多發(fā)性骨髓瘤神經(jīng)病變專家共識2015年

1、多發(fā)性骨髓瘤周圍神經(jīng)病變診 療中國專家共識 （2015年）,,,周圍神經(jīng)病變（PN）在多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者中發(fā)生率較高。隨著對MM診療水平的提高，MM原發(fā)病及治療相關(guān)PN發(fā)生率也逐漸增高，然而對于出現(xiàn)PN的患者如何更好地診治，提高療效及改善預(yù)后，目前國際上尚無統(tǒng)一的針對多發(fā)性骨髓瘤周圍神經(jīng)病變（MMPN）的診療指南可供參考。因此，在廣泛征求國內(nèi)有關(guān)專家的基礎(chǔ)上，結(jié)合國際最新進(jìn)展，達(dá)成以下共識。,定義：,MMPN是指MM在MM疾病過

2、程中出現(xiàn)的任何形式的PN（如損傷、炎癥或變性），臨床出現(xiàn)感覺神經(jīng)、運動神經(jīng)及自主神經(jīng)受損的癥狀或體征。,分類：,MMPN按照發(fā)生的原因主要分為兩大類：1.骨髓瘤疾病本身相關(guān)PN，包括M蛋白及繼發(fā)性代謝異常，以及腫瘤壓迫、浸潤所致PN。2.藥物治療相關(guān)PN，包括硼替佐米治療相關(guān)PN（BiPN），沙利多胺治療相關(guān)PN（TiPN）、長春新堿、順鉑等藥物所致PN。,流行病學(xué) ：,初診骨髓瘤患者PN的發(fā)生率為1-20%，然而藥物治療相關(guān)PN的

3、發(fā)生率較高，如TiPN的發(fā)生率為25%~75%，BiPN的發(fā)生率為40%~60%，長春新堿相關(guān)2級以上PN發(fā)生率為10%~24%,MMPN發(fā)生的影響因素,MM患者本身發(fā)病時腫瘤壓迫、M蛋白及相關(guān)代謝性異常的復(fù)雜情況是導(dǎo)致PN的重要影響因素，而藥物治療相關(guān)PN是其主要影響因素。 藥物治療相關(guān)PN的發(fā)生主要隨藥物劑量累積而增加。既往研究報告顯示，基線存在PN是導(dǎo)致BiPN發(fā)生的唯一危險因素。BiPN一般在患者接受硼

4、替佐米累積劑量為16.3~26mg/m2時出現(xiàn)，劑量累積到42~45mg/m2時，BiPN的發(fā)生率將達(dá)到平臺期，但個別患者例外，硼替佐米再治療的PN發(fā)生率為16~40%，其中3級PN為5~9%。多數(shù)BiPN在停藥后具有可逆性，VISTA研究結(jié)果顯示，79%BiPN在降低劑量或停藥后中位時間1.9個月時至少改善1個等級，60%BiPN在降低劑量或停藥后中位時間5.7個月時癥狀完全消失或緩解至基線水平。,MMPN發(fā)生的影響因素,TiPN的影

5、響因素尚不清楚。TiPN的發(fā)生率和嚴(yán)重程度呈劑量效應(yīng)。TiPN通常在沙粒多胺用藥幾個月后出現(xiàn)，沙利多胺維持治療時間超過1年以上時TiPN的發(fā)生率為75%。TiPN是否可逆缺乏充分的證據(jù)。,MMPN發(fā)生的影響因素,MM好發(fā)于老年群體，患者在患病時的基線情況，尤其是基線就有神經(jīng)病變者發(fā)生BiPN的幾率增加，另外高齡、糖尿病病史、血管病史、疾病分期較晚、肥胖及肌酐清除率降低等，均為導(dǎo)致MMPN發(fā)生的促進(jìn)因素和危險因素。,MMPN發(fā)生的發(fā)病機(jī)制

