局灶節(jié)段性硬化性腎小球腎炎

1、成人原發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化,,,概述,治療方案與原則,診斷要點(diǎn),臨床表現(xiàn),發(fā)病機(jī)制,,概述,1,,,局灶節(jié)段性腎小球硬化（focal segmental glomerular sclerosis，F(xiàn)SGS）是以病理形態(tài)學(xué)特征來(lái)命名的常見(jiàn)的腎小球疾病。其病變特征是部分(局灶)腎小球和（或）腎小球部分毛細(xì)血管襻（節(jié)段）發(fā)生硬化性改變；病變首先累及腎皮質(zhì)深層的髓旁腎小球；早期就可以出現(xiàn)明顯的腎小管-間質(zhì)病變。蛋白尿、腎病綜合征是其突出的臨

2、床表現(xiàn)。本病對(duì)各種治療的反應(yīng)均較差，疾病呈慢性進(jìn)展性過(guò)程，最終發(fā)生慢性腎功能衰竭。,成人原發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化,發(fā)病機(jī)制,2,,,尚不清楚。兩種學(xué)說(shuō)：一是損傷——瘢痕學(xué)說(shuō)，即認(rèn)為FSGS是腎小球受損后修復(fù)的結(jié)果；二是主動(dòng)致病學(xué)說(shuō)，即認(rèn)為FSGS是腎小球固有細(xì)胞受某些致病因子的刺激后被激活，進(jìn)而主導(dǎo)病變的形成，足細(xì)胞的演變是其中的一個(gè)非常關(guān)鍵的環(huán)節(jié)。目前認(rèn)為以下幾個(gè)方面在起發(fā)病全過(guò)程中可能起著十分重要的作用：遺傳背景；循環(huán)

3、滲透性因子；FSGS的形成；FSGS的進(jìn)展、惡化，終至終末期腎臟病。同時(shí)勞累、鹽分?jǐn)z入過(guò)多、高血壓、高血脂、健存腎單位的高動(dòng)力狀態(tài)等因素加重病變進(jìn)展。,成人原發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化,臨床表現(xiàn),3,,本病見(jiàn)于任何年齡，兒童及青少年多見(jiàn)，男性多于女性。,,（1）. 臨床表現(xiàn) 無(wú)特征性，大多數(shù)以起病隱匿的腎病綜合征首發(fā)，部分可由微小病變型腎病轉(zhuǎn)變而來(lái)，鏡下血尿常見(jiàn)（約占2/3左右），可有肉眼血尿。疾病早期就出現(xiàn)高血壓、腎小管功能受損

4、和腎功能損害，但多數(shù)患者在病程中逐漸發(fā)生。上呼吸道感染、預(yù)防接種等因素均可加重臨床癥狀。（2）. 實(shí)驗(yàn)室檢查 80%以上的患者尿蛋白呈非選擇性，即尿中以分子量較大的蛋白質(zhì)（如IgG、C3、α2 巨球蛋白）為主。見(jiàn)多形性紅細(xì)胞尿。常有腎小管功能異常的表現(xiàn)，如腎小管性酸中毒，低分子量蛋白尿、糖尿，尿濃縮稀釋功能異常等。常見(jiàn)低蛋白血癥和高膽固醇血癥。血清IgG 降低，補(bǔ)體正常。20%～30%的患者循環(huán)免疫復(fù)合物陽(yáng)性。,成人原發(fā)性局灶

5、節(jié)段性腎小球硬化,（3）病理表現(xiàn),光鏡：局灶節(jié)段分布受累節(jié)段硬化（系膜基質(zhì)增多、毛細(xì)血管閉塞、球囊粘連等） 相應(yīng)腎小管萎縮 腎間質(zhì)纖維化,FSGS 門(mén)部型,FSGS 周邊型,FSGS 頂部型,（3）病理表現(xiàn),免疫病理：IgM、C3在受累腎小球節(jié)段團(tuán)塊狀沉積 電鏡：腎小球上皮細(xì)胞足突廣泛融合,診斷要點(diǎn),4,,4,,確診有賴于腎活檢病理診斷。以下幾點(diǎn)有助FSGS 診斷：①早期

