠；8）其他出血性疾病。,華法林抗凝治療⑨,4.對于I

21、NR異常升高和/或出血并發(fā)癥的處理 影響INR值有如下因素：INR檢測方法的準(zhǔn)確性、維生素K攝入的變化、華法林的吸收、代謝變化、維生素K依賴的凝血因子合成、代謝的變化、其它藥物治療的變化、華法林服藥的依從性等。INR超出治療范圍時應(yīng)注意查找上述因素，并根據(jù)升高程度及患者出血危險采取不同的方法。 INR升高明顯（5.0-10.0）時，暫停華法林1天或數(shù)天，重新開始用藥時調(diào)整劑量并密切監(jiān)測。如果患者有高危出血傾向或者發(fā)

22、生出血，則需要采取更積極的措施迅速降低INR，包括應(yīng)用維生素K、輸注新鮮冰凍血漿、凝血酶原濃縮物或重組凝血因子VIIa。,華法林抗凝治療⑩,維生素K可以靜脈、皮下或口服應(yīng)用，靜脈注射可能會發(fā)生過敏反應(yīng)?？诜?yīng)用安全，但起效較慢。當(dāng)INR范圍在5.0-10.0時，可予維生素K1mg-2.5mg，當(dāng)INR在10.0以上時則需用更大劑量的維生素K（5.0mg）。當(dāng)需要迅速逆轉(zhuǎn)抗凝作用時，可靜脈內(nèi)緩慢注射維生素K。當(dāng)大劑量應(yīng)用維生素K后，繼續(xù)進(jìn)

23、行華法林治療時，可以給予肝素直至維生素K的作用被逆轉(zhuǎn)，恢復(fù)對華法林治療的反應(yīng)。 服用華法林出現(xiàn)輕度出血而INR在目標(biāo)范圍內(nèi)時，不必立即停藥或減量，應(yīng)尋找原因并加強(qiáng)監(jiān)測。患者若出現(xiàn)與華法林相關(guān)的嚴(yán)重出血，首先立即停藥輸注凝血酶原復(fù)合物迅速逆轉(zhuǎn)抗凝，靜脈注射維生素K 5.0mg-10.0mg。,華法林抗凝治療?,5.不良反應(yīng)(1) 出血 在非瓣膜病心房顫動患者的前瞻性臨床研究中，華法林目標(biāo)為INR 2-3時嚴(yán)重出血的

24、發(fā)生率為每年1.4％-3.4％，顱內(nèi)出血的發(fā)生率為0.4％-0.8％。出血可以表現(xiàn)為輕微出血和嚴(yán)重出血，輕微出血包括鼻出血、牙齦出血、皮膚粘膜瘀斑、月經(jīng)過多等；嚴(yán)重出血可表現(xiàn)為肉眼血尿、消化道出血，最嚴(yán)重的可發(fā)生顱內(nèi)出血。 (2)非出血不良反應(yīng) 除了出血外，華法林還有罕見的不良反應(yīng)急性血栓形成，包括皮膚壞死和肢體壞疽。通常在用藥的第3-8天出現(xiàn)，可能與蛋白c和蛋白S缺乏有關(guān)。此外華法林還能干擾骨蛋白的合成，導(dǎo)

25、致骨質(zhì)疏松和血管鈣化。,五、新型口服抗凝藥,由于華法林在藥代動力學(xué)和使用方面的特點，在非瓣膜病房顫中的應(yīng)用始終不甚理想。新型口服抗凝藥的研發(fā)主要是為了克服華法林的缺點。 1.新型口服抗凝藥的品種、藥代動力學(xué)和藥效學(xué)特點： (1) 目前新型口服抗凝藥均作用在凝血瀑布中的單靶點，主要是活化的因子X（Xa）和因子Ⅱ（凝血酶原），分別為Xa抑制劑和直接凝血酶抑制劑。 (2) 目前在非瓣膜病心房顫動中經(jīng)過臨

26、床試驗取得循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的藥物有直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群酯、Xa抑制劑利伐沙班和阿派沙班。另一個因子Xa抑制劑依度沙班剛剛公布臨床試驗的結(jié)果。目前僅有達(dá)比加群酯獲得我國食品藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)，用于非瓣膜病房顫的血栓栓塞預(yù)防。,五、新型口服抗凝藥②,2.適用人群： (1) 所有新型口服抗凝藥僅適用于具有危險因素的非瓣膜病心房顫動患者。凡是具有抗凝指征的非瓣膜病房顫患者都可使用新型口服抗凝藥。由于其療效、安全性和使用方便等特點可以

