支氣管擴(kuò)張劑的合理使用

1、支氣管擴(kuò)張劑及祛痰藥的合理應(yīng)用,匯報(bào)人：臨床藥師學(xué)員 劉剛強(qiáng) 指導(dǎo)老師：桑林濤 日期：2017年1月2,支氣管擴(kuò)張劑的藥理作用、機(jī)制及特點(diǎn),,β2 受體激動(dòng)劑作用機(jī)制,受體-鳥(niǎo)核苷酸結(jié)合蛋白( Gs) ，腺苷酸環(huán)化酶(AC) 活化。AC催化ATP 形成環(huán)磷酸腺苷(cAMP)。細(xì)胞內(nèi)的cAMP 濃度增高, 能活化依賴cAMP的蛋白激酶A ( PKA) 。PKA 可磷酸化許多細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)蛋白

2、,并抑制鈣池釋放鈣，降低[Ca]2+i,從而使支氣管平滑肌松弛。,支氣管擴(kuò)張劑—β2 受體激動(dòng)劑,β2 受體激動(dòng)劑作用機(jī)制,還能通過(guò)：①穩(wěn)定肥大細(xì)胞胞膜，抑制該細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)；②興奮氣道內(nèi)副交感神經(jīng)突觸上的β2 受體，從而抑制膽堿能神經(jīng)介質(zhì)的傳遞；③增加黏液纖毛系統(tǒng)的排痰能力等發(fā)揮哮喘治療作用。但至今尚未完全闡明。,支氣管擴(kuò)張劑—β2 受體激動(dòng)劑,短效藥物（SABAs）,一般特性：親水性很強(qiáng), 可直接作用于受體膜外活性部位, 始動(dòng)作用

3、很快, 但維持活性狀態(tài)時(shí)間有限, 療效最多維持4～ 6 小時(shí)。擴(kuò)張支氣管的作用強(qiáng)度約為異丙腎上腺素的10～20倍，而對(duì)心血管的副作用僅為后者的1/10。常用藥品：沙丁胺醇（Salbutamol）、特布他林 （Terbuatalin）、丙卡特羅（procaterol,美喘清）。,支氣管擴(kuò)張劑—β2 受體激動(dòng)劑,短效藥物（SABAs),給藥途徑：口服、肌肉、靜脈、吸入，吸入最為常用。吸入方法： 1、定量氣霧裝置（MDI）+儲(chǔ)霧罐

4、可提高吸入效果。 2、干粉吸入，需要特殊裝置如diskhaler、turbuhaler、spinhaler等，吸入方法較易掌握，但需要一定的吸入氣流（40L/min）。 3、還可通過(guò)射流霧化裝置進(jìn)行霧化吸入，病人只需平靜呼吸吸入藥物即可，方法簡(jiǎn)便，療效確切，常用于重癥患者或難以很好配合的患者。 掌握正確的吸入方法非常重要，否則藥效將會(huì)大打折扣。,支氣管擴(kuò)張劑—β2 受體激動(dòng)劑,短效藥物（SABAs）,沙丁胺

5、醇：具有強(qiáng)的水溶性。吸入后5‘起作用，10—15’達(dá)最高峰，維持4-5h.100-200μg/次，3-4次/日?？诜?-4mg/次，3次/日?？诜?5‘起效，1-3h呈最大療效，維持4-6h。0.4mg+5%GS 20ml,iv. 或+5%GS 100ml, ivgtt.由于此法并不比吸入更好，而且不良反應(yīng)發(fā)生率較高，因此已少用。特布他林：水溶性，作用較沙丁胺醇稍弱。吸入后5-15‘起效，0.5-1h達(dá)高峰，維持4h。250-500