6、存在高血壓和腎功能損害。起病就存在高血壓和腎功能損害，尤其成年患者更突出；②鏡下血尿發(fā)生率高。約2/3 的FSGS患者見(jiàn)鏡下血尿；③尿蛋白的選擇性差。盡管一些患者早期也可出現(xiàn)選擇性蛋白尿，但多數(shù)FSGS 患者為非選擇性蛋白尿（微小病變患者則以選擇性蛋白尿多見(jiàn)）；④腎小管功能受損。FSGS 患者尿中NAG、視黃醇結(jié)合蛋白（RBP）、尿溶菌酶水平升高，尿滲透壓降低；⑤血清IgG 水平。血清IgG水平明顯降低，其下降幅度超過(guò)尿中IgG

7、 的丟失量；⑥對(duì)激素治療的反應(yīng)差。一些FSGS 患者早期激素治療敏感，晚期激素治療抵抗。在確診為FSGS 后，需排除各種繼發(fā)性FSGS 的可能性。,成人原發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化,治療方案與原則,5,,,原發(fā)性FSGS的預(yù)后與蛋白尿的嚴(yán)重程度及持續(xù)時(shí)間有關(guān)；控制蛋白尿，尤其是腎病綜合征的FSGS患者控制蛋白尿?qū)︻A(yù)后有重要影響，多數(shù)原發(fā)性FSGS患者病程較長(zhǎng)，即使完全緩解的患者，其復(fù)發(fā)率可高達(dá)40%；治療過(guò)程中需不斷權(quán)衡激素和免疫抑

8、制治療的風(fēng)險(xiǎn)和獲益。(1). 原發(fā)性 FSGS 的治療原則是： A 積極對(duì)癥治療：包括抗凝、抗血栓形成，降血壓，降血脂，降蛋白尿（ACEI/ARB），營(yíng)養(yǎng)的維護(hù)與支持療法； B 保護(hù)腎功能：防止或延緩腎功能損害，減慢病情進(jìn)展； C 防治并發(fā)癥：包括感染，血栓栓塞性并發(fā)癥，水電解質(zhì)及酸堿代謝異常，藥物治療的不良反應(yīng)等； D 病情反復(fù)發(fā)作的腎病綜合征患者，可以考慮糖皮質(zhì)激素和免疫抑制藥物治療。,成人原發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化,,

9、(2). 治療方案選擇： A 初始治療 表現(xiàn)為腎病綜合征的FSGS患者的初始治療可使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療。首次治療很重要，其療效對(duì)估計(jì)病情、確定長(zhǎng)期治療方案及預(yù)后判斷有重要意義。潑尼松1mg／kg﹒d，晨頓服（最大劑量60mg／d）。初始大劑量糖皮質(zhì)激素使用至少8周，如能耐受最長(zhǎng)可使用至16周。達(dá)到完全緩解后，糖皮質(zhì)激素在6個(gè)月內(nèi)緩慢減量。判定糖皮質(zhì)激素抵抗的標(biāo)準(zhǔn)是：潑尼松1mg/（kg·d）4 個(gè)月后

10、仍持續(xù)存在腎病綜合征。初治無(wú)效的患者，應(yīng)予迅速減量，在4～6 周內(nèi)停藥。FSGS 首次糖皮質(zhì)激素治療無(wú)效或復(fù)發(fā)后再治無(wú)效者，預(yù)后較差，易進(jìn)展為慢性腎功能衰竭。使用糖皮質(zhì)激素有相對(duì)禁忌癥或不能耐受大劑量糖皮質(zhì)激素的患者（如未控制的糖尿病、精神疾病、嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松），建議選用CNI。,成人原發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化,FSGS初始治療的臨床選擇-其他免疫抑制劑,成人FSGS患者對(duì)持續(xù)采用激素方案治療的耐受性差，但評(píng)估非激素免疫抑制方案一線

11、治療價(jià)值的RCTs還較缺乏有限數(shù)據(jù)提示，無(wú)法耐受大劑量強(qiáng)的松的患者可換用其他免疫抑制劑，單用或聯(lián)合低劑量強(qiáng)的松前瞻性觀察性研究提示，他克莫司可有效誘導(dǎo)緩解、降低蛋白尿、并且腎毒性更小,他克莫司單藥治療成人FSGS顯著降低蛋白尿,Duncan N,et al. Nephrol Dial Transplant (2004) 19: 3062–3067,單中心前瞻性觀察性研究，共6例腎活檢證實(shí)的FSGS患者，起病時(shí)表現(xiàn)為NS。另外有5例

