dpp4抑制劑在2型糖尿病患者綜合管理中的優(yōu)勢2015

1、DPP-4抑制劑在2型糖尿病患者綜合管理中的優(yōu)勢,——回望西格列汀上市七年的證據(jù),提綱,2型糖尿病患者血糖綜合管理理念2型糖尿病的病理生理和常用降糖藥物DPP-4抑制劑在2型糖尿病患者血糖綜合管理中的優(yōu)勢DPP-4抑制劑在血糖綜合管理中的應(yīng)用建議,中國糖尿病治療面臨挑戰(zhàn),1. 中國2型糖尿病防治指南. 中華內(nèi)分泌與代謝雜志. 2008;24(2). 2. Yang WY, N Engl J Med. 2010;362:1090-1

2、101. 3. Pan CY, et al. Curr Med Res Opin. 2009;25(1):39-45. 4. 紀(jì)立農(nóng), 等. 中華糖尿病雜志. 2012;07(04):397-401. 5. IDF Diabetes Atlas group, DRCP, 2013.6. Ning Guang et al. JAMA. 2013;310(9):948-958.,,IDF統(tǒng)計數(shù)據(jù)，2011年中國糖尿病死亡人數(shù)位列全球第一，為

3、113.2萬例5,2024/2/28,4,2型糖尿病患者血糖綜合管理理念,降糖作用,低血糖風(fēng)險,體重增加,心血管風(fēng)險,對?細(xì)胞數(shù)量及功能影響,以改善患者生活質(zhì)量為目標(biāo),提綱,2型糖尿病患者血糖綜合管理理念2型糖尿病的病理生理和常用降糖藥物DPP-4抑制劑在2型糖尿病患者血糖綜合管理中的優(yōu)勢DPP-4抑制劑在血糖綜合管理中的應(yīng)用建議,2型糖尿病的病理生理,三重奏,,DeFronzo RA. Diabetes. 2009:58;

4、773-795,2024/2/28,7,腸促胰素針對2型糖尿病病理生理的多個方面,RALPH A. DEFRONZO, et al. DIABETES CARE, VOLUME 36, SUPPLEMENT 2, AUGUST 2013 S127-S138,,,,,,,常用口服降糖藥物的優(yōu)勢和劣勢,Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79.,2024/2/28,9

5、,,全球指南與共識：DPP-4抑制劑的引入,Diabetes Care 開始每年1月增刊更新指南,,,FDA批準(zhǔn),,EMA批準(zhǔn),,SFDA批準(zhǔn),全球首個DPP-4抑制劑：西格列汀,ACE/AACE共識未提及DPP-4抑制劑,ACE/ADA共識未提及DPP-4抑制劑,ACE綜合護(hù)理指南：肯定DPP-4抑制劑療效和安全性,T2DM指南未提及DPP-4抑制劑,T2DM指南：首次正式將DPP-4抑制劑納入二線藥物,,DPP-4抑制劑作為新

6、一類OAD正式納入T2DM治療流程,,正式開始將DPP-4抑制劑列為2型糖尿病的非胰島素治療藥物,,提及GLP-1激動劑在T2DM中的作用機(jī)制與療效,,未提及DPP-4抑制劑,餐后血糖指南：首次描述了DPP-4抑制劑西格列汀降糖機(jī)制降糖,,首次納入DPP-4抑制劑西格列汀作為單藥降糖藥,首次提到DPP-4抑制劑，臨床數(shù)據(jù)有限，未列入治療流程,盡管沒有特殊安全性問題，但由于臨床經(jīng)驗有限和研究數(shù)據(jù)有限，沒有正式推薦,肯定DPP-4抑制劑的療