6、,PN的發(fā)病機(jī)制至今尚未完全闡明。由骨髓瘤疾病本身所致的PN，除腫瘤直接壓迫神經(jīng)根外，還涉及淀粉樣蛋白沉積、M蛋白（主要是原發(fā)IgM）作用于髓鞘相關(guān)糖蛋白導(dǎo)致免疫介導(dǎo)的神經(jīng)病變、施萬細(xì)胞（Schwann cell）和軸突相互作用形成綴合物、細(xì)胞因子介導(dǎo)的損傷、神經(jīng)病學(xué)并發(fā)癥等等多個方面。,MMPN發(fā)生的發(fā)病機(jī)制,對BiPN發(fā)生的認(rèn)識基于小鼠模型的研究結(jié)果，硼替佐米累積在背根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞質(zhì)中，誘導(dǎo)線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)損傷，并可能損傷衛(wèi)星細(xì)胞而繼發(fā)

7、神經(jīng)功能障礙，同時在用藥過程中因短時間內(nèi)大量的信號通路阻斷而造成退行性病變，進(jìn)而蛋白酶異?；罨瘜?dǎo)致交感神經(jīng)與疼痛纖維的異常連接，也可導(dǎo)致PN發(fā)生。除此之外，信號傳導(dǎo)通路異常及基因的單核苷酸多態(tài)性（SNP）變化可能與BiPN的發(fā)生相關(guān)。,MMPN發(fā)生的發(fā)病機(jī)制,TiPN的發(fā)生可能與沙利多胺抗血管新生作用相關(guān)，致使神經(jīng)纖維缺血、TNFa表達(dá)下調(diào)、NF-κB通路阻斷,進(jìn)而誘發(fā)神經(jīng)纖維的損傷、促發(fā)神經(jīng)細(xì)胞死亡等。其他藥物，包括長春新堿相關(guān)PN的

8、發(fā)生可能與藥物阻滯微管蛋白的聚合有關(guān)；而順鉑引起PN可能是直接損傷背根神經(jīng)節(jié)的結(jié)果，也可能涉及周圍和中樞感覺神經(jīng)元的退化。,MMPN的診斷,除詳細(xì)詢問病史、進(jìn)行癥狀與體征評估外，應(yīng)按條件開展神經(jīng)功能評分及神經(jīng)電生理檢測。,（一）病史,對骨髓瘤的發(fā)病情況、病程，是否存在MM本身所致的PN以及伴隨其它疾病如糖尿病等情況均應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)詢問。著重詢問PN的發(fā)生與骨髓瘤發(fā)病、進(jìn)展、用藥史（類別、劑量、用藥頻度)以及伴隨疾病（如糖尿?。┑惹闆r的時間邏

9、輯關(guān)系。,（二）癥狀體征,MMPN包括感覺神經(jīng)病變、運動神經(jīng)病變及自主神經(jīng)病變，需根據(jù)美國國立癌癥研究所常見不良事件標(biāo)準(zhǔn)（National Cancer Institute’s common terminology criteria for adverse events，NCI-CTC AE）4.0版本對PN的嚴(yán)重程度進(jìn)行分級。,NCI-CTC AE4.0版本周圍神經(jīng)病變的分級,,,1.感覺神經(jīng)病變：MM疾病相關(guān)PN主要為遠(yuǎn)端對稱性感覺

10、神經(jīng)病變，表現(xiàn)為四肢末端感覺異常、麻木、燒灼感等，癥狀通常較溫和，但少數(shù)情況下可致殘。神經(jīng)根受壓時間表現(xiàn)為不同程度的根性疼痛。 藥物治療相關(guān)PN中，病變多在四肢遠(yuǎn)端，腳部癥狀最早出現(xiàn)，從遠(yuǎn)端向近端擴(kuò)散，呈手套和長襪樣分布。長春新堿、沙利多胺和硼替佐米治療期間，腳趾和手指的感覺減退（包括淺感覺的痛覺、溫度覺及觸覺，和/或深感覺的震動覺、運動覺及位置覺）、感覺異常（麻木、冷熱感、針刺感、蟻走感）和痛覺過敏是最常見的癥狀，其中神