27、優(yōu)先于華法林使用。 (2) 對CHADS2或CHA2DS2-VASc評為1分的患者，應(yīng)根據(jù)出血風(fēng)險的評估和患者的意愿決定是否應(yīng)用新型口服抗凝藥。 (3) 新型口服抗凝藥尚無用于瓣膜病房顫的證據(jù)。達(dá)比加群酯不能用于機(jī)械瓣置換術(shù)患者。 (4) 新型口服抗凝藥原則上不可用于嚴(yán)重腎功能不全的患者。每種藥物所適用的肌酐清除率有所不同，其中利伐沙班，阿派沙班可用于肌酐清除率不低于15ml/min的患者，達(dá)比加群酯

28、可用于不低于30ml/min的患者。,五、新型口服抗凝藥⑦,3.出血的處理： (1)發(fā)生出血后應(yīng)立刻了解患者前次口服抗凝藥的時間和種類。 (2)由于新型口服抗凝藥的半衰期都很短，所以停藥時間越長，藥物作用越弱。停藥12h-24h后可基本恢復(fù)正常凝血功能。但若腎功能減低，這一時間會相應(yīng)延長。 (3)目前所有的新型口服抗凝藥都沒有直接的拮抗劑。 (4)如果是小出血，可以延遲或暫停一次藥物，觀察出血情況，確定以后是否繼續(xù)服用。注意是

29、否同時應(yīng)用具有相互作用的藥物。 (5)發(fā)生非致命性大出血，應(yīng)立即采用壓迫止血或外科止血，補(bǔ)充血容量，必要時給予補(bǔ)充紅細(xì)胞，血小板或新鮮血漿。對達(dá)比加群酯還可采用利尿和透析。 (6)發(fā)生危及生命的大出血，除上述措施外，可考慮給予凝血酶原復(fù)合物濃縮劑，活化因子VIla等藥物。,六、抗血小板治療,阿司匹林在房顫患者的卒中預(yù)防的療效一直備受爭議。但在臨床實踐中應(yīng)用比例較髙，尤其在老年患者。1.抗血小板治療在房顫卒中預(yù)防的療效： 薈

30、萃分析顯示：與安慰劑相比抗血小板治療減少了22％的卒中。其中，阿司匹林與安慰劑組或無抗栓治療對照組相比，降低19％的卒中發(fā)生率。大于75歲房顫患者中，隨著年齡的增加，華法林的凈獲益明確，阿司匹林降低卒中的作用明顯降低。華法林組與阿司匹林組大出血風(fēng)險沒有顯著性差異。2.雙聯(lián)抗血小板在房顫卒中的療效 雙聯(lián)抗血小板治療（阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合與單獨使用阿司匹林相比，能明顯降低包括卒中、體循環(huán)栓塞、心肌梗死、血管死亡的主要終點事件風(fēng)險

31、28％，但是大出血風(fēng)險顯著增加。與華法林相比，降低主要終點事件發(fā)生率明顯劣于華法林，而兩者的大出血風(fēng)險類似。3.阿司匹林與新型口服抗凝藥在房顫卒中預(yù)防的比較 新型口服抗凝藥阿哌沙班與阿司匹林對房顫卒中的預(yù)防研究（AVERROES）顯示：與阿司匹林相比，阿哌沙班能明顯降低患者的卒中發(fā)生率，且不增加大出血的風(fēng)險，其臨床凈效益好于阿司匹林。在既往有卒中史、腎功能不全的亞組分析中，均得出同樣結(jié)論。因此，對于不能或不愿使用華法林的中高危

32、房顫患者，阿哌沙班優(yōu)于阿司匹林。,六、抗血小板治療,4.抗血小板治療的安全性 阿司匹林在房顫卒中預(yù)防方面凈獲益差，大出血風(fēng)險不比華法林少，尤其是在老年人群中。5.房顫患者卒中預(yù)防的抗血小板治療應(yīng)用建議 (1) 瓣膜病性房顫卒中預(yù)防：應(yīng)選擇抗凝藥物，而不建議應(yīng)用抗血小板制劑。對已規(guī)范口服抗凝藥物的風(fēng)濕性瓣膜病或人衛(wèi)瓣膜置換術(shù)后患者，仍出現(xiàn)復(fù)發(fā)性栓塞事件，而無出血高風(fēng)險，可在華法林基礎(chǔ)上可加阿司匹林每日l00mg。