7、效與耐受性，但未納入治療流程,ACE/AACE共識DPP-4抑制劑首次納入治療流程，可作為單藥或聯(lián)合起始用藥,,餐后血糖指南：肯定DPP-4抑制劑PPG降糖療效,,首次正式將DPP-4抑制劑納入二線藥物,,,,2024/2/28,10,DPP-4抑制劑作用機(jī)制與特點(diǎn),2012 ADA/EASD共識指出，DPP-4抑制劑機(jī)制與特點(diǎn)如下1： 口服DPP-4抑制劑增加活性GLP-1及GIP水平1,2DPP-4抑制劑主要作用為胰島素與胰高

8、糖素雙調(diào)節(jié)DPP-4抑制劑不增加體重腸促胰素類藥物自身不會引起低血糖,Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79.Deacon CF, Diabetes Obes Metab 2011;13:7–18,提綱,中國糖尿病治療挑戰(zhàn)及以患者為中心的血糖管理理念2型糖尿病的病理生理和常用降糖藥物DPP-4抑制劑在2型糖尿病患者血糖綜合管理中的優(yōu)勢DPP-4抑制劑

9、在血糖綜合管理中的應(yīng)用建議,DPP-4抑制劑在2型糖尿病患者血糖綜合管理中的優(yōu)勢,DPP-4抑制劑降糖療效與現(xiàn)有藥物相似DPP-4抑制劑低血糖發(fā)生風(fēng)險低DPP-4抑制劑不引起體重增加DPP-4抑制劑可能改善疾病進(jìn)展DPP-4抑制劑服用方便，依從性好,Mohan V et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83:106–116.,扣除安慰劑效應(yīng)后的改變(與安慰劑相比，P<0.001)(

10、n=339),2-h PPG,扣除安慰劑效應(yīng)后的改變(與安慰劑相比，P<0.001)(n=297),-3.1mmol/L,西格列汀單藥亞洲臨床研究HbA1c,FPG,PPG相對安慰劑組降低,治療18周,中國、印度和韓國的T2DM患者未使用AHA HbA1c ?7.5% 且 ?11%使用AHA HbA1c ?7% 且 ?10%,14,首要終點(diǎn)HbA1C組間差非劣效上限預(yù)設(shè)為0.2%次要終點(diǎn)HbA1C組間差優(yōu)效上限預(yù)設(shè)為

11、0.0%,低血糖 全部胃腸 腹瀉 腹?jié)q 脹氣 道反應(yīng),西格列汀HbA1c降幅優(yōu)于伏格列波糖,胃腸道副反應(yīng)少于伏格列波糖,單藥西格列汀與伏格列波糖頭對頭比較研究,T2DM，20歲以上未經(jīng)藥物治療≥6周8周以內(nèi)無AGI,insulin,TZD以及其他藥物治療HbA1c為6.5-10.0%,Diabetes, Obesity and Metabolism 12: 613–622, 20

12、10,二甲雙胍單藥治療控制不佳的2型糖尿病患者，加用西格列汀后顯著降低HbA1c,基線HbA1c (%) 10%基線均值 (%) 8.4 9.4 10.5,扣除安慰劑效應(yīng)后HbA1c較基線的變化 (%),,,,,,,,,-1.8,-0.9,-0.8,-2,-1.5,-1,0

13、,,西格列汀,n=35,n=41,n=19,,,,,,,-0.5,全分析集,經(jīng)過生活方式干預(yù)、二甲雙胍劑量（≥1500mg/d）、安慰劑導(dǎo)入2周，共有190例T2DM患者隨機(jī)分組（平均HbA1c為9.2%，糖尿病平均病程7.9年）接受安慰劑或西格列汀100mg qd治療18周,Itamar Raz, Current Medical Research and Opinion,2008,16,西格列汀HbA1c降幅與格列吡嗪相當(dāng)達(dá)到復(fù)合終

14、點(diǎn)患者比例更高,,THOMAS L,et al. ADA 2010 Abstract.0580-P.,二甲雙胍單藥治療血糖控制不佳（6.5%≤HbA1c≤10%）患者的一項臨床試驗，在52周時進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194–205.,聯(lián)合二甲雙胍，西格列汀與格列吡嗪比較研究,復(fù)合終點(diǎn)：HbA1c下降>0.5%、無體重增加和無低血糖發(fā)生,吡,,17,30周期間