12、FSGS患者已獲得血清白蛋白、24h尿蛋白的緩解但伴有持續(xù)惡化的腎功能而從環(huán)孢素A改為他克莫司治療。 他克莫司開(kāi)始給予2mg口服，每天2次，12h谷濃度維持在4~7ng/ml。,,患者都獲得緩解，血清白蛋白恢復(fù)正常，24h尿蛋白顯著下降，而腎功能保持穩(wěn)定,,B 復(fù)發(fā)患者 治療應(yīng)視復(fù)發(fā)頻率而定。非頻繁復(fù)發(fā)者建議采用初發(fā)FSGS相同的治療方案。如果糖皮質(zhì)激素停藥較長(zhǎng)時(shí)間（≥6 個(gè)月）后復(fù)發(fā)，給予第二療程的糖皮質(zhì)激素。而經(jīng)常復(fù)發(fā)（6

13、 個(gè)月中復(fù)發(fā)次數(shù)超過(guò)或等于2 次，或12 個(gè)月中復(fù)發(fā)超過(guò)或等于3 次）、糖皮質(zhì)激素依賴（糖皮質(zhì)激素減量期間復(fù)發(fā)2 次，或停藥1 個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)）、不適用較大劑量糖皮質(zhì)激素者，最好加用其他免疫抑制劑。,成人原發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化,,C 難治性患者 建議小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合口服或靜脈環(huán)磷酰胺200mg，隔日用藥，達(dá)到累計(jì)劑量（6~8g）。使用環(huán)磷酰胺后復(fù)發(fā)和希望保留生育能力的患者，建議使用CNI1~2年（他克莫司0.05~0.1mg

14、／kg.d或環(huán)孢素A 3.0~5.0mg／kg.d，分2次口服，間隔12小時(shí)）?？蓡斡没蚺c激素聯(lián)合用藥。CNI聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素（0.4~0.5mg／kg.d）較激素單藥治療更可能獲得臨床緩解。對(duì)于糖皮質(zhì)激素依賴或抵抗患者，CNI較CTX可更快達(dá)到緩解并有可能獲得更高的完全緩解率。他克莫司作為新型的CNI，曾有研究顯示與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療FSGS的療效優(yōu)于環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療FSGS，而不良反應(yīng)少于后者。而有小規(guī)模研究，與環(huán)

15、孢素A對(duì)比，其免疫活性更強(qiáng)，起效更快，可有效降低尿蛋白，臨床緩解率高，縮短治療時(shí)間，增加治療信心，減少并發(fā)癥，改善治療效果，可有效治療環(huán)孢素Ａ抵抗或依賴型FSGS患者。,成人原發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化,激素抵抗型FSGS治療的臨床選擇,他克莫司聯(lián)合激素治療環(huán)孢素A抵抗型或依賴型特發(fā)性FSGS降低蛋白尿,一項(xiàng)非對(duì)照、開(kāi)放性研究，納入25例環(huán)孢素A抵抗型或依賴型特發(fā)性FSGS患者 ，接受他克莫司聯(lián)合強(qiáng)的松治療：他克莫司起始劑量0.15mg

16、/kg/d，分2次服用。目標(biāo)濃度5~10ng/ml。治療6個(gè)月后，完全緩解的患者按照1mg/周逐漸減量至控制病情。如果蛋白尿復(fù)發(fā)，再次采用同樣治療方案。若第二治療階段蛋白尿部分或完全緩解，他克莫司維持治療1年,蛋白尿水平(g/d),Segarra A,et al. Nephrol Dial Transplant. 2002 Apr;17(4):655-62.,治療6個(gè)月后，68%的患者蛋白尿下降至<3.5g/d治療12個(gè)月后，蛋

17、白尿仍可維持在2.6g/d,他克莫司聯(lián)合激素治療環(huán)孢素A抵抗型或依賴型特發(fā)性FSGS緩解率高,一項(xiàng)非對(duì)照、開(kāi)放性研究，納入25例環(huán)孢素A抵抗型或依賴型特發(fā)性FSGS患者 ，接受他克莫司聯(lián)合強(qiáng)的松治療：他克莫司起始劑量0.15mg/kg/d，分2次服用。目標(biāo)濃度5~10ng/ml。治療6個(gè)月后，完全緩解的患者按照1mg/周逐漸減量至控制病情。如果蛋白尿復(fù)發(fā)，再次采用同樣治療方案。若第二治療階段蛋白尿部分或完全緩解，他克莫司維持治療1年,