33、 (2) 非瓣膜病房顫卒中預(yù)防：非瓣膜病房顫患者CHA2DS24-VASc評分≥1分，應(yīng)優(yōu)先選擇新型口服抗凝藥物或華法林。拒絕應(yīng)用抗凝藥物的患者，可考慮應(yīng)用抗血小板制劑，對于出血風(fēng)險小的患者可應(yīng)用阿司匹林每日75mg-150mg聯(lián)合氯吡格雷每日75mg，如出血風(fēng)險髙，可單用阿司匹林每日75mg-325mg（療效相對差）。 (3) 應(yīng)用劑量：阿司匹林每日75mg從藥理學(xué)角度已經(jīng)近乎達(dá)到血小板完全抑制，并且低劑量的阿司匹林安

34、全性好于高劑量如（300mg），髙劑量出血風(fēng)險明顯增加，合理劑量應(yīng)為75-100mg/日。,七、特殊人群的抗凝治療,1、慢性腎臟疾病合并房顫患者的抗凝治療：CKD會影響患者血小板聚集能力和凝血功能，同時腎臟排泄能力減低又會影響經(jīng)腎臟代謝的藥物。CKD既是出血危險因素又是血栓事件的危險因素。（1） 華法林 ① 適應(yīng)證選擇：華法林治療可顯著降低CKD患者的卒中或血栓栓塞風(fēng)險，但也顯著增加出血風(fēng)險。需仔細(xì)評估。 ② 劑量：華法林

35、幾乎完全通過肝臟代謝清除，代謝產(chǎn)物僅有微弱抗凝作用，通過腎臟排泄，腎功能不全患者不必調(diào)整劑量。 ③ 監(jiān)測：由于CKD患者出血風(fēng)險增加，需要監(jiān)測INR。透析患者由于營養(yǎng)不良、頻繁使用抗生素以及膽固醇代謝異常導(dǎo)致的維生素K缺乏可能會出現(xiàn)對華法林的治療反應(yīng)波動，需要加強(qiáng)監(jiān)測。,七、特殊人群的抗凝治療①,（2） 新型口服抗凝藥物（NOACs) ① 適應(yīng)怔： 對房顫合并輕或中度CKD患者，可以選擇新型口服抗凝藥。 ② 劑

36、量調(diào)整： NOACs部分通過腎臟清除，CKD患者需要根據(jù)肌酐清除率調(diào)整劑量。達(dá)比加群酯：80％通過腎臟清除，不推薦用于肌酐清除率30ml/min的患者。阿哌沙班27％通過腎臟清除，利伐沙班35％通過腎臟清除，不推薦用于肌酐清除率15ml/min的患者。 所有NOACs不能用于透析患者。,七、特殊人群的抗凝治療②,2.圍手術(shù)期或介入操作患者的抗凝治療（1） 華法林 術(shù)前：正在接受華法林治療的房顫患者在手術(shù)或介入性操

37、作前需暫時停藥。若非急診手術(shù)，一般需要在術(shù)前5天左右（約5個半衰期）停用華法林，并使INR降低至1.5以下。若INR≥1.5但患者需要及早手術(shù)，可予患者口服小劑量（1mg-2mg）維生素K使INR盡快恢復(fù)正常。 服用華法林治療的心房顫動患者，如存在較高血栓栓塞風(fēng)險，建議橋接治療。中度血栓栓塞風(fēng)險的患者，術(shù)前應(yīng)用低劑量普通肝素（UFH）5000U皮下注射或預(yù)防劑量的低分子肝素（LMWH）皮下注射，具有高度血栓栓塞風(fēng)險的患者，當(dāng)IN