15、的低血糖事件,30周期間的體重變化,至少1例低血糖事件的患者， %,平均體重較基線的變化，kg,n=516,n=518,n=465,n=461,第30周的HbA1c較基線變化（主要終點(diǎn)）,HbA1c 的LS均值(95% CI)較基線的變化， %,n=443,n=436,預(yù)先規(guī)定的非劣性臨界 = 0.40%,? (95%CI)0.07% (–0.03, 0.16),,西格列汀HbA1c降幅與格列美脲相當(dāng),低血糖發(fā)生率更低，體重減輕,

16、?（95% CI）–15.0%（–19.3, –10.9）（P<0.001）,= –2.0 kg （P<0.001）,所有患者均使用二甲雙胍單藥（≥1500 mg/天）治療而血糖控制不佳,符合方案人群,APaT人群,APaT=所有經(jīng)治患者；CI=可信區(qū)間.a格列美脲的平均劑量（18周劑量調(diào)整期后）為2.1 mg/天。1. Arechavaleta R et al. Diabetes Obes Metab. 2011

17、;13:160–168.,18,DPP-4抑制劑降糖療效與現(xiàn)有藥物相似不增加體重，低血糖發(fā)生風(fēng)險低,一項meta分析，納入了1950-2010年間27項非胰島素降糖藥物聯(lián)合二甲雙胍的RCT研究（n=11,198），結(jié)果表明各類藥物降糖療效總體相似，DPP-4抑制劑不增加體重，低血糖發(fā)生風(fēng)險低,Phung OJ, JAMA. 2010 Apr 14;303(14):1410-8,所有藥物,磺脲類,格列奈類,TZDs,AGIs,DPP-4

18、抑制劑,GLP-1類似物,HbA1c變化（%）,HbA1c達(dá)標(biāo),體重變化（kg）,總體低血糖,,2024/2/28,19,低血糖風(fēng)險體重增加風(fēng)險使用的便利性 花費(fèi)對腎、心、肝病的影響,,,Garber AJ，et al. Endocr Pract. 2013 Mar-Apr;19(2):327-36.,5. 最小化低血糖風(fēng)險需要優(yōu)先考慮。它會影響安全性、依從性和費(fèi)用6. 最小化體重增加風(fēng)險需要優(yōu)先考慮。它也會影響安全性、依從性

19、和費(fèi)用,,,,,按推薦順序：GLP-1、DPP-4抑制劑僅位于二甲雙胍之后。其中二甲雙胍、GLP-1受體激動劑、DPP-4抑制劑、α-糖苷酶抑制劑為綠色標(biāo)識。 SGLT-2、TZD、SU/GLN為黃色。,GLP-1受體激動劑 、DPP-4抑制劑也可作為雙藥及三藥聯(lián)合的選擇，且為綠色標(biāo)識。,,,Garber AJ， et al. Endocr Pract. 2013 Mar-Apr;19(2):327-36.,,西格列汀促進(jìn)恢復(fù)胰島形

20、態(tài)結(jié)構(gòu),動物體內(nèi)研究顯示：西格列汀促進(jìn)胰島α、β細(xì)胞比例恢復(fù)，胰島形態(tài)恢復(fù)正常，而格列吡嗪無此作用,James Mu, European Journal of Pharmacology2009;623:148-154.,糖尿病對照組,胰島切面用抗胰島素抗體（綠色）或抗胰高血糖素抗體（紅色）染色,非糖尿病對照組,西格列汀治療組,格列吡嗪治療組,心血管安全性匯總分析：西格列汀組與非暴露組MACEa,b及心血管相關(guān)死亡b無差異,aMACE包

