小兒神經(jīng)系統(tǒng)疾病新進(jìn)展

1、2012小兒神經(jīng)新進(jìn)展,河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院兒科醫(yī)院鄭宏 副教授,主要內(nèi)容,腦炎再認(rèn)識癲癇（SE）,,腦炎再認(rèn)識,臨床腦病表現(xiàn)精神行為異常及意識改變（>24小時）加下述≥2條發(fā)熱驚厥及/或局灶神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)CSF（有核）細(xì)胞數(shù)增加EEG符合腦炎改變—局灶或全面性背景改變神經(jīng)影像學(xué)（腦MRI等）符合腦炎改變--急性期局灶或彌漫性異常,腦炎診斷,Epidemiol Infect 2010,,腦炎--腦炎癥（in

2、flammation），一種病生理描述腦病---臨床狀態(tài)：意識、認(rèn)知、精神行為改變臨床診斷腦炎的三種情況：--基本肯定：CSF中病原學(xué)檢查陽性，如單純皰疹病毒PCR陽性。--可能性較低：CSF病原學(xué)檢查陰性，但血液病原學(xué)檢查陽性，如血肺炎支原體IgM抗體陽性。--可能性不大：CSF、血液病原學(xué)檢查陰性，但鼻咽分泌物病原學(xué)檢查陽性，如檢出腺病毒。,,腦炎vs腦病,腦炎病因,病毒等直接侵犯--腦脊液、血液病原學(xué)檢查自身免疫性

3、抗神經(jīng)元成分的自身免疫性疾病 臨床綜合征樣表現(xiàn) 腦脊液相關(guān)抗體（+） 其他提示：副腫瘤綜合征CNS血管炎系統(tǒng)性疾病的神經(jīng)系統(tǒng)改變,,,腦炎病因—臨床特征提示,抗神經(jīng)元組份蛋白的自身免疫性腦炎,抗神經(jīng)元組份蛋白的自身免疫性腦炎,本病多發(fā)于年輕女性（80%）及兒童 前驅(qū)癥狀 --70% --類似病毒感染：發(fā)熱、乏力、頭痛、咽痛病程：2個階段 --早期：精神癥狀或和癲

4、癇發(fā)作 --后期：運動障礙、意識障礙、自主神經(jīng)功能異常,,NMDA受體腦炎—臨床特點抗N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體,,NMDA受體腦炎—臨床特點,,精神行為異常大多數(shù)為首發(fā)癥狀，誤診為原發(fā)性精神障礙分裂樣癥狀：思維紊亂、錯覺、幻覺、妄想、強迫性思維精神運動抑制癥狀：淡漠、抑郁、動作行為減少、言語減少精神運動興奮癥狀：焦慮、易怒、躁動、攻擊或自傷行為,NMDA受體腦炎—臨床特點,,,癲癇發(fā)作：~70%常為首

5、發(fā)癥狀全身性或部分性發(fā)作腦電圖：慢波，少見典型的癇樣活動波運動障礙：表現(xiàn)多樣共濟(jì)失調(diào)：吞咽困難、構(gòu)音障礙、步態(tài)異常錐體外系：手足徐動、舞蹈樣動作、肌張力不全口面部運動異常：皺眉、反復(fù)咀嚼、用力開閉口,NMDA受體腦炎—輔助檢查,,抗NMDA受體 --CSF中抗體水平與病情變化密切相關(guān)腦脊液常規(guī)： --常規(guī)：細(xì)胞數(shù)增多，數(shù)個—數(shù)百個/mm3 ，淋巴為主 --生化：蛋白可升高 -

6、-寡克隆區(qū)帶：陽性 EEG：彌漫或局部的高波幅慢波 頭顱影像學(xué)： --多無明顯異常,抗神經(jīng)元組份蛋白的自身免疫性腦炎與腫瘤的關(guān)系,目前無統(tǒng)一方案一線治療：丙種球蛋白、甲潑尼龍沖擊和血漿置換 丙球0.4g/kg·d 5天和甲潑尼龍20mg/kg·d 5天二線治療：美羅華（利妥昔單抗）和CTX 美羅華375mg/m2/周，連用4次，也可同時給予CTX750 mg/m2/月腫瘤切除

7、20-25%復(fù)發(fā)，尤其未發(fā)現(xiàn)其他腫瘤的病人,治 療,,預(yù) 后,75％的該病患者可治愈或僅遺留輕微的后遺癥包括額葉功能異常(認(rèn)知功能損害、沖動行為)、輕度運動障礙及睡眠障礙。,兒童SE概述定義流行病學(xué)分類優(yōu)化兒童SE的處理對SE兒童的診斷評估兒童SE的治療 特殊SE簡述新生兒SE,兒童癲癇持續(xù)狀態(tài)(status epilepticus,SE),--藥物治療流程--難治性及超級難治性SE治療進(jìn)展,,與成人定義一致