6、 μg/次，3-4次/日?？诜?0’起效，2-4h達(dá)高峰，維持4-7h。2.5-5.0mg/次，3次/日。0.25mg（兒童5 μg/kg)皮下注射，可迅速緩解癥狀，不良反應(yīng)較腎上腺素少。丙卡特羅：水溶性，作用強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間均優(yōu)于沙丁胺醇。不僅可抑制速發(fā)型氣道痙攣，而且還抑制遲發(fā)型氣道高反應(yīng)性，具有鎮(zhèn)咳作用和抗過(guò)敏作用。口服25-50 μg/次,2次/日。但沒(méi)有吸入劑型。,支氣管擴(kuò)張劑—β2 受體激動(dòng)劑,前體藥物（班布特羅）,口服大

7、約20%被吸收。吸收后被緩慢代謝成有活性的特布他林。鹽酸班布特羅和中間代謝物對(duì)肺組織顯示有親和力，在肺組織內(nèi)也進(jìn)行鹽酸班布特羅→特布他林的代謝。 因此在肺內(nèi)活性藥物可以達(dá)到較高濃度。口服本藥后，約7小時(shí)可以達(dá)到活性代謝物—特布他林的最大血漿濃度，半衰期為17小時(shí)左右。每天晚上給1次（10-20mg)可維持24h的平喘效果。鹽酸班布特羅及它的代謝物，主要由腎臟排出。 應(yīng)注意。,支氣管擴(kuò)張劑

8、—β2 受體激動(dòng)劑,長(zhǎng)效藥物(LABAs),藥物的親脂性決定其作用時(shí)間的長(zhǎng)短，水溶性則決定其起效的快慢。強(qiáng)親脂性藥物如沙美特羅到達(dá)氣道表面的藥物迅速進(jìn)入細(xì)胞膜脂質(zhì)層,然后緩慢地側(cè)向擴(kuò)散至受體結(jié)合位點(diǎn)，表現(xiàn)出內(nèi)在的長(zhǎng)效性，但起效緩慢 。 因此，GINA不推薦作為緩解癥狀藥物。福莫特羅具有一定的水溶性和親脂性，故其作用時(shí)間短于弱于沙美特羅，但起效迅速類似于短效β2 受體激動(dòng)劑，可作為緩解用藥。LABAs具

9、有抗炎作用，預(yù)激活皮質(zhì)激素受體，并促進(jìn)皮質(zhì)激素-受體復(fù)合物的核定位過(guò)程。 因此聯(lián)合使用可發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)。目前主要與皮質(zhì)激素聯(lián)合用于哮喘的控制治療。,支氣管擴(kuò)張劑—β2 受體激動(dòng)劑,不良反應(yīng)及應(yīng)用注意,SABAs劑量偏大時(shí)可出現(xiàn)心悸、心律失常、手指震顫、頭痛及興奮等。長(zhǎng)期使用SABAs時(shí)容易出現(xiàn)耐藥。SABAs無(wú)抗炎作用，長(zhǎng)期運(yùn)用會(huì)因緩解癥狀而忽視氣道炎的治療，這是很危險(xiǎn)的。 LABAs的抗炎作用還存在爭(zhēng)論，也不

10、主張單獨(dú)使用，常與ICS聯(lián)合。孕婦與普通病人一樣的方法使用能增加心肌氧耗、提高血壓，增加心律失常和低血鉀的發(fā)生率，因此老年患者尤其有心血管并發(fā)癥者，應(yīng)充分注意，盡可能應(yīng)選擇吸入制劑而非口服劑型。,支氣管擴(kuò)張劑—β2 受體激動(dòng)劑,藥物的作用及機(jī)制,抗膽堿能類藥物很早就應(yīng)用于哮喘患者的治療(哮喘治療煙)。但傳統(tǒng)的抗膽堿能藥物,因其對(duì)M受體作用缺乏選擇性,在阻斷平滑肌上的M3 受體的同時(shí)還阻斷了M2 受體。此外，因其易于吸收可能降低尿流速