21、括缺血性事件和心血管死亡b排除沒有事件的4項研究后，對14,611名患者中13,462名患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析CI=置信區(qū)間；MACE=主要心血管不良事件； RR=校正后發(fā)生率的比值1. Engel S et al. Cardiovascular Diabetology. 2013;12:3.,總計78名患者發(fā)生至少一次MACE相關(guān)事件,總計22名患者發(fā)生一次心血管相關(guān)死亡,23,匯總分析：西格列汀心血管事件發(fā)生率低于磺脲類藥物,

22、回顧性心血管事件的匯總分析數(shù)據(jù)來自3個西格列汀與磺脲（格列吡嗪/格列美脲）比較的隨機(jī)雙盲臨床試驗,發(fā)生率差異 (95% CI) = -0.9 (-1.6, -0.5) RR= 0.00 (0.00, 0.31),發(fā)生率差異 (95% CI) = -0.4 (-0.9, -0.1 ) RR= 0.00 (0.00, 0.81),CI=置信區(qū)間; RR=校正后發(fā)生率的比值1. Engel S et al. Cardiovascular

23、 Diabetology. 2013;12:3.,2024/2/28,DPP-4抑制劑心血管安全性良好存在潛在心血管保護(hù)作用,Adapted from Harshal R. Patil et al. Am J Cardiol 2012,,,,,,,,,,0.001 0.1 10 1000,0.01 0.1 1 10 100,DPP-4抑制劑更好,DPP-4抑

24、制劑更差,風(fēng)險比,M-H，隨機(jī)，95% CI,2024/2/28,25,TECOS研究設(shè)計,,已確診心血管疾病的≥50歲的2型糖尿病患者N=14000,,,西格列汀,,,R,雙盲治療階段,A1C 6.5%–8.0%，并接受降糖藥物穩(wěn)定劑量治療（二甲雙胍、磺脲或吡格列酮），包括胰島素,安慰劑,,R=隨機(jī)分組;www.clinicaltrial.gov NCT00790205; http://www.dtu.ox.ac.uk/tec

25、os/index.phpBethel MA, Green J, Califf RM, Holman RR, Diabetes (2009); 58: Suppl 1: Page A639,研究設(shè)計：一項多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究。由杜克大學(xué)臨床研究中心及牛津大學(xué)糖尿病研究中心合作進(jìn)行的一項全球性研究。主要終點(diǎn)：包括心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中或需住院的不穩(wěn)定型心絞痛的復(fù)合終點(diǎn),預(yù)計研究結(jié)束時間：2014年12

26、月,26,西格列汀:改善2型糖尿病患者蛋白尿 ，不影響腎小球濾過率,日本36名T2DM患者，HbA1C≥6.5%，eGFR ≥60 mL/min/1.73m2給予常規(guī)飲食運(yùn)動藥物治療6月，再予西格列汀50mg q.d治療6月西格列汀治療前（-6M-0M）ACR無明顯改變(ΔACR: 2.3 ± 19.9)西格列汀治療后（0M-6M）ACR明顯降低(ΔACR: -20.6 ± 24.6);,Sachiko Ha

27、ttori. Endocrine Journal 2011, 58 (1), 69-73,ACR:蛋白肌酐比（mg/g）eGFR: 腎小球濾過率mL/min/1.73 m2,27,DPP-4抑制劑的給藥方案,Vincent SH, et al. Drug Metab Dispos. 2007;35(4):533-538.,28,DPP-4抑制劑酶抑制率比較,一項隨機(jī)、安慰劑對照、開放標(biāo)簽的交叉研究，入組43-64歲的22名患者，未經(jīng)降

28、糖藥物治療或藥物洗脫6-12周以上，HbA1c7.4%(6.4%-9.0%)的患者，交叉給予西格列汀、沙格列汀、維格列汀或安慰劑治療，每種藥物治療周期5天，洗脫期≥10天，在每個治療周期結(jié)束分析DPP-4酶抑制率。,西格列汀100mg qd的DPP-4酶抑制率高于沙格列汀5mg qd和維格列汀50mg qd，維格列汀50mg bid的酶抑制率與西格列汀100mg qd相似,Daniel A. Tatosian, 2013 EA