8、 一次癲癇發(fā)作持續(xù)30min以上或反復(fù)發(fā)作（>30min），發(fā)作間期意識不恢復(fù)爭議 30min？20min？ 5min?兒童癲癇發(fā)作持續(xù)時間常較成人更長,兒童SE的定義,,根據(jù)持續(xù)時間及治療反應(yīng)Impending SE>5minEstablished SE>30minRefractory SE(RSE) 對二線治療無效，需全身麻醉治療Super RSE 全身麻醉治療24小時仍不終止發(fā)作，其中包括減停麻醉藥

9、過程中復(fù)發(fā),SE分類,,SE分類,,根據(jù)發(fā)作類型 驚厥性SE Convulsive SE(CSE)Generalized CSE(GCSE)Focal CSE 非驚厥性SE Non-convulsive SE(NCSE)Ambulatory NCSE --Generalized --FocalNCSE in critically ill children,對SE兒童的診斷評估,新發(fā) SE 常規(guī)檢查電解質(zhì)

10、EEGCT/MRI如果臨床懷疑毒理學(xué)檢測基因/代謝檢測腰椎穿刺*如果發(fā)熱血常規(guī)腰椎穿刺如果是難治性或持續(xù)性腦病視頻EEG監(jiān)測,已確診癲癇的患者常規(guī)檢查AED血藥濃度可考慮電解質(zhì)EEGCT/MRI如果發(fā)熱血常規(guī)腰椎穿刺如果是難治性或持續(xù)性腦病視頻EEG監(jiān)測,,,,,,,,,,,,Semin Pediatr Neurol 2010,17:144-149;Neurology 2006,67:154

11、2-1550,美國費城兒童醫(yī)院CSE處理流程2010年,院外或無IV通道Midazolam（鼻腔/口腔/肌注）OR diazepam（直腸）,院內(nèi)勞拉西泮IV推注，觀察5min，仍發(fā)作可重復(fù)1次給氧，呼吸道管理，血流動力學(xué)監(jiān)測，血液電解質(zhì)、血糖，心電圖,仍發(fā)作苯妥英（PHT）或磷苯妥英（FosPHT）ivgtt<2歲，VitB6 iv,血生化，凝血功能，AEDs濃度，毒物檢測，培養(yǎng)，頭顱影像學(xué)PHT濃度（結(jié)束后10m

12、in）,,維持氣道、呼吸、血流動力學(xué)，體溫，血糖 病因?qū)W檢查,,美國費城兒童醫(yī)院CSE處理流程2010年,,仍發(fā)作（RSE）苯巴比妥（PB）/丙戊酸（VPA）/左乙拉西坦（LEV）ivgtt,仍發(fā)作PB/VPA/LEV中可再換用另一種ivgttOR麻醉藥咪達(dá)唑侖 負(fù)荷量繼之ivgtt如無效或不能耐受戊巴比妥pentobarbital/異氟烷isoflurane/丙泊酚propofol考慮加用口服AEDs:TPM,VPA

13、,LEV維持至少24小時，達(dá)到腦電廣泛爆發(fā)抑制,如無臨床及EEG發(fā)作，麻醉藥緩慢減量（咪達(dá)唑侖每3小時減0.05mg/kg/hr，EEG持續(xù)監(jiān)測至減停后24小時）,如減量中復(fù)發(fā)或停藥后復(fù)發(fā)（Super RSE）重新使用麻醉藥，再至少維持24小時增加口服AEDs,維持氣道、呼吸、血流動力學(xué)，體溫，血糖 病因?qū)W檢查,,北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科CSE處理流程,,驚厥發(fā)作,DZP推注，1mg/min至0.3-0.5mg/kg，或發(fā)作終止

14、,MDZ肌注，0.2-0.3mg/kg或DZP/水合氯醛灌腸,DZP推注，0.2-0.3mg/kg,MDZ肌注，0.2-0.3mg/kg或PB肌注20-30mg/kg,PHT15-20mg/kg溶于生理鹽水ivgtt，<1mg/kg·min,已建立靜脈通道,未建立靜脈通道,,,,,,,,,靜脈通道建立,靜脈通道建立,5min仍發(fā)作,5min仍發(fā)作,5min仍發(fā)作,仍發(fā)作,北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科CSE處理流程,,,,仍

15、發(fā)作,重癥監(jiān)護(hù)室（RSE）VPA 20-30mg/kg(5mg/kg/min)靜點，如發(fā)作控制，20mg/kg·d維持（分兩次），如未控制，5mg/kg·hr靜點MDZ 0.2-0.3mg/kg靜推，繼之1ug/kg·min靜點，可根據(jù)發(fā)作情況每10min增加1ug/kg·min，最大30ug 1ug/kg·min ，維持至少24小時，之后緩慢減量，每2hr減1ug/kg·