11、經(jīng)源性疼痛可能是銳痛，也可能是燒灼樣疼痛，多位于腳趾和腳跟，但也會累及指尖和手掌。,,2.運動神經(jīng)病變：MM治療藥物較少單純引起運動障礙。運動神經(jīng)受累往往發(fā)生于已有重度周圍感覺神經(jīng)病變的情況下，可表現(xiàn)為肌肉痙攣、震顫或遠(yuǎn)端肌肉無力。3.自主神經(jīng)病變：自主神經(jīng)也稱為植物神經(jīng)（交感、副交感神經(jīng)），分布在全身各器官，自主神經(jīng)病變表現(xiàn)包括：體溫調(diào)節(jié)和出汗異常；便秘、腸梗阻等消化系統(tǒng)癥狀；排尿障礙、尿潴留等泌尿生殖系統(tǒng)癥狀；直立性低血壓、暈厥等

12、心血管系統(tǒng)癥狀。,（三）神經(jīng)系統(tǒng)檢查,1.篩查：通過神經(jīng)系統(tǒng)?？茩z查，對肢體的痛覺、溫覺、觸覺、震動覺和踝反射的情況進(jìn)行篩查。2.神經(jīng)電生理檢查——神經(jīng)傳導(dǎo)速度（NCV）檢查：包括運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度（MCV）測定和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度（SCV）測定。對于初篩后高度懷疑PN的患者，建議評估有髓鞘粗纖維神經(jīng)傳導(dǎo)電信號的能力，通常檢測正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、腓總神經(jīng)、脛神經(jīng)及腓腸神經(jīng)的。若NCV有1項或1項以上異常則為陽性。3.其他評估方法：包括神經(jīng)

13、功能評分法及定量感覺檢查（quantitative sensory testing ，QST）等。,（四）診斷標(biāo)準(zhǔn),符合以下3條標(biāo)準(zhǔn)1.明確的MM病史。2.診斷骨髓瘤疾病時或藥物治療中及之后出現(xiàn)相關(guān)臨床癥狀和體征。3. 以下神經(jīng)系統(tǒng)檢查的4個方面中任何1或1項以上異常?.⑴感覺神經(jīng)檢查（痛覺、溫覺、觸覺、振動覺等）；(2)運動神經(jīng)檢査（肌力、踝反射、橈反射等）；（3 )自主神經(jīng)相關(guān)檢查（發(fā)汗試驗、心眼試驗、皮膚劃痕試驗等）；（4)

14、神經(jīng)電生理檢査中NCV符1項或1項以上減慢。,,如在病程中出觀低血壓、麻痹性腸梗阻、尿潴留等，應(yīng)高度警惕自主神經(jīng)病變的發(fā)生，建議行主神經(jīng)相關(guān)檢查。對于使用脂質(zhì)體阿霉素等藥物的患者，出現(xiàn)手足麻木、疼痛以及感覺遲鈍癥狀時，還需與不典型手足綜合征相鑒別。,手足綜合征（HFS）,又稱掌跖感覺喪失性紅斑（PPES），HFS的典型臨床表現(xiàn)為一種進(jìn)行性加重的皮膚病變，手部較足部更易受累。首發(fā)癥狀為手掌和足底皮膚瘙癢，手掌、指尖和足底充血，繼而出現(xiàn)指/

15、趾末端疼痛感，手/足皮膚紅斑、緊張感，感覺遲鈍、麻木，皮膚粗糙、皸裂，少數(shù)患者可有手指切指樣皮膚破損，出現(xiàn)水泡、脫屑、脫皮、滲出、甚至潰爛，并可繼發(fā)感染。在長期反復(fù)接受5-氟尿嘧啶（5-FU）或脂質(zhì)體多柔比星化療的患者中有25%發(fā)生，實際上，多種化療藥物均可引起HFS，如阿糖胞苷、環(huán)磷酰胺、多西他賽、長春瑞濱等。HFS的發(fā)生不但影響療效，而且嚴(yán)重降低了患者的生活質(zhì)量。,MMPN的管理,目前尚無大宗病例及隨機(jī)對照臨床研究對MMPN的管理提

16、供借鑒。因此.本共識提出針對MM疾病本身相關(guān)和治療相關(guān)PN 的基線評估、定期監(jiān)測、預(yù)防及治療幾個方面的建議。,（一）問卷調(diào)查和神經(jīng)功能評估,目前尚無專門針對MMPN的評估的工具，NCI-CTC的PN 評估常結(jié)合特異性神經(jīng)病變調(diào)查問卷，包括常用的FACT/ GOG-NTX 、EORTC QLQ-CIPN20 及 CI-PERINOMS. 所有患者應(yīng)在診斷時，誘導(dǎo)鞏固治療每療程后、維持治療時每間隔3個月進(jìn)行1次PN評估，