29、SD poster,DPP-4抑制劑中國注冊臨床試驗匯總,1. Mohan V, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83(1):106-116.;2. Yang W, et al. J Diabetes. 2012;4(3):227-237.3. Pan CY, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2012;28(3):268-275.4. Yang W, et a

30、l. Diabetes Res Clin Pract. 2011;94(2):217-224.5. Pan C, et al; Institution Investigators. Diabetes Obes Metab. 2012;14(8):737-744.6. Zeng Z, et al. Curr Med Res Opin. 2013 Jun 4. [Epub ahead of print] 7. http://www.c

31、linicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT01289119?term=alogliptin+China&rank=1&sect=X30125 8. http:// www.clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT01289119?term=alogliptin+China&rank=1&sect=X30125#evnt,提綱,中國糖尿病

32、治療挑戰(zhàn)及以患者為中心的血糖管理理念2型糖尿病的病理生理和常用降糖藥物DPP-4抑制劑在以患者為中心的血糖管理的優(yōu)勢DPP-4抑制劑在血糖綜合管理中的應(yīng)用建議,以患者為中心，個體化血糖控制目標(biāo),Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79.,藥物治療的選擇,二甲雙胍不耐受患者的藥物選擇二甲雙胍之后的二線藥物選擇特殊人群的藥物治療選擇,aPrespecifie

33、d noninferiority margin=0.40%.,LS=least-squares. Aschner P et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(3):252–261.,西格列汀HbA1c降幅及治療達(dá)標(biāo)率與二甲雙胍相當(dāng),胃腸道副反應(yīng)少于二甲雙胍,2型糖尿病, 18–78歲 未曾服藥或停用現(xiàn)用口服降糖藥物≥4 個月,HbA1c 6.5%–9.0%,2024/2/28,34,藥物治療的選擇,

34、二甲雙胍不耐受患者的藥物選擇二甲雙胍之后的二線藥物選擇特殊人群的藥物治療選擇,二甲雙胍之后的二線藥物選擇,針對2型糖尿病病理生理保護(hù)/改善β細(xì)胞功能，持久控制血糖不良反應(yīng)無增加心血管的安全性/潛在保護(hù),Garber AJ, Endocr Pract. 2013 Mar-Apr;19(2):327-336.,2013 AACE指南流程DPP-4抑制劑不良反應(yīng)風(fēng)險低,MET=二甲雙胍；DPP-4i=二肽基肽酶4抑制劑；GLP-1

35、 RA=胰高血糖素樣多肽1受體激動劑；TZD=噻唑烷二酮類；AGI=α糖苷酶抑制劑；COLSVL=考來維侖；BCR-QR=溴隱亭速釋片；SU=磺脲類；GLN=格列奈類；SGLT-2=鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑藥物。CHF=充血性心衰；CVD=心血管疾??；GU：生殖泌尿,,,,,不良事件較少或可能獲益,需謹(jǐn)慎使用,可能發(fā)生不良反應(yīng),中度/重度,輕度,37,37,DPP-4抑制劑是二甲雙胍治療不佳患者的理想選擇,機(jī)制,不良反應(yīng),不良

36、反應(yīng)無增加,,兩藥機(jī)制互補(bǔ),2024/2/28,西格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療持久穩(wěn)定控制血糖,APT=all-patients-treated; bid=twice daily; LS=least-squares; qd=once daily. Williams-Herman D et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(5):442–451.,,西格列汀 100 mg qd (n=50),,,二甲雙胍 50

37、0 mg bid (n=64),,,,西格列汀 50 mg bid + 二甲雙胍 1,000 mg bid (n=105),二甲雙胍 1,000 mg bid (n=87),,,,西格列汀 50 mg bid + 二甲雙胍 500 mg bid (n=96),,,,,,,,延長實驗,24-周,持續(xù)期,LS Mean HbA1c Change From Baseline, %,–1.2,–1.1,–1.3,–1.4,–1.7,平均 HbA