16、min丙泊酚 1-2mg/kg靜推，3-5min可重復(fù)，直至發(fā)作控制或達(dá)5mg/kg，繼之1-2mg/ kg·hr靜點，可每小時增加1mg/ kg·hr，最大速度5mg/ kg·hr（<40mg/kg·d）口服ADEs(管飼)：如TPM、LEV,難治性及超級難治性CSE的治療（Shorvon S, Brain 2012,135:2314-2328）,超級難治性CSE占CSE10-15%

17、病因?qū)ふ壹爸委熤С种委熎渌委熉樽硭嶢EDs添加低溫MgSO4 VitB6免疫治療外科KD物理治療,,新生兒SE,新生兒SE,,定義持續(xù)發(fā)作>30min或超過EEG記錄時程的50%以上有人認(rèn)為用“反復(fù)發(fā)作”或“長時間發(fā)作”取代SE新生兒癲癇發(fā)作診斷困難，必須結(jié)合V-EEG監(jiān)測臨床發(fā)作是否為癲癇發(fā)作不易判斷 正確率<50%80-90%的電發(fā)作不伴臨床表現(xiàn)SE發(fā)生率14%(125例)Clin

18、 Neurophysiol 2007,118:2156-216143%(40例)Neurology 2000;55:506-513病因,Semin Pediatr Neurol 2010,17:163-168J Clin Neurophysiol 2012;29;441-448.,新生兒SE病因,,HIE60%卒中15%CNS感染腦結(jié)構(gòu)畸形遺傳代謝缺陷遺傳性癲癇（家族性新生兒驚厥、早發(fā)癲癇腦?。?,,治療 無公認(rèn)治療方案

19、病因治療VitB6 100mg ivPB 20mg/kg iv，之后3-5mg/kg·d咪達(dá)唑侖 0.1-0.3mg/kg iv，繼之1-10ug/kg/min(北京大學(xué)第一醫(yī)院)其他可能有效的治療 --LEV iv（但尚缺乏PK及安全性資料） --TPM管飼（可能具有神經(jīng)保護(hù)作用）,新生兒SE,Semin Pediatr Neurol 2010,17:163-168J Clin Neurophys

20、iol 2012;29;441-448.,,FIRES,發(fā)熱誘導(dǎo)的學(xué)齡期兒童的難治性癲癇性腦病Fever-iduced refractory epileptic encephalopathy in school-aged children,,發(fā)病平均年齡8歲，男女比例為4:3。大多數(shù)病例在癲癇發(fā)作時發(fā)熱癥狀就已消失，癲癇發(fā)作距發(fā)熱平均時間為5天（2-14天）。癲癇常呈部分性或部分繼發(fā)全面性發(fā)作；常在癲癇發(fā)作24小時內(nèi)，迅速惡化為

21、持續(xù)狀態(tài)或發(fā)作頻繁增加（每天數(shù)十次到數(shù)百次）。發(fā)作間期，患兒常神志喪失，嗜睡甚至昏迷，需機械通氣支持。癲癇持續(xù)狀態(tài)可持續(xù)1-12周（平均3周）。,急性期臨床表現(xiàn),,急性期輔助檢查,,--病毒或自身免疫的檢查均為陰性。--CSF壓力正常，白細(xì)胞數(shù)極少超過20個/uL, CSF生化均正常。--血尿代謝篩查、SCN1基因突變監(jiān)測在所有受檢者中均陰性。,,腦電圖--發(fā)作期EEG主要累及顳葉，有時額葉，表現(xiàn)為高波幅的慢波，部分患兒EEG

22、存在廣泛放電。--發(fā)作間期EEG主要表現(xiàn)為彌漫性慢波。影像檢查--頭顱MRI檢查常正常，某些患兒可觀察到高信號區(qū)域，主要位于顳區(qū)，也可在島葉和基底節(jié)區(qū)。,急性期輔助檢查,慢性期,,數(shù)周或數(shù)月后，癲癇持續(xù)狀態(tài)最終減少或停止，伴隨意識的逐漸恢復(fù)，常遺留認(rèn)知減退，出現(xiàn)難治性癲癇。沒有經(jīng)歷靜止期，與單皰性腦炎、創(chuàng)傷、細(xì)菌性腦膜炎等所致癲癇相區(qū)別。德國報道的22例患兒，8例成為植物人狀態(tài)，2例死亡。,治 療,,（1）在CSF培養(yǎng)和PCR

23、結(jié)果證實為陰性之前，對于發(fā)熱性疾病條件下癲癇持續(xù)狀態(tài)的治療必須包括特異性的抗感染或抗病毒治療。（2）有必要進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)病房，多需機械通氣輔助支持。（3）所有患兒均接受過多種抗癲癇藥物治療，療效均不確切。有嘗試靜脈輸注丙種球蛋白、甲基強的松龍沖擊治療，但至今仍無充足證據(jù)證明免疫調(diào)節(jié)治療有效。,治 療,,（4）一線的抗癲癇藥（例如地西泮、苯巴比妥和苯妥英）均無效。巴比妥的治療效果，各家報道不一。 巴比妥負(fù)荷量治療，一旦減