抗菌藥物的種類及其作用機(jī)制

1、,,細(xì)菌的耐藥性與控制策略,第一節(jié) 抗菌藥物的種類及其作用機(jī)制,一、抗菌藥物概念 1.抗菌藥物（antibacterial agents） 指對(duì)病原菌具有抑制或殺滅作用、用于預(yù)防和治療細(xì)菌性感染的藥物，包括抗生素（antibiotics）和化學(xué)合成的藥物。 2.抗生素（antibiotic agents）： 微生物在其代謝過(guò)程中產(chǎn)生的能殺滅或抑制其它特異病原微生物的產(chǎn)物。抗生素分子量小

2、，低濃度就能發(fā)揮其生物活性，有天然和人工半合成兩類。,二、抗菌藥物的種類 （一）按抗菌藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和性質(zhì)分類： 1.β-內(nèi)酰胺類（β-lactam） 化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有β-內(nèi)酰胺環(huán)的抗生素。β-內(nèi)酰胺抗生素分子側(cè)鏈的組成形式多樣，形成了抗菌譜不同、臨床藥理學(xué)特性各異的多種不同β-內(nèi)酰胺抗生素。 包括：,?青霉素（penicillin）類：青霉素G、甲氧西林等。 ?頭孢菌素（cephalos

3、porin）類：頭孢唑啉等。 ?頭霉素：如頭孢西丁。 ?單環(huán)β-內(nèi)酰胺類：如氨曲南。?碳青霉素烯類：亞胺培南與西司他丁合用稱泰能。 ?β-內(nèi)酰胺酶抑制劑：如舒巴坦棒酸使酶失活。,,2.大環(huán)內(nèi)酯類（macrolides） 紅霉素、螺旋霉素等。3.氨基糖苷類（aminoglycosides） 鏈霉素、慶大霉素4.四環(huán)素類（tetracycline） 四環(huán)素、強(qiáng)力霉素等。5.氯霉素類（

4、chloramphenic） 包括氯霉素、甲砜霉素。,6.化學(xué)合成的抗菌藥物 磺胺類：磺胺嘧啶（SD）、復(fù)方新諾明 （SMZco）等。 喹諾酮（fluroqinolone）類：包括氟哌 酸、環(huán)丙沙星等。7.其他 抗結(jié)核藥物：利福平、異煙肼、乙胺丁醇、 吡嗪酰胺等。 多肽類抗生素：多粘菌素類、萬(wàn)古霉素、 桿菌肽、林可霉素和克

5、林霉素等。,（二）按生物來(lái)源分類 1.細(xì)菌產(chǎn)生的抗生素 如多粘菌素和桿菌肽。 2.真菌產(chǎn)生的抗生素 如青霉素及頭孢菌素，現(xiàn)在多用其半合成產(chǎn)物。 3.放線菌產(chǎn)生的抗生素 放線菌是生產(chǎn)抗生素的主要來(lái)源。其中鏈霉菌和小單孢菌產(chǎn)生的抗生素最多。常見(jiàn)的抗生素包括鏈霉素、卡那霉素、四環(huán)素、紅霉素、兩性霉素B等。,根據(jù)對(duì)病原菌的作用靶位，將抗生素的作用機(jī)制分為四類（表6-1）。 1.抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成

6、 2.影響胞漿膜通透性（多粘菌素） 3.抑制蛋白質(zhì)合成（大環(huán)內(nèi)酯類、氨基糖甙類） 4.抑制核酸代謝：葉酸代謝；核酸合成（喹諾酮、磺胺類）,三、抗菌藥物的作用機(jī)制,,表6-1 抗菌藥物的主要作用部位,,,,,,表6-1 抗菌藥物的主要作用部位,,,,,G-菌與G+菌細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)比較圖,G-菌,G+菌,抑制胞漿外交叉聯(lián)接過(guò)程（青霉素、頭孢菌素）抑制胞漿膜階段粘肽合成（萬(wàn)古霉素、桿菌肽）抑制胞漿內(nèi)粘肽

7、前體的形成(磷霉素、環(huán)絲氨酸）,1.抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成,β-內(nèi)酰胺類抗生素主要抑制肽聚糖合成所需的轉(zhuǎn)肽酶反應(yīng)，阻止肽聚糖鏈的交叉連結(jié)，使細(xì)菌無(wú)法形成堅(jiān)韌的細(xì)胞壁。 β-內(nèi)酰胺抗生素可與細(xì)胞膜上的青霉素結(jié)合蛋白（penicillin-binding protein, PBP）共價(jià)結(jié)合。該蛋白質(zhì)是青霉素作用的主要靶位，當(dāng)PBPs與青霉素結(jié)合后，導(dǎo)致了肽聚糖合成受阻。可以抑制轉(zhuǎn)肽酶活性，使細(xì)菌的細(xì)胞壁形成受阻。 細(xì)菌