11、率和增加眼內(nèi)壓，因此限制了它的廣泛應(yīng)用，尤其在老年患者中的應(yīng)用。其作為支氣管擴(kuò)張劑的地位被吸入擬交感藥物特別是β2 腎上腺素受體激動(dòng)劑所取代。但近年新型抗膽堿能藥物的開(kāi)發(fā)又喚起了人們對(duì)此類藥品的關(guān)注。,支氣管擴(kuò)張劑—抗膽堿能類藥物,藥物的作用及機(jī)制,新一代抗膽堿能藥物為可托品的水溶性衍生物,口服不吸收且保留其局部抗膽堿能效果，常采用吸入給藥。對(duì)支氣管平滑肌M1和M3受體有較高的選擇性, 雖也能接合M2受體，但很快解離，對(duì)其負(fù)反饋抑制乙

12、酰膽堿釋放的功能影響不大。由于其吸入治療起效較慢，因此沒(méi)GINA未能將其列入一線用藥。對(duì)于那些遺傳因素決定的對(duì)β2 受體激動(dòng)劑有不良反應(yīng)的哮喘患者，或?qū)为?dú)應(yīng)用短效β2 受體激動(dòng)劑反應(yīng)欠佳者聯(lián)合使用該類藥物可能會(huì)取得一定效果。,支氣管擴(kuò)張劑—抗膽堿能類藥物,常用藥物 —溴化異丙托品,溴化異丙托品( Ipratropium bromide) :為阿托品的異丙基衍生物,主要阻斷M3 膽堿受體,抑制膽堿能神經(jīng)對(duì)支氣管平滑肌的控制,產(chǎn)生支氣

13、管舒張作用。但對(duì)M1 、M2 和M3 受體無(wú)選擇性作用。本品口服不易吸收,一般采用氣霧吸入,5 分鐘起效,30min～60min 達(dá)高峰,維持4h～6h ,氣霧吸入每次40μg～80μg ,每日4 次。溴化異丙托品與沙丁胺醇的復(fù)合制劑可必特(Combivent) ,每次2 噴,每日3 次。,支氣管擴(kuò)張劑—抗膽堿能類藥物,常用藥物 —溴化氧托品,溴化氧托品(Oxitropium bromide) :為東莨菪堿衍生物,對(duì)M1 、M2 和M

14、3 受體無(wú)選擇性作用。具有較強(qiáng)的支氣管平滑肌松弛作用,本品100μg 的作用與40μg 溴化異丙托品相當(dāng),但作用時(shí)間維持更長(zhǎng),可達(dá)8h。本品口服不易吸收,一般采用霧化吸入,每次100μg ,每日3 次。,支氣管擴(kuò)張劑—抗膽堿能類藥物,常用藥物 —噻托溴銨,噻托溴銨(Tiotro bromide) :為一種新型長(zhǎng)效抗膽堿能藥物,屬于選擇性M3 受體拮抗劑。與溴化異丙托品相比,其支氣管舒張作用更強(qiáng),維持時(shí)間更長(zhǎng)。每日吸入給藥1 次，約30分

15、鐘起效，2小時(shí)達(dá)最大效應(yīng)，藥效維持時(shí)間超過(guò)24小時(shí)，患者用藥依從性高。,支氣管擴(kuò)張劑—抗膽堿能類藥物,不良反應(yīng)和應(yīng)用注意,少數(shù)患者出現(xiàn)口干、咽部刺激感、惡心和咳嗽。如使用不當(dāng),氣霧劑進(jìn)入眼內(nèi)可引起輕度可逆性眼調(diào)節(jié)障礙。對(duì)阿托品類藥物過(guò)敏者應(yīng)避免使用,青光眼和前列腺肥大患者宜慎用。該類藥物在孕婦中的使用是安全的。由于老年患者常合并前列腺增生，青光眼發(fā)病率也增加，因此要引起充分注意。,支氣管擴(kuò)張劑—抗膽堿能類藥物,藥物的作用及機(jī)制,