38、R下降時（術(shù)前2日），開始全劑量UFH或LMWH治療。術(shù)前持續(xù)靜脈內(nèi)應(yīng)用UFH，至術(shù)前6h停藥，或皮下注射UFH或LMWH，術(shù)前24h停用。 術(shù)后：根據(jù)手術(shù)出血的情況，在術(shù)后12h-24h重新開始抗凝治療，出血風(fēng)險高的手術(shù)，可延遲到術(shù)后48h-72h再重新開始抗凝治療，術(shù)后起始可用UFH或LMWH與華法林重疊。華法林抗凝達(dá)標(biāo)后，停用UFH或LMWH。,七、特殊人群的抗凝治療③,（2）新型口服抗凝藥物 服用NOAC

39、的患者，由于其可預(yù)測的抗凝效果，起效快，半衰期較短，停藥后作用消除快，在手術(shù)前短期停藥和手術(shù)后重新服用時無需橋接治療。 術(shù)前：根據(jù)出血風(fēng)險及腎功能狀態(tài)決定NOAC停用的時間。當(dāng)無臨床重要出血危險，且即使出血也可進(jìn)行適當(dāng)?shù)木植繅浩戎委煏r，如一些口腔科的手術(shù)或白內(nèi)障、青光眼手術(shù)，可以在NOAC抗凝治療的谷值濃度時進(jìn)行手術(shù)（如最近一次服藥12h或24h之后，根據(jù)其是每日兩次或每日一次服藥而定）。 有輕微出血風(fēng)險的擇期手術(shù)，腎功

40、能正常的患者推薦在手術(shù)前24h停服NOAC。對有大出血風(fēng)險的手術(shù)，推薦末次服用NOAC后至少48h方可手術(shù)。服用利伐沙班且肌酐清除率在15ml/min-30 ml/min的患者，無論出血風(fēng)險屬于低?；蝮{危，均推薦至少停藥24h以上，出血風(fēng)險低危及髙危停藥時間分別為36h或48h。服用達(dá)比加群酯的患者，無論操作出血風(fēng)險的高低，主要依據(jù)患者腎功能的情況，術(shù)前24h至96h停藥。 術(shù)后：如果手術(shù)即刻能夠完全止血，可在6h-8h后開始

41、服用NOAC。大多數(shù)外科手術(shù)后48h-72h再重新開始抗凝治療。,七、特殊人群的抗凝治療④,3.房顫射頻消融、植入器械圍術(shù)期抗凝治療 射頻消融術(shù)前：房顫持續(xù)時間不詳或48h的患者，需應(yīng)用華法林達(dá)標(biāo)或新型口服抗凝藥物至少3周或行經(jīng)食道超聲排除心房內(nèi)血栓。華法林抗凝達(dá)標(biāo)者術(shù)前無需停藥，維持INR2.0-3.0。新型口服抗凝藥物術(shù)前12h或24h停用。 射頻消融術(shù)中：術(shù)中房間隔穿刺前或穿刺后即刻給予普通肝素，并維持ACT在3

42、00s-400s之間。 射頻消融術(shù)后：術(shù)后：拔除鞘管后當(dāng)晚或次日早晨恢復(fù)使用新型口服抗凝藥物或華法林。消融后根據(jù)栓塞的危險因素應(yīng)用華法林或新型口服抗凝藥抗凝治療至少2個月。 植入器械圍術(shù)期：對于植入器械（如起搏器）者n近年來的研究報道，圍術(shù)期不停用華法林，可減少出血及心血管事件。,七、特殊人群的抗凝治療④,4.房顫合并冠心病的抗栓治療（1） 房顫合并穩(wěn)定性冠心病或頸動脈與外周動脈疾病雖然一些學(xué)

43、者建議此類患者聯(lián)合應(yīng)用抗血小板藥（特別是阿司匹林）與華法林，但現(xiàn)有研究提示在華法林治療基礎(chǔ)上加用阿司匹林并不能進(jìn)一步降低卒中與心肌梗死發(fā)生率，卻顯著增加出血事件風(fēng)險。冠心病患者單獨應(yīng)用華法林進(jìn)行二級預(yù)防至少與阿司匹林等效，因此建議此類患者僅應(yīng)用華法林治療。,七、特殊人群的抗凝治療⑤,（2） 房顫合并急性冠狀動脈綜合征和或經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)后房顫合并急性冠脈綜合征患者應(yīng)盡可能避免使用藥物洗脫支架，以減少對三聯(lián)抗栓治療的需求。金屬裸支架

