新藥研發(fā)實(shí)例

1、,新藥研發(fā)立項(xiàng) 與注冊申報(bào)問題淺析 （中藥、化藥）,,一、新藥研發(fā)立項(xiàng)概述 二、研發(fā)與申報(bào)實(shí)例淺析 三、小結(jié),主要內(nèi)容,,一、新藥研發(fā)立項(xiàng)概述 - 新藥定義 - 研發(fā)風(fēng)險 - 研發(fā)風(fēng)險規(guī)避,主要內(nèi)容,,《藥品注冊管理辦法》2007年 第十二條　新藥申請，是指未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品的注冊申請?！?對已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加

2、新適應(yīng)癥的藥品注冊按照新藥申請的程序申報(bào)。,新藥定義,新藥研發(fā)挑戰(zhàn) 技術(shù)瓶頸制約 經(jīng)驗(yàn)儲備不足 研發(fā)盲從性大 創(chuàng)新失敗率高,,石永進(jìn) 中國處方藥 , 2010, (02),療效不佳、毒性反應(yīng)、臨床ADR 占NME中止的 50％～86％ Ⅰ期臨床： 30% Ⅱ期臨床： 33% Ⅲ期臨床： 30% IV期、上市后

3、： ？,失敗原因分析,據(jù)統(tǒng)計(jì)僅<5% 化合物通過初篩進(jìn)入IND 其中 < 2%上市 失敗原因 動物毒性： 11 % 有效性： 30 % 人體ADR： 10 % 藥代： 39 %（已明顯降低） - 生物利用度 - 關(guān)聯(lián)靶器官 - 代謝產(chǎn)物,研

4、發(fā)風(fēng)險,強(qiáng)化審批力度 2008年:受理注冊3413件 與2006、2007年比：下降75%、18% 仿制藥、簡單改劑型：下降85%、46% 批件： 2006年：7761 2007年： 758 張華吉 《2008年國產(chǎn)藥品批準(zhǔn)情況分析》,中國新藥雜志 2009, 18 (7),創(chuàng)新化學(xué)藥品 146個(2006.1- 2008.12) 國產(chǎn)：85個

5、[54個會后發(fā)補(bǔ)（63.5%）]藥學(xué)：31個(57%)藥效：24個(44%) 藥代：27個(50%) 非臨床或臨床安全性:38個(70%)臨床試驗(yàn)方案:24個(44%)楊志敏等- Food and Drug 2009 , 11 (5) - Chinese Journal of New Drugs 2009, 18 (13),規(guī)避研發(fā)風(fēng)險 提高研發(fā)效率,,熟悉法律法規(guī) 了解技術(shù)要求

6、論證新藥立項(xiàng) 規(guī)劃藥物研發(fā) 分析階段研究 檢驗(yàn)研發(fā)目標(biāo),研發(fā)關(guān)注,藥學(xué),藥理毒理,臨床,立研環(huán)節(jié),研究基礎(chǔ)研究支持目標(biāo)定位,新藥立項(xiàng)關(guān)注 臨床病例 - 選擇難易 疾病周期 - 藥物特點(diǎn) 評價指標(biāo) - 難易程度 臨床研究 - 風(fēng)險環(huán)節(jié),關(guān)注立項(xiàng)背景調(diào)研 - 與研究藥物相關(guān)背景 如結(jié)構(gòu)/組分，物理化學(xué)特性 同類藥物結(jié)構(gòu)/組分的可能作用機(jī)制 同類藥物的相關(guān)試驗(yàn)數(shù)據(jù)與

7、文獻(xiàn) - 上市情況（安全、有效） - 重要ADR：最新報(bào)道 說明書修改,關(guān)注 -研發(fā)立項(xiàng)背景調(diào)研SFDA撤銷甲磺酸培高利特（1988-2008年） 美撤市: 增加心臟瓣膜損害的風(fēng)險SFDA撤銷鹽酸芬氟拉明（1973-2009年） - 引起心臟瓣膜損害、肺動脈高壓、心力衰竭、心動過速、心慌、胸悶、血尿、皮疹、惡心、頭暈等嚴(yán)重不良反應(yīng) - 用于減肥風(fēng)險利弊,立項(xiàng)關(guān)注