17、一旦明確診斷，應(yīng)根據(jù)患者PN的分級情況進(jìn)行積極防治。,（二）預(yù)防,由于藥物治療相關(guān)PN目前尚無特異性的治療藥物.預(yù)防仍是最有效的措施。 1.預(yù)防措施包括：調(diào)整藥物劑量、給藥時間及方式，是目前降低藥物治療相關(guān)PN的發(fā)生率及嚴(yán)重程度的最好方法.。,硼替佐米劑量、給藥時間及給藥方式的調(diào)整：,BiPN具有劑量依賴性并多數(shù)可逆的特征，因此可嚴(yán)格遵照藥物說明書的劑量調(diào)整方案，包括改變劑量或頻率。有研究顯示，在總劑量相近的情況下，每周2次與

18、每周1次給藥組間緩解率無顯著差異；而每周1次給藥可使PN發(fā)生率顯著下降。另外，給藥方式由靜脈改為皮下注射，可顯著降低PN的發(fā)生率以及嚴(yán)重程度。,沙利多胺劑量調(diào)整建議：,TiPN若不及時調(diào)整劑量或停藥，會使癥狀加重且不可逆。當(dāng)出現(xiàn)1級PN不伴有神經(jīng)性疼痛時無需調(diào)整劑量；出現(xiàn)1級PN伴神經(jīng)性疼痛或2級PN時，應(yīng)減少50%沙利多胺劑量或暫停使用，直至PN恢復(fù)到1級或消失，若再使用，劑量應(yīng)減至原來的50%；對于2級PN伴神經(jīng)性疼痛或3級PN時，

19、需停止沙利多胺的使用，直至PN恢復(fù)到1級或消失，再治療時沙利多胺劑量調(diào)整至原來的50%；4級PN需終身停止沙利多胺的治療。,,2.補充維生素（B1、B6、B12、葉酸、維生素E等復(fù)合物）、鎂鉀、營養(yǎng)補充劑（魚油，ω-3脂肪酸，月見草油，亞麻種子油）、應(yīng)用阿米福?。ò绷淄。⒓訌娛肿慵八闹o(hù)理等。這些方法在MM患者接受化療時就可開始使用，若無PN出現(xiàn)，在化療療程結(jié)束后可暫停使用；若治療過程出現(xiàn)PN，這些措施可一直使用直至PN癥狀緩解。,（

20、三）治療,1.原發(fā)病治療：對于MM導(dǎo)致的PN，關(guān)鍵在于對原發(fā)病的控制。2.對癥治療：及時使用神經(jīng)保護(hù)劑盡可能修復(fù)神經(jīng)的病理變化，減輕PN損傷程度。供選擇藥物包括：B族維生素（B1、B6、B12、甲鈷胺、腺苷鈷胺、葉酸）、神經(jīng)妥樂平、神經(jīng)生長因子、神經(jīng)節(jié)苷脂等促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)的藥物，以及谷胱甘肽抗氧化劑（α-硫辛酸）等。以上不同種類的藥物可單用或聯(lián)合使用。,,對于神經(jīng)性疼痛的處理，在神經(jīng)保護(hù)劑治療的基礎(chǔ)上，建議采用以下順序治療：（1）一線

21、用藥：抗驚厥藥卡馬西平或普瑞巴林，三環(huán)類抗抑郁藥物如阿米替林或丙米嗪等也可選用；（2）二線用藥：鹽酸曲馬多或阿片類止痛藥物，對于急性重度疼痛也可作為一線用藥（3）三線用藥：抗癲癇藥或氯氨酮，特殊情況下也可作為二線用藥。,,除此之外，患者可著寬松衣服和鞋襪、溫水足浴，采用針灸等輔助治療。MM患者在病程中出現(xiàn)麻痹性腸梗阻應(yīng)立即停用相關(guān)藥物，給予胃腸減壓、保持灌腸等對癥處理；如出現(xiàn)尿潴留也應(yīng)立即停用相關(guān)藥物，給予局部熱敷、針灸、按摩、導(dǎo)尿