8、一旦失去細(xì)胞壁的保護(hù)作用，在相對(duì)低滲環(huán)境中會(huì)變形、裂解而死亡。,有兩種機(jī)制： ①某些抗生素分子（如多粘菌素類）呈兩極性，親水端與細(xì)胞膜蛋白質(zhì)部分結(jié)合，親脂端與細(xì)胞膜內(nèi)磷脂結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)菌胞膜裂開(kāi)，胞內(nèi)成分外漏，細(xì)菌死亡。 ②兩性霉素B和制霉菌素能與真菌胞膜上固醇類結(jié)合，酮康唑抑制真菌胞膜中固醇類的生物合成，均致細(xì)胞膜通透性增加。細(xì)菌胞膜缺乏固醇類，故作用于真菌的藥物對(duì)細(xì)菌無(wú)效。,2.損傷細(xì)胞膜的功能,增加細(xì)胞膜的通

9、透性,氨基糖苷類——蛋白質(zhì)合成全過(guò)程抑制藥四環(huán)素類——30S亞基抑制藥氯霉素林可霉素類 50S亞基抑制藥大環(huán)內(nèi)酯類,3.抑制蛋白質(zhì)的合成,,抗生素可影響細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，作用部位及作用時(shí)段各不相同。,結(jié)果細(xì)菌蛋白質(zhì)合成受到干擾。,4.抑制核酸（DNA/RNA）合成,喹諾酮類：作用于DNA回旋酶，抑制細(xì)菌繁殖。 利福平（RFP）：與依賴DNA的RNA多聚酶結(jié) 合，抑制mRNA的轉(zhuǎn)錄?；前奉愃幬铮号c對(duì)氨基苯甲酸（P

10、ABA）的化 學(xué)結(jié)構(gòu)相似，競(jìng)爭(zhēng)二氫葉酸合成酶，使二 氫葉酸合成減少，影響核酸的合成，抑制 細(xì)菌繁殖。,抗生素可通過(guò)影響細(xì)菌核酸合成發(fā)揮抗菌作用。,影響葉酸代謝,(TMP),TMP與磺胺藥合用(復(fù)方新諾明)有協(xié)同作用,,抗菌藥物作用機(jī)制總結(jié)圖示,,,,21,耐藥性（drug resistance）： 是指細(xì)菌對(duì)藥 物所具有的相對(duì)抵抗性。 耐藥性的程度以最小抑菌濃度（MIC）表示臨床致病菌如金黃色葡萄球菌、銅綠

11、假單胞菌、變形桿菌、大腸埃希菌、志賀菌屬等的抗藥情況尤為突出,第一節(jié) 細(xì)菌的耐藥性,Some of antibiotic-resistant bacteria,抗菌藥物的作用與細(xì)菌耐藥性的關(guān)系抗菌藥物的選擇壓力,,,25,（一）固有耐藥性:指天然耐藥性。 （二）獲得耐藥性：細(xì)菌DNA改變而獲得了耐藥性。 1、染色體突變：自發(fā)的突變。突變頻率很低， 只產(chǎn)生對(duì)1種或2種相似的藥物耐藥，且性質(zhì)較為 穩(wěn)定，其產(chǎn)生和消失（即回

12、復(fù)突變）與藥物接觸 無(wú)關(guān)。,一、細(xì)菌耐藥性的分類：,,,26,2、質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥性： R質(zhì)粒 ①接合性R質(zhì)粒：通過(guò)接合方式轉(zhuǎn)移。 ②非接合性R質(zhì)粒：通過(guò)轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)導(dǎo)方式轉(zhuǎn)移。 3、轉(zhuǎn)座因子介導(dǎo)的耐藥性： 轉(zhuǎn)座子（transposon , Tn）可攜帶與轉(zhuǎn)座有關(guān) 的基因和耐藥基因。,,,27,一、鈍化酶的產(chǎn)生 β-內(nèi)酰胺酶(β-lactamase) 氨基糖苷類鈍化酶 氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶 甲

13、基化酶,第二節(jié) 細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生機(jī)制,,,31,利福平：作用點(diǎn)是RNA聚合酶的β亞基。當(dāng)β亞 基的編碼基因突變時(shí)，就產(chǎn)生了耐藥性。 青霉素：耐藥菌株的PBPs數(shù)量減少或構(gòu)型變化均 可使青霉素的結(jié)合減少而出現(xiàn)耐藥性。如：耐甲氧 西林金黃色葡萄球菌（MRSA）。,二、 藥物作用的靶位發(fā)生改變,,,32,三、胞壁通透性的改變和主動(dòng)外排機(jī)制 改變細(xì)胞壁通透性 主動(dòng)外排機(jī)制 四、抗菌藥物的使用與細(xì)菌耐藥性的關(guān)系：臨床不 合理用