8、 - 背景調(diào)研SFDA 2010年9月25日發(fā)布：關(guān)注羅格列酮及其復(fù)方制劑 （2000-2010年） - 2010年9月23日EMEA建議暫停文迪雅（羅格列酮片）和其復(fù)方制劑） 同日，F(xiàn)DA發(fā)布信息，嚴(yán)格限制文迪雅的使用。 與液體潴留和增加心衰風(fēng)險有關(guān)，目前累積的數(shù)據(jù)支持其可增加心血管風(fēng)險這一結(jié)論SFDA 2011年 國食藥監(jiān)安[2011]55

9、號- 關(guān)于將含右丙氧芬的藥品制劑逐步撤出我國市場的通知（1957-2010年） 存在嚴(yán)重的心臟毒性，且過量服用可危及生命,有效性評價 - 適應(yīng)證/功能主治支持力度不足安全性評價 - 難以保證臨床用藥人群安全性 潛在嚴(yán)重的、不可接受的后果綜合評價 - 與已上市品種比較無明顯優(yōu)勢 （安全性、有效性、順應(yīng)性）,常見研發(fā)問題,,二、研發(fā)與申報(bào)實(shí)例淺析 - 新化學(xué)結(jié)構(gòu)/有效成分

10、 - 新有效部位（中藥） - 新劑型 - 新復(fù)方制劑 - 新適應(yīng)證/功能主治,重點(diǎn)內(nèi)容,,新的化學(xué)結(jié)構(gòu)/有效成分 - 全新結(jié)構(gòu)/成分/組分 - 結(jié)構(gòu)改造/組分優(yōu)化 （中藥、化藥）,重點(diǎn)介紹 -1,1.未在國內(nèi)外上市銷售的藥品：?。?）通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑；?。?）天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑；?。?）用拆分或者合成等

11、方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑；?。?）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物；?。?）新的復(fù)方制劑；?。?）已在國內(nèi)上市銷售的制劑增加國內(nèi)外均未批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。,化藥1,,- 長期毒性結(jié)合毒代動力學(xué) - 光學(xué)異構(gòu)體：消旋體與單一異構(gòu)體比較的藥效學(xué)、藥代動力學(xué)和毒理學(xué)（一般為急性毒性）在其消旋體安全范圍較小、已有相關(guān)資料可能提示單一異構(gòu)體的非預(yù)期毒性（與藥理作用無關(guān)）明顯增加時，還應(yīng)當(dāng)根據(jù)其臨床療程和劑量、適應(yīng)

12、癥以及用藥人群等因素綜合考慮，提供與消旋體比較的單一異構(gòu)體重復(fù)給藥毒性（一般為3個月以內(nèi)）或者其他毒理研究資料（如生殖毒性）。,化藥1,,- 由多組份制備為較少組份的藥物：如其組份中不含說明6所述物質(zhì)（新藥或其代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)與已知致癌物質(zhì)的結(jié)構(gòu)相似的），可免報(bào)資料23～25。- 新的復(fù)方制劑：報(bào)送22資料。一般應(yīng)提供與單藥比較的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)，如該試驗(yàn)示其毒性不增加，毒性靶器官也未改變，可不提供資料27。如其動物藥代動力學(xué)結(jié)果顯示無

13、重大改變，可免報(bào)資料23～25。- 新適應(yīng)癥：報(bào)送藥效，毒理資料根據(jù)使用的劑量和周期,化藥1,藥理毒理 16、藥理毒理研究資料綜述。+     17、主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+     18、一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+     19、急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+     20、長期

14、毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 +     23、致突變試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+     24、生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+     27、動物藥代動力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+ 21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、 皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相

15、關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料。 +  22、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學(xué)相互影響的試 驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 + 25、致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 +  26、依賴性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 +,化藥1,,注冊分類1 未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成份及其制劑。 指國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中未收載的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取得到的天然的單一成份及其