44、的房顫患者可短期（4周）進(jìn)行三聯(lián)抗栓治療，隨后應(yīng)用華法林與一種抗血小板藥物（阿司匹林或氯吡格雷）長期治療。 植入藥物洗脫支架后需要更長時間的三聯(lián)抗栓治療（西羅莫司、依維莫司和他克莫司洗脫支架應(yīng)治療3個月，紫杉醇洗脫支架應(yīng)治療至少6個月），之后給予華法林加氯吡格雷（每日75mg）或阿司匹林（每日75mg-100mg）治療至急性冠脈綜合征后和或經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)后1年，必要時可聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑或H2受體拮抗劑。,RRR=6

45、4%,七、特殊人群的抗凝治療⑤,5.房顫合并肥厚型心肌病的抗凝治療 肥厚型心肌病合并房顫血栓栓塞事件發(fā)生髙，無需進(jìn)行CHA2DS2-VASc評分，均應(yīng)抗凝治療。6.房顫復(fù)律時的抗凝治療 在房顫持續(xù)時間＞48h或持續(xù)時間不明的患者中，擬行擇期心臟復(fù)律前應(yīng)使用劑量調(diào)整的華法林（INR2.0-3.0）或新型口服抗凝藥至少3周的抗栓治療?；蚪?jīng)食道超聲檢査無左心房或心耳血栓，在抗凝治療下，提前進(jìn)行轉(zhuǎn)律治療（不必等待3周的抗凝）。

46、復(fù)律后繼續(xù)進(jìn)行4周的抗凝治療。 房顫發(fā)作＜48h的患者在應(yīng)用普通肝素或低分子肝素或NOAC治療下可直接進(jìn)行心臟復(fù)律。轉(zhuǎn)律后，具有卒中危險因素的患者，繼續(xù)長期抗凝治療。無血栓栓塞危險因素者停用抗凝藥物。 房顫發(fā)生＞48h且伴血流動力學(xué)不穩(wěn)定（心絞痛、心肌梗死、休克或肺水腫）應(yīng)立即進(jìn)行心臟復(fù)律，盡快啟動抗凝治療。復(fù)律后繼續(xù)抗凝治療?？诜鼓委煹某掷m(xù)時間（4周或長期）取決于患者是否存在卒中的危險因素。,七、特殊人群的抗凝治療

47、⑤,7.房顫患者發(fā)生卒中后的抗凝治療 卒中后1天-4天出血性轉(zhuǎn)化的發(fā)生率約為15％-45％。大多數(shù)出血轉(zhuǎn)化表現(xiàn)為點狀出血，沒有占位效應(yīng)、臨床表現(xiàn)輕微。部分表現(xiàn)為腦實質(zhì)血腫，通常較大，臨床表現(xiàn)明顯，預(yù)后差?？鼓委熆娠@著增加房顫卒中出血的風(fēng)險。出血是抗凝治療最嚴(yán)重并發(fā)癥。靜脈肝素治療可使癥狀性腦出血發(fā)生率增加3倍，出血等嚴(yán)重并發(fā)癥可在一定程度上抵消抗凝帶來的獲益。薈萃分析顯示房顫患者卒中治療中，急性期使用抗凝治療并不優(yōu)于

48、阿司匹林，出血風(fēng)險顯著增加。,七、特殊人群的抗凝治療⑥,房顫發(fā)生卒中后急性期的抗凝治療建議： （1）房顫卒中后急性期不推薦使用華法林、肝素等抗凝治療，一般在2周后根據(jù)患者病情權(quán)衡利弊開始使用抗凝治療。 （2）房顫患者卒中急性期推薦使用抗血小板藥物，阿司匹林每日150mg-300mg。 （3）復(fù)發(fā)心源性栓塞風(fēng)險高的患者（如有心房內(nèi)血栓形成、機(jī)械瓣膜置換術(shù)后卒中患者），應(yīng)結(jié)合患者情況個體評估，在小卒中或無腦出血證據(jù)情況