18、Segarra A,et al. Nephrol Dial Transplant. 2002 Apr;17(4):655-62.,他克莫司治療6個(gè)月的總緩解率為48%,他克莫司聯(lián)合激素顯著改善激素抵抗型FSGS蛋白尿和血清白蛋白,Li Fan,et al. Int Urol Nephrol. 2012 Jun 9. [Epub ahead of print],治療6個(gè)月和12個(gè)月后的尿蛋白和血清白蛋白相比基線均顯著改善（P<0.0

19、01）,前瞻性、多中心研究，納入24例激素抵抗型腎病綜合征患者，其中FSGS患者7例，其余為MCD、 MsPGN、IgAN、MPGN。給予他克莫司+強(qiáng)的松治療：他克莫司：前6個(gè)月目標(biāo)濃度5-10ng/ml，后6個(gè)月目標(biāo)濃度4-6ng/ml,他克莫司聯(lián)合激素治療激素抵抗型FSGS緩解率高,Li Fan,et al. Int Urol Nephrol. 2012 Jun 9. [Epub ahead of print],前瞻性、多中心研

20、究，納入24例激素抵抗型腎病綜合征患者，其中FSGS患者7例，其余為MCD、 MsPGN、IgAN、MPGN。給予他克莫司+強(qiáng)的松治療：他克莫司：前6個(gè)月目標(biāo)濃度5-10ng/ml，后6個(gè)月目標(biāo)濃度4-6ng/ml,他克莫司治療12個(gè)月的緩解率(%),N=7,,D 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑：在理論上和實(shí)踐中治療FSGS 都獲得良好的效果，其機(jī)制是：①減緩腎小球硬化的進(jìn)展速度；②降低發(fā)生腎功能不全的危險(xiǎn)性，

21、使蛋白尿在1～3g/d 的患者發(fā)生腎功能不全的危險(xiǎn)性（血肌酐值倍增）下降＞50%，蛋白尿超過(guò)3g/d 者危險(xiǎn)性下降＞65%；③降低蛋白尿，減少尿蛋白＞45%；④降低血壓，避免高血壓帶來(lái)腎臟進(jìn)一步損害。,成人原發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化,,E 降脂治療：脂質(zhì)代謝異常參與本病的發(fā)病過(guò)程，降脂治療可干預(yù)FSGS 病程，達(dá)到延緩腎小球硬化和疾病進(jìn)展之目的。血脂恢復(fù)正常也降低冠心病、腦血管疾病的危險(xiǎn)性。F 抗凝、抗血栓：改變腎小球局

22、部高凝狀態(tài)，可能影響凝血機(jī)制介導(dǎo)的腎小球硬化，從而減緩本病進(jìn)展。同時(shí)對(duì)腎病綜合征患者的血栓栓塞性并發(fā)癥有防治作用。,成人原發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化,,G 血漿置換和免疫吸附： 有報(bào)道在應(yīng)用免疫抑制劑的同時(shí)，采用血漿置換能有效緩解那些治療反應(yīng)差、快速進(jìn)展至終末期腎功能衰竭、腎移植后復(fù)發(fā)的青年FSGS 患者（可能與循環(huán)因子相關(guān)）的臨床癥狀。停止血漿置換再次復(fù)發(fā)者，重復(fù)血漿置換治療仍能使病情改善。 此外，難治性FSGS 患者

23、亦可采用葡萄球菌蛋白A 免疫吸附柱進(jìn)行免疫吸附治療。FSGS 患者在接受腎移植后短期內(nèi)即可復(fù)發(fā)，有人提出FSGS 的復(fù)發(fā)率高達(dá) 50～100 % ，甚至在移植后即刻疾病就可復(fù)發(fā)。FSGS 的復(fù)發(fā)可能與體內(nèi)循環(huán)因子相關(guān)。,成人原發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化,總結(jié),FSGS患者應(yīng)重視蛋白尿的控制以改善預(yù)后，并權(quán)衡各治療方案長(zhǎng)期應(yīng)用的利弊伴NS的特發(fā)性FSGS應(yīng)使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療激素不耐受或禁忌、激素抵抗型FSGS患者建議CNI治