16、制劑，其單一成份的含量應(yīng)當(dāng)占總提取物的90%以上。 藥理: 藥效、藥代 毒理: 急毒、一般藥理、長毒 遺傳、生殖、致癌等,中藥1,,當(dāng)有效成份或其代謝產(chǎn)物與已知致癌物質(zhì)有關(guān)或相似，或預(yù)期連續(xù)用藥6個月以上，或治療慢性反復(fù)發(fā)作性疾病而需經(jīng)常間歇使用時，必須提供致癌性試驗(yàn)資料。如有由同類成份組成的已在國內(nèi)上市銷售的從單一植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑，則應(yīng)當(dāng)與該有效部位進(jìn)行藥效學(xué)及其他方

17、面的比較，以證明其優(yōu)勢和特點(diǎn)。,中藥1,,創(chuàng)新藥研發(fā)常見問題 - 各個專業(yè)研究之間的關(guān)聯(lián)影響 - 整體計(jì)劃欠缺，盲目開展研究 - 前期論證不充分，目標(biāo)定位不清 - 試驗(yàn)研究不全面，依據(jù)不充分 - 缺乏階段性中期評估，延誤時機(jī) - 忽視各學(xué)科試驗(yàn)的綜合利弊評價,,試驗(yàn)間的關(guān)聯(lián)性 -研究的先后關(guān)聯(lián)

18、 -數(shù)據(jù)的借鑒關(guān)聯(lián) -評價的依存關(guān)聯(lián),,含多個手性中心 - 光學(xué)異構(gòu)體研究？ 合成過程中如何控制光學(xué)異構(gòu)體？ 光學(xué)異構(gòu)體的確證和檢查？ 評價： 現(xiàn)資料無法支持對本品光學(xué)異構(gòu)體和光學(xué)純度的評價,- 各個專業(yè)研究之間的關(guān)聯(lián)影

19、響,質(zhì)量研究 例1：未對光學(xué)異構(gòu)體雜質(zhì)進(jìn)行定量控制，穩(wěn)定性研究也未進(jìn)行光學(xué)異構(gòu)體的穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究 例2：考察項(xiàng)目不全，缺乏澄明度、無菌保證、有關(guān)物質(zhì)等檢查,- 各個專業(yè)研究之間的關(guān)聯(lián)影響,原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 具有遺傳毒性雜質(zhì)A、B 對遺傳毒性雜質(zhì)的限度 制定的限度：10ppm 評價：高于歐盟制定的限度 補(bǔ)充：毒理學(xué)研究相關(guān)資料,- 各個專業(yè)研究之間的關(guān)聯(lián)影響,,創(chuàng)新藥 新型分子結(jié)構(gòu)： 以

20、超分子化合物及其化學(xué)理論為基礎(chǔ) 與通常經(jīng)共價鍵、離子鍵等結(jié)構(gòu)不同 - 結(jié)構(gòu)特征確認(rèn)？ - 有效控制質(zhì)量指標(biāo) ？ - 安全、有效研究與評價 ？,- 整體計(jì)劃欠缺，盲目開展研究,,創(chuàng)新藥 - 長毒試驗(yàn)方案 ？ 問題： 適應(yīng)證 ？ 藥效劑量 ？ 用藥人群 ？,- 整體計(jì)劃欠缺，盲目開展研究,XXX 抗腫瘤藥動物藥效 臨床針對性：治療/輔助治療/改善癥狀？ 模型選擇？ 指

21、標(biāo)選擇？作用機(jī)制：與已有的同類作用機(jī)制比較特點(diǎn)? 進(jìn)行臨床研究的有效性支持 ？,- 前期論證不充分，目標(biāo)定位不清,,- 缺乏階段性中期評估，延誤時機(jī),XXX 適應(yīng)證:治療慢性疾病 動物試驗(yàn): 藥效與毒性劑量接近 適應(yīng)證調(diào)整？ - 疑難、危重疾病 - 用藥周期短 試驗(yàn)劑量調(diào)整？ - 劑量設(shè)置是否適當(dāng) ？ - 藥效劑量重新調(diào)整 ？ 制劑調(diào)整 ？ 多次使用

22、有明顯的局部刺激性,,沙立度胺(反應(yīng)停)上世紀(jì)50年代德國研制- 用于早孕反應(yīng) 致畸及周圍神經(jīng)疾病FDA 1998年批準(zhǔn)上市- 用于麻風(fēng)病近年：抗炎、免疫調(diào)節(jié)及抗血管生成作用多發(fā)性骨髓瘤惡性間皮瘤AIDS相關(guān)的卡伯氏肉瘤等,XXX 注射液 1.改善急性腦梗死的神經(jīng)癥狀和功能障礙 2.急性顱腦損傷 動物藥效：藥效作用較弱 給藥組死亡率 > 模型組 遠(yuǎn)期效果：缺乏