16、通過(guò)多個(gè)環(huán)節(jié)的作用而產(chǎn)生支氣管舒張： (1) 抑制PDE，增高細(xì)胞內(nèi)cAMP 濃度,使支氣管平滑肌松弛。 (2) 刺激內(nèi)源性兒茶酚胺的釋放。 (3) 阻斷腺苷受體發(fā)揮拮抗腺苷的作用。 但茶堿的一些不良反應(yīng)如刺激中樞神經(jīng)、心律失常和利尿效應(yīng)則與其腺苷拮抗作用有關(guān)。 (4) 抑制細(xì)胞內(nèi)Ca2 + 的釋放和Ca2 + 在平滑肌細(xì)胞內(nèi)的重新分布,可能與氣道平滑肌舒張有關(guān),但相關(guān)的證據(jù)較少。(5) 還有抑制肥大細(xì)胞釋

17、放介質(zhì)、增強(qiáng)β受體激動(dòng)劑活性等作用(6) 增加可介導(dǎo)電導(dǎo)鉀通道開(kāi)放。,支氣管擴(kuò)張劑—茶堿類藥物,茶堿的藥代動(dòng)力學(xué),吸收：口服后血藥濃度達(dá)峰時(shí)間為60min～120min ,注射后1h 血漿和組織間的濃度則達(dá)到平衡。其生物利用度為75 %～80 %。半衰期：個(gè)體差異很大,平均為4h～12h ,充血性心衰患者半衰期明顯延長(zhǎng)(最長(zhǎng)可達(dá)23h) 。代謝：絕大部分經(jīng)肝臟生物轉(zhuǎn)化與清除,僅10 %～15 %以原形排出。影響茶堿清除率的因素：

18、 (1) 使清除率增高的因素:年齡1 歲～16 歲;吸煙;低碳水化合物、高蛋白飲食,誘導(dǎo)酶藥物(苯妥英鈉、利福平、異煙肼、苯巴比妥、卡馬西平、七烯類抗真菌藥) 。 (2) 使清除率降低的因素:肝硬化,COPD ,低氧血癥,高碳酸血癥,心、腎功能不全,病毒感染,老年或新生兒,肥胖,高碳水化合物、低蛋白飲食,抑制酶藥物(大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、喹諾酮類藥物、甲氰咪胍、心得安,口服避孕藥）。,支氣管擴(kuò)張劑—茶堿類藥物,常用藥物 —茶

19、堿與不同鹽或堿基的結(jié)合物,（1）氨茶堿(Aminophylline)為茶堿與乙二胺形成的復(fù)鹽藥物,其水溶性比茶堿高20 倍?？煽诜蜢o脈給藥。一般口服100mg～200mg ,每日3 次;靜脈滴注一般選擇0.25g ,以5 %葡萄糖注射液250ml 稀釋后靜脈滴注,每日1 次～2 次。 負(fù)荷量5.6mg/kg ，給藥30min 以上,維持劑量0.5mg/(kg·h) 。老年人的維持劑量應(yīng)為0.3mg/(

20、kg ·h) , 充血性心衰、肺心病者為0.2mg/(kg·h) 。 長(zhǎng)期使用口服茶堿制劑的患者,可以不再使用負(fù)荷量給藥以避免發(fā)生毒性反應(yīng)。,支氣管擴(kuò)張劑—茶堿類藥物,( 2) 膽茶堿( Cholinetheophylline) 為茶堿與膽堿形成的復(fù)鹽制劑。本品對(duì)胃腸道刺激較小,口服后迅速起效,3h 達(dá)到最大作用,一般每次0,2g ,每日3 次。,支氣管擴(kuò)張劑—茶堿類藥物,常用藥物 —茶堿與