38、1c 基線= 8.5%–8.7%,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

39、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,6,12,18,24,30,38,46,54,62,70,78,91,104,6.0,6.5,7.0,7.5,8.0,8.5,9.0,Weeks,,,,,,,,,,,,,,,1091例T2DM初治患者（HbA1c7.5-11%,平均HbA1c8.7%）進(jìn)入隨機(jī)雙盲安慰劑對照研究。共有906例患者完成24周治療后進(jìn)入試驗延長30周治療，511例患者完成54周進(jìn)入延長50周治療。,39,藥物治療

40、的選擇,二甲雙胍不耐受患者的藥物選擇二甲雙胍之后的二線藥物選擇特殊人群的藥物治療選擇,老年人群的藥物治療選擇1,1. Diabetes Mellitus in Older People: Position Statement on behalf of the International Association of Gerontology and Geriatrics (IAGG), the European Diabetes Wo

41、rking Party for Older People (EDWPOP), and the International Task Force of Experts in Diabetes. JAMDA 13 (2012) 497e502,老年患者低血糖發(fā)生率高，未被發(fā)現(xiàn)的低血糖存在嚴(yán)重后果（如跌倒，認(rèn)知損害，住院等）老年患者使用長效磺脲類藥物或強(qiáng)化胰島素方案低血糖發(fā)生風(fēng)險高；服用多種藥物、認(rèn)知損害，營養(yǎng)障礙，剛剛出院或者住老人院

42、的患者低血糖發(fā)生風(fēng)險增高對于降糖不達(dá)標(biāo)而對降糖藥物耐受性又差的老年患者，DPP-4抑制劑可以作為二線治療,西格列汀單藥65歲以上老齡人群臨床研究其中HbA1c>=9%人群下降1.6%,治療24周,日本的老齡T2DM患者，年齡≥65歲未使用AHA HbA1c ?7.0% 且 ?10%平均HbA1C為7.8%,基線HbA1c ≥ 9%,aPlacebo-adjusted LS mean change from baselin

43、e.LS=least squares. Full Analysis Set,Curr Med Res Opin 2011;27:1049-1058.,西格列汀為腎功能不全的患者提供合適的劑量,一項為期54周在129名2型糖尿病伴終末期腎衰患者中開展的研究顯示6,e：,一項為期54周在426名2型糖尿病伴中重度腎功能不全患者中開展的研究顯示5,d：,周,兩個治療組與基線相比，P<0.001,2型糖尿病伴中重度腎功能不全

44、患者,2型糖尿病伴終末期腎衰患者,0.11%(-0.29, 0.06),,,,,,,0.15%(-0.18, 0.49),43,2型糖尿病患者伴輕中度肝功能不全患者西格列汀降糖無需調(diào)整劑量,一項為期96小時的在10名中度肝功能不全患者和10名健康受試者中開展的研究顯示7,f：,中度肝功能不全患者 (n=10)健康受試者 (n=10),西格列汀的血漿濃度 (nM),時間 (h),2024/2/28,44,謝謝！,,Back up,

45、DPP-4抑制劑降低亞洲人HbA1c更顯著,46,,,研究設(shè)計：一項系統(tǒng)性回顧和薈萃分析，旨在比較DPP-4抑制劑對亞洲2型糖尿病患者和非亞洲患者的降糖療效。研究者于MEDLINE、EMBASE、LILACS、CENTRAL、ClinicalTrials.gov以及會議資料中檢索為期≥12周的隨機(jī)、對照研究，這些研究比較了DPP-4抑制劑和安慰劑作為單藥或聯(lián)合治療對于HbA1c的療效，并最終納入55項研究進(jìn)行分析，其中22項研究使用了西