23、藥效試驗(yàn) 立題依據(jù)？ 適應(yīng)癥特征：急癥及其治則 作用機(jī)制：自由基清除劑治療顱腦損傷地位？,- 試驗(yàn)研究不全面，依據(jù)不充分,XXX 抗結(jié)核藥 用藥人群: 生育期及圍產(chǎn)哺乳期者? - I- III段試驗(yàn) 臨床反復(fù)使用? - 非嚙齒類動物9個月長毒 40%的藥物去向不明 - 提供對代謝產(chǎn)物的初步研究,- 試驗(yàn)研究不全面，依據(jù)不充分,,XXX注射液 適應(yīng)證: 治療肝癌 藥效學(xué)：S1

24、80肉瘤有一定抑制 肝癌腹水瘤無明顯抑制 生命延長率過低 腫癌評價指標(biāo)少 -抑瘤作用？裸鼠試驗(yàn)？問題：藥效支持肝癌治療的依據(jù)不充分藥效與中毒劑量接近重要組織器官的毒性：CNS,- 忽視各學(xué)科試驗(yàn)的綜合利弊評價,背景提示: 過氧化物酶體增生物激活受體( PPAR )類藥- 肝臟、心臟毒性及潛在致癌性 - 長毒：大鼠、猴有較明顯心、肝

25、毒性 - 潛在風(fēng)險:補(bǔ)充動物致癌性試驗(yàn) PPAR類藥物 - 臨床治療并非唯一不能替代 - 與現(xiàn)有藥物比不占絕對優(yōu)勢,- 忽視各學(xué)科試驗(yàn)的綜合利弊評價,,新的有效部位 （中藥 ）,重點(diǎn)介紹 - 2,,注冊分類5 （中藥 ） 未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑。 指國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中未收載的從單一植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的一類或數(shù)類成份組成的有效部位及其制劑，其有效部位含量

26、應(yīng)占提取物的50％以上。 藥理: 藥效 毒理: 急毒、一般藥理、長毒,,注冊分類5 （中藥 ） 除按要求提供申報(bào)資料外，尚需提供以下資料：?、凵暾堄赏惓煞萁M成的未在國內(nèi)上市銷售的從單一植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑，如其中含有已上市銷售的從植物、動物、礦物等中提取的有效成份，則應(yīng)當(dāng)與該有效成份進(jìn)行藥效學(xué)及其他方面的比較，以證明其優(yōu)勢和特點(diǎn)。,常見問題 - 前期論證不充分，類別定位不清

27、 - 試驗(yàn)研究的依據(jù)不充分 - 忽視利弊的權(quán)衡,XXX 單一藥材：有效部位 問題：申報(bào)/文獻(xiàn)資料：該藥材不經(jīng)提取，其有效部位含量 >50%新的有效部位？,- 前期論證不充分，類別定位不清,XXX止咳合劑 有效部位：皂苷、黃酮、多糖資料：多糖為抗真菌作用 不支持申報(bào)的止咳適應(yīng)證資料分析：多糖為苷類結(jié)構(gòu)中的糖基？ 有效部位含量低于50%評價：不符合注冊分類5,-

28、前期論證不充分，類別定位不清,XXX 藥效學(xué)：試驗(yàn)項(xiàng)目較少，試驗(yàn)2個劑量組 、動物數(shù)均不符合要求一般藥理：劑量偏低；動物數(shù)、組別（2個劑量組）均不符合要求。未提供機(jī)能協(xié)調(diào)試驗(yàn)。長毒：2個劑量組；未提供病理檢查和照片，檢測指標(biāo)偏少。結(jié)論：申報(bào)資料不支持臨床前安全性和有效性,- 試驗(yàn)研究的依據(jù)不充分,XXX 注射液 心臟疾病 一般藥理：抑制協(xié)調(diào)功能、先興奮后抑制急毒；注射過程抽搐、呼吸急促、大小便失禁，藥后5min