21、不同鹽或堿基的結(jié)合物,常用藥物 —茶堿N —7 位以不同基團(tuán)取代的衍生物,這類藥物的水溶性增加,除多索茶堿外，其它半衰期縮短,作用強(qiáng)度不如茶堿,一般僅用于對(duì)茶堿或氨茶堿不能耐受的患者。(1) 二羥丙茶堿(Diprophylline)：一般每次口服0.2g ,每日2 次～3 次。(2) 羥丙茶堿(Proxyphylline) ：口服每次0.1g～0.3g ,每日2 次～3 次;肌注或靜脈注射,每次0.2g ,靜脈注射時(shí)用葡萄糖注射液稀

22、釋。(3) 多索茶堿(Doxofylline) :為茶堿的N —7 位連接1 ,3 —二氧環(huán)戊基—2 —甲基的衍生物。其支氣管擴(kuò)張作用為氨茶堿的10 倍～15 倍,作用時(shí)間較長(zhǎng),同時(shí)具有鎮(zhèn)咳作用,又無(wú)腺苷拮抗作用,因而沒(méi)有茶堿的中樞和胃腸道不良反應(yīng),亦無(wú)藥物依賴性,一般口服每次400mg ,每日2 次。,支氣管擴(kuò)張劑—茶堿類藥物,常用藥物 —恩丙茶堿,以3 —丙基取代茶堿的3 —甲基而新開(kāi)發(fā)的黃嘌呤衍生物；其支氣管擴(kuò)張作用為茶堿的5

23、 倍；無(wú)腺苷受體抑制、利尿以及中樞興奮等作用,較茶堿安全,但半衰期較茶堿短,為達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度需頻繁給藥。一般口服3.5mg/kg/每次 , 2 次/日。,支氣管擴(kuò)張劑—茶堿類藥物,常用藥物 —茶堿緩釋劑或控釋劑,(1)茶堿緩釋劑: ①茶喘平(Theovent) 為無(wú)水茶堿緩釋膠囊,口服每次250mg～500mg ,每日2 次; ②舒弗美為茶堿緩釋片,口服每次100mg～200mg ,每日2 次。(2) 茶堿控釋片

24、: 葆樂(lè)輝(Protheo) 為無(wú)水茶堿控釋片,具有獨(dú)特的序放核結(jié)構(gòu),可穩(wěn)定地釋放茶堿,口服吸收完全,不受食物的影響?？诜看?00mg ,每日1 次;或每次200mg ,每日1 次～2 次。,支氣管擴(kuò)張劑—茶堿類藥物,不良反應(yīng)和血藥濃度監(jiān)測(cè),胃腸道不適、頭痛、心悸、神經(jīng)興奮性增加、心律失常,嚴(yán)重者出現(xiàn)抽搐和昏迷。由于茶堿類藥物可通胎盤屏障，會(huì)導(dǎo)致胎兒發(fā)生不良反應(yīng)，孕期應(yīng)避免使用。老年患者心血管病合并癥較多，且肝功能減退，較年輕

25、患者更易出現(xiàn)毒性反應(yīng)，使用時(shí)應(yīng)慎重。 血藥濃度監(jiān)測(cè)的重要性：因茶堿治療窗狹窄,其有效血藥濃度的上限與其發(fā)生毒副反應(yīng)的濃度十分接近,不同病期、病情程度的患者,其有效劑量亦存在很大的差異,而且臨床上同時(shí)有許多改變茶堿清除率的影響因素存在。理想的血藥濃度為10～20μg/ml ,少數(shù)人只需要> 5μg/ml 即可生效,血藥濃度> 15μg/ml 時(shí)則可出現(xiàn)毒副反應(yīng),當(dāng)> 25μg/ml 時(shí)為中毒濃度。一般于靜脈給藥后3