49、下可考慮早期抗凝治療?？上仁褂玫头肿痈嗡?，2周后過渡為華法林抗凝治療。 （4）新型抗凝藥物達(dá)比加群、阿哌沙班、利伐沙班在房顫卒中后早期使用尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。,八、左心耳封堵在房顫卒中預(yù)防的應(yīng)用,左心耳是房顫血栓栓塞的主要來源，90％-100％的非風(fēng)濕性心臟病房顫患者血栓來源于左心耳，封閉左心耳是預(yù)防房顫患者栓塞并發(fā)癥的有效途徑之一。目前最成熟的左心耳介入封閉方法有兩種:第1種是經(jīng)皮植入器械達(dá)到隔離或封堵左心耳的目的。封堵

50、左心耳的器械包括WATCHMAN裝置和Amplatzer心臟封堵裝置。早期研究顯示，對于卒中、體循環(huán)栓塞和心血管死亡的符合終點事件，WATCHMAN不劣于華法林。但是10％的患者發(fā)生早期不良事件（包括心包積血）后續(xù)的注冊研究證實，對于不能接受華法林治療的患者，WATCHMAN裝置出血等不良事件未見明顯增加。第2種是使用一種捕捉器將左心耳結(jié)扎，需要用諸如LARIAT裝置。初步結(jié)果顯示，97％的左心耳腔閉合并且安裝良好，尚不明確LARI

51、AT裝置的長期結(jié)果，因此需要隨機(jī)對照來證實其減少卒中的風(fēng)險和安全性。這種裝置從劍突下進(jìn)入心包，在心包粘連的情況下操作可能不易成功，也可發(fā)生心包炎，并且這種裝置不適合所有的左心耳解剖。尚不明確使用LARIAT裝置封堵左心耳能否降低卒中風(fēng)險。,九、房顫卒中預(yù)防的總體治療建議,在房顫卒中預(yù)防治療推薦等級上，本規(guī)范采用國內(nèi)外指南常用方法，即Ⅰ類有充分證據(jù)證明符合該適應(yīng)證的患者能獲益；Ⅱa類有較充分證據(jù)證明患者能獲益，Ⅱb類該類適應(yīng)證的患者可能獲

52、益，但證據(jù)尚不充分或有爭議，Ⅲ類該類適應(yīng)證患者不能獲益或有害，證據(jù)等級也按慣例分為A，B，C三類。 A大量的臨床隨機(jī)對照試驗數(shù)據(jù)提供了充分乎致的證據(jù)。B臨床隨機(jī)對照試驗提供充分的證據(jù)，但臨床試驗數(shù)據(jù)（包括試驗個數(shù)和病例數(shù)）有限尚未達(dá)到A級的標(biāo)準(zhǔn)。C專家共識。,九、房顫卒中預(yù)防的總體治療建議①,I類推薦：（1）根據(jù)發(fā)生血栓栓塞風(fēng)險選擇抗栓治療（B）。（2）CHADS2評分2或有卒中或TIA病史，在充分風(fēng)險評估并與患者溝通后

53、可選擇：①華法林（INR2.0-3.0）（A）；②達(dá)比加群酯（B）；③利伐沙班（B）；④阿哌沙班（B）。（3）有抗凝治療適應(yīng)證，在使用華法林治療時難以控制INR達(dá)到目標(biāo)治療范圍（2.0-3.0）或不能常規(guī)監(jiān)測1NR（每月至少一次）、或華法林嚴(yán)重副作用及其它禁忌時，可選用新型口服抗凝藥（B）。（4）機(jī)械瓣術(shù)后，建議應(yīng)用華法林抗凝，INR目標(biāo)值根據(jù)瓣膜類型及部位來決定（B）。（5）使用直接凝血酶抑制劑或Xa因子抑制劑前應(yīng)評估腎功

54、能，此后每年至少一次重新評估（B）。（6）定期再評估卒中和出血的風(fēng)險及藥物的副作用，并據(jù)此調(diào)整原抗凝治療方案（C）,九、房顫卒中預(yù)防的總體治療建議 ②,IIa類推薦：（1）有抗凝治療適應(yīng)證，顱內(nèi)出血風(fēng)險較高的患者，可選用新型口服抗凝藥（B）。（2）有抗凝治療適應(yīng)證，伴終末期腎病（肌酐清除率15ml/min）或透析治療的患者，可用華法林抗凝（B）。（3）有抗凝治療適應(yīng)證，拒絕應(yīng)用抗凝藥物（包括華法林及新型口服抗凝藥），可選用抗血