29、內(nèi)死亡長毒：大鼠安全范圍 2倍 犬為1.5倍（煩躁、肢體強(qiáng)直、驚厥） 生殖毒：雄性體重增長緩慢，睪丸、附睪系數(shù)顯著增高；孕鼠吸收胎明顯增加。 毒性與藥效劑量接近，毒性明顯結(jié)論：安全范圍窄，無法保證臨床試驗(yàn)的安全性。,- 忽視利弊的權(quán)衡,,新劑型,重點(diǎn)介紹 - 3,,注冊分類8 改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑 指在給藥途徑不變的情況下改變劑型的制劑。 藥理: 藥效± 毒理:

30、急毒、長毒 ±,中藥,,對于“注冊分類8”改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑，應(yīng)當(dāng)說明新制劑的優(yōu)勢和特點(diǎn)。新制劑的功能主治或適應(yīng)癥原則上應(yīng)與原制劑相同，其中無法通過藥效或臨床試驗(yàn)證實(shí)的，應(yīng)當(dāng)提供相應(yīng)的資料。,中藥,,中藥注冊管理補(bǔ)充規(guī)定 國食藥監(jiān)注[2008]3號 ,1/08 （二）若藥材基原、生產(chǎn)工藝（包括藥材前處理、提取、分離、純化等）及工藝參數(shù)、制劑處方等有較大改變，藥用物質(zhì)基礎(chǔ)變化較大，或劑型改

31、變對藥物的吸收利用影響較大的，應(yīng)提供相關(guān)的藥理毒理研究…,,中藥注冊管理補(bǔ)充規(guī)定 國食藥監(jiān)注[2008]3號 ,1/08 　 （三）緩釋、控釋制劑應(yīng)根據(jù)普通制劑的人體藥代動力學(xué)參數(shù)及臨床實(shí)際需要作為其立題依據(jù)，臨床前研究應(yīng)當(dāng)包括緩釋、控釋制劑與其普通制劑在藥學(xué)、生物學(xué)的對比研究試驗(yàn)資料… 考慮中藥的特殊情況： 純度高、有明確指標(biāo)成分- PK 成分復(fù)雜的：藥效比較

32、毒性比較,中藥注冊管理補(bǔ)充規(guī)定 國食藥監(jiān)注[2008]3號 ,1/08 　 第十四條　需進(jìn)行藥理研究的改變已上市藥品劑型、改變生產(chǎn)工藝以及改變給藥途徑的注冊申請，應(yīng)以原劑型、原生產(chǎn)工藝或原給藥途徑為對照進(jìn)行藥效學(xué)試驗(yàn)（對照可僅設(shè)一個高劑量組）。,關(guān)于印發(fā)中藥工藝相關(guān)問題的處理原則等5個藥品審評技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的通知  國食藥監(jiān)注[2008]287號  為做好過渡期品種集中審評工作，按照《過渡期品種集中審評工作方案

33、》和公開、公平、公正的原則，依據(jù)《藥品注冊管理辦法》和有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，國家局組織制定了《中藥工藝相關(guān)問題的處理原則》、《含毒性藥材及其他安全性問題中藥品種的處理原則》、《中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求》、《中藥外用制劑相關(guān)問題的處理原則》和《中藥質(zhì)量控制研究相關(guān)問題的處理原則》?，F(xiàn)予印發(fā)，自印發(fā)之日起執(zhí)行。          

34、            二○○八年六月十二日一,附件3：中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求 一、改劑型品種劑型選擇的一般原則 　 改劑型后，與原劑型相比，應(yīng)不會增加用藥安全性方面的風(fēng)險；不會降低藥品的有效性；不會對臨床用藥的順應(yīng)性產(chǎn)生不良影響。二、改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求（一）含有生藥粉的制劑（

35、除含極少量礦物藥、貴細(xì)藥粉末外），如不經(jīng)提取，一般不宜制成分散片、泡騰片、軟膠囊、滴丸等劑型。此外，藥材全部粉碎入藥的制劑（如丸劑）不宜改為中藥顆粒劑。,件3：中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求 （二）水溶性成分為主的制劑，一般不宜改為采用油溶性基質(zhì)制成的軟膠囊。（三）由口服制劑改為含片的，可認(rèn)為藥物的吸收部位發(fā)生改變，應(yīng)按照“改變給藥途徑”的要求進(jìn)行相應(yīng)的研究。（五）應(yīng)重視改劑型后的服用劑量、臨床用藥的順應(yīng)性等問題，合理選