26、6h 和口服1 周～2 周后則應(yīng)開(kāi)始。危重患者必要時(shí)每日或間日監(jiān)測(cè)1 次,門診患者每周復(fù)診時(shí)監(jiān)測(cè)1 次。,支氣管擴(kuò)張劑—茶堿類藥物,祛痰藥的分類及選用,,祛痰藥分類,祛痰藥按機(jī)制分為：1、惡心性祛痰藥；2、刺激性祛痰藥；3、粘痰溶解藥。,,1、惡心性祛痰藥：氯化銨，愈創(chuàng)木酚甘油醚。能增加呼吸道分泌，使痰液變稀，易于咯出，如氯化銨、碘化鉀、桔梗、遠(yuǎn)志等，適用于呼吸道炎癥痰稠又難于咳出者。2、刺激性祛痰藥：一些揮發(fā)性物質(zhì)，如桉葉油

27、、安息香酊等加入沸水中，其蒸氣亦可刺激呼吸道粘膜，增加腺體分泌，使痰液變稀，易于咯出。這類藥適合急性呼吸道炎癥初期痰少而粘滯，不易咯出的情況。,,3、粘痰溶解藥：乙酰半胱氨酸，溴已新，氨溴索，胰蛋白酶等。能使痰液溶解、粘度降低而使痰容易咯出，適用于咯痰困難、痰液粘稠不易咯出者。,祛痰藥的選擇,1、在呼吸道炎癥的初期，如急性支氣管炎、感冒，痰少而稠不易咳出者，以采用惡心性祛痰藥為宜，如氯化銨。鹽類祛痰藥刺激性較大，為了減少胃部不適可以與食

28、物、牛奶或抗酸藥一起服用。服用氯化銨時(shí)應(yīng)多飲開(kāi)水。,,2、對(duì)伴有慢性呼吸道炎癥者，可采用松節(jié)油、桉葉油等，1次1～4毫升，加于約500毫升的熱水中，吸入其蒸氣。既可減少痰量，又能矯正痰的惡臭，并有抗菌消炎的作用。,,3、對(duì)各種原因引起痰粘而不易咳出者，首選鹽酸溴己新，其可使痰液的粘度降低，使之易于咳出，尤其對(duì)白色粘痰效果更好，對(duì)有膿痰者應(yīng)與抗感染藥物合用。成人1次8～16毫克，6歲以下兒童，1次4～8毫克，1日3次。還可選用鹽酸氨溴索(

29、美舒咳、沐舒坦、蘭勃素)，其為潤(rùn)滑性祛痰藥，能使呼吸道粘液的性質(zhì)趨于正常，以利于排出。成人及10歲以上兒童，1次30毫克;5～10歲兒童，1次15毫克，1日3次。,,4、對(duì)咯痰困難及肺合并癥的危急狀態(tài)，目前最有效的祛痰方法是保證病人身體有足夠水分濕化氣道，用生理鹽水或1～3%碳酸氫鈉液進(jìn)行超聲霧化。此外，還可應(yīng)用粘痰溶解藥，如口服或噴霧羧甲司坦、溴已新;或者選擇霧化吸入乙酰半胱氨酸，此藥對(duì)呼吸道粘膜有刺激作用，引起支氣管痙攣，故需與支氣

30、管擴(kuò)張藥合用。當(dāng)痰液較濃時(shí)，還可以選擇霧化吸入脫氧核糖核酸酶、糜蛋白酶、胰蛋白酶、菠蘿蛋白酶等蛋白分解酶制劑，對(duì)膿性痰作用更明顯，但此類藥物局部刺激性大，長(zhǎng)期吸入也可溶解肺組織而引起肺氣腫。,小結(jié),支氣管擴(kuò)張劑主要是解痙平喘，暫時(shí)緩解癥狀，有無(wú)抗炎作用尚未完全清楚，尤其是SABAs。因此應(yīng)注意的問(wèn)題是：使用支氣管擴(kuò)張劑后癥狀緩解，可能會(huì)讓患者覺(jué)得病已控制，放松了對(duì)哮喘的長(zhǎng)期抗炎處理，使病情逐漸發(fā)展。祛痰藥能使痰液變稀或粘稠度降低而易于