36、擇輔料種類及用量。如片劑、膠囊劑、軟膠囊劑等，一般一次服用不宜超過6片（粒），且服用劑量不超過3.0g。,三、關(guān)于幾個特殊劑型的技術(shù)要求口腔崩解片是一種在口腔內(nèi)不需水即能崩解或溶解的片劑。該類制劑的名稱以“口腔崩解片”為宜。1．用量：每次服用量以1片為宜，一般不超過2片。4．口腔刺激性： 由于口腔崩解片在口腔內(nèi)有一定的停留時間，應(yīng)進(jìn)行粘膜刺激性試驗(yàn)。,5.改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。對于存在明顯安全性

37、擔(dān)憂（如安全性范圍比較小、給藥劑量明顯增加）的緩、控釋制劑，一般應(yīng)當(dāng)提供與已上市緩控釋制劑或常釋制劑比較的單次給藥的動物藥代動力學(xué)研究資料。,化藥,16、藥理毒理研究資料綜述。+   21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料。-根據(jù)情況  27、動物藥代動力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

38、 -根據(jù)情況（緩、控釋制劑）,化藥,,問題 - 未掌握法規(guī)政策的動態(tài)變化 - 忽視劑型與臨床的用藥特點(diǎn) - 未建立劑型擇優(yōu)的研究思路 - 提供試驗(yàn)研究的依據(jù)不充分 - 不重視劑型的綜合利弊評價,注射用鹽酸 XXX特性：水中易溶解，且穩(wěn)定性好本劑型選擇的系統(tǒng)研究？制成凍干粉針的依據(jù)？無菌保證低于鹽酸XXX氯化鈉注射液,-未掌握法規(guī)政策的動態(tài)變化,XXX 貼劑 適應(yīng)證：治療心絞痛臨床疾病的發(fā)病特

39、點(diǎn)？藥物療效的強(qiáng)度和起效時間？臨床疾病與劑型的適應(yīng)性？,-忽視劑型與臨床的用藥特點(diǎn),,XXX （外用）粉劑適應(yīng)證：宮頸炎 - 疾病發(fā)生部位?給藥途徑 - 如何給藥 - 臨床使用的順應(yīng)性,-忽視劑型與臨床的用藥特點(diǎn),,XXXX 緩釋片 仿國外（FDA批準(zhǔn)） 問題：規(guī)格含量明顯高于國內(nèi)普通制劑 - 亞洲人使用劑量依據(jù)？ - 藥代：與普通制劑各單藥的比較？,-忽視劑型與臨床的用藥特點(diǎn),片劑→滴丸劑

40、 片劑：1片/次 滴丸：12丸/次生物等效試驗(yàn) - 體積增加 - 臨床服用順應(yīng)性？ - 服用劑量準(zhǔn)確性？,- 未建立劑型擇優(yōu)的研究思路,片- 腸溶片 結(jié)腸炎pH值對穩(wěn)定性的影響？釋藥和吸收變化對藥效、PK影響？局部濃度？局部毒性？,- 提供試驗(yàn)研究的依據(jù)不充分,注射用XXX 納米粒 目的：緩釋、靶向性 資料：藥

41、效、急毒、過敏 刺激、溶血 問題： PK特征-吸收、分布、排泄？ 長期毒性？,- 提供試驗(yàn)研究的依據(jù)不充分,,XXX片- 顆粒 - 工藝無質(zhì)的改變- 減免試驗(yàn)？ 處方含朱砂兒科用藥關(guān)注：器官發(fā)育、代謝、排泄 考慮歷史問題：安全評價的科學(xué)性 無詳細(xì)的試驗(yàn)數(shù)據(jù),- 不重視劑型的綜合利弊評價,XXX雙效片

42、治療哮喘未進(jìn)行詳細(xì)的藥動學(xué)、藥效學(xué)研究文獻(xiàn)：臨床應(yīng)用易造成蓄積 血藥濃度不易控制- 不支持臨床研究- 推測臨床風(fēng)險性大,- 不重視劑型的綜合利弊評價,劑型選擇與臨床適應(yīng)證 臨床疾病特點(diǎn)、順應(yīng)性 - 用藥人群 - 用藥周期 - 用藥部位例：急癥：丸劑、貼劑 慢性?。鹤⑸鋭?腔道：噴霧劑 成人：栓劑 兒童：膠囊劑,,新復(fù)方制劑,重點(diǎn)介紹

43、- 4,中藥復(fù)方制劑 天然藥物復(fù)方制劑 中藥、天然藥物和化學(xué)藥品組成的復(fù)方制劑 化學(xué)藥品復(fù)方制劑,1.未在國內(nèi)外上市銷售的藥品：?。?）通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑；?。?）天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑；?。?）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑；?。?）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物；?。?）新的復(fù)方制劑；　（6）已在國內(nèi)上市銷售的制劑增加國

44、內(nèi)外均未批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。,化藥,,說明 11.屬注冊分類1中“新的復(fù)方制劑”，應(yīng)當(dāng)報(bào)送資料項(xiàng)目22。12.屬注冊分類1中“新的復(fù)方制劑”，一般應(yīng)提供與單藥比較的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)資料，如重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)顯示其毒性不增加，毒性靶器官也未改變，可不提供資料項(xiàng)目27。13.屬注冊分類1中“新的復(fù)方制劑”，如其動物藥代動力學(xué)研究結(jié)果顯示無重大改變的，可免報(bào)資料項(xiàng)目23～25。,,化藥,,注冊分類6 未在國內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物復(fù)方制

45、劑 6.1 中藥復(fù)方制劑；6.2 天然藥物復(fù)方制劑；6.3 中藥、天然藥物和化學(xué)藥品組成的復(fù)方制劑。中藥復(fù)方制劑應(yīng)在傳統(tǒng)醫(yī)藥理論指導(dǎo)下組方。主要包括：來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑、主治為證候的中藥復(fù)方制劑、主治為病證結(jié)合的中藥復(fù)方制劑等。天然藥物復(fù)方制劑應(yīng)在現(xiàn)代醫(yī)藥理論指導(dǎo)下組方，其適應(yīng)癥用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)術(shù)語表述。中藥、天然藥物和化學(xué)藥品組成的復(fù)方制劑包括中藥和化學(xué)藥品，天然藥物和化學(xué)藥品，以及中藥、天然藥物和化學(xué)藥品三

46、者組成的復(fù)方制劑。,,中藥,,注冊分類6 未在國內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物復(fù)方制劑 藥理: 藥效 毒理: 一般藥理、急毒、長毒…,,中藥,附件1： （9）資料項(xiàng)目26生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料：用于育齡人群并可能對生殖系統(tǒng)產(chǎn)生影響的新藥（如避孕藥、性激素、治療性功能障礙藥、促精子生成藥、保胎藥以及遺傳毒性試驗(yàn)陽性或有細(xì)胞毒作用等的新藥），應(yīng)根據(jù)具體情況提供相應(yīng)的生殖毒性研究資料。,6(1) 類藥理毒理試驗(yàn)要求,,

47、6(2) 類藥理毒理試驗(yàn)要求,,6(3) 類藥理毒理試驗(yàn)要求,,問題 - 適應(yīng)證/功能主治定位不明確 - 組方依據(jù)不充分 - 試驗(yàn)研究依據(jù)不充分 - 忽視利弊的權(quán)衡,XXX 膠囊 功能主治 女性精血虧虛，內(nèi)分泌失調(diào)引起的機(jī)能衰退綜合癥、骨質(zhì)疏松、腰膝酸痛、畏寒肢冷；精神不振、黑眼圈、失眠多夢、頭痛、消渴、夜尿頻多…結(jié)論 -臨床定位寬泛，不明確 -因定位過寬，藥效缺乏針對性 無法支持有效性,適應(yīng)證/功能

48、主治定位不明確,中藥、天然藥物和化學(xué)藥品組成的復(fù)方制劑。 抗炎鎮(zhèn)痛+激素+利尿+中藥 針對腫瘤晚期的癥狀 - 臨床定位 - 適用人群,組方依據(jù)不充分,XXX 片 腦卒中 處方：銀杏葉 + 兩味藥材藥效：組方與單用銀杏葉比較無明顯優(yōu)勢拆方試驗(yàn)：研究不充分結(jié)論：不支持組方合理性,組方依據(jù)不充分,適應(yīng)證：治療過敏性鼻炎試驗(yàn)- 鎮(zhèn)痛- 抗菌- 抗病毒試驗(yàn) - 抗過敏試驗(yàn) ？- 抗炎試驗(yàn)

49、？,試驗(yàn)研究依據(jù)不充分,XXX 片 鎮(zhèn)痛大鼠長毒僅進(jìn)行了45天周期不支持用藥>15天臨床可能反復(fù)使用補(bǔ)充更長周期的長毒,試驗(yàn)研究依據(jù)不充分,XXXX散 含蟾酥、山慈菇僅進(jìn)行了大鼠長毒- 補(bǔ)充犬最長周期毒性,試驗(yàn)研究依據(jù)不充分,適應(yīng)證：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 藥效劑量： 5、10、20 mg/kg （P<0.01）毒性高劑量： - 80 mg/kg ：ALT、AST升高（P<0.01）

50、 肝組織病理異常 - 40 mg/kg ：ALT、AST升高（P<0.05） - 10 mg/kg：安全劑量,忽視利弊的權(quán)衡,XXX 膠囊 局部使用抗滴蟲 處方：含白降（汞） 長毒：- 粘膜局部損傷，陰道水腫- 肝臟毒性,忽視利弊的權(quán)衡,,新適應(yīng)證/功能主治,重點(diǎn)介紹

51、- 5,1.未在國內(nèi)外上市銷售的藥品：?。?）通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑；?。?）天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑；?。?）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑；?。?）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物；　（5）新的復(fù)方制劑；?。?）已在國內(nèi)上市銷售的制劑增加國內(nèi)外均未批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。,化藥,附件4：藥品補(bǔ)充申請注冊事項(xiàng)及申報(bào)資料要求 一、注冊事項(xiàng)

52、（一）國家食品藥品監(jiān)督管理局審批的補(bǔ)充申請事項(xiàng)：　3.增加中藥的功能主治、天然藥物適應(yīng)癥或者化學(xué)藥品、生物制品國內(nèi)已有批準(zhǔn)的適應(yīng)癥。,中藥,,關(guān)注 - 藥物與臨床用藥人群 - 新適應(yīng)證的劑量、周期 - 充分的試驗(yàn)研究依據(jù) - 綜合利弊評價,氧氟沙星 增加使用人群：兒科用藥 動物研究：對軟骨發(fā)育影響？說明書：禁用于幼兒,藥物與臨床用藥人群,,XXXX 顆粒劑 改劑型 + 增加兒童使用不批準(zhǔn)理由：兒童

53、：已引起多起嚴(yán)重ADR國外：正進(jìn)行危險/效益評估；歐盟規(guī)定<12歲禁用；國內(nèi)：批準(zhǔn)的口服制劑限成人使用,藥物與臨床用藥人群,XXX 片治療:慢性病毒性肝炎 原用于帶狀皰疹等常見病毒性疾病原長毒:1月問題：抗肝炎病毒模型藥效支持？ 動物長期毒性試驗(yàn)支持？,充分的試驗(yàn)研究依據(jù),,XXX 軟膠囊劑新適應(yīng)證：治療病毒性皰疹、生殖器皰疹藥效學(xué)：僅單純皰疹病毒試驗(yàn) - 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)不合理 -

54、病毒譜不全，病毒株少 - 未進(jìn)行陰道感染試驗(yàn),充分的試驗(yàn)研究依據(jù),XXXX注射液藥效：內(nèi)毒素性休克模型治療 ? 療效強(qiáng)度對危重病治療要求?安全考慮：膿毒癥休克存在多臟器功能障礙，一般有不同程度的肝、腎損害，而該藥潛在肝、腎毒性，可能使損害加重,綜合利弊評價,XXX片 生殖毒性 一般生殖毒 + 致畸敏感期 + 圍產(chǎn)期 +擬定的適應(yīng)證 ？,綜

55、合利弊評價,,一、新藥研發(fā)概述 二、申報(bào)與研發(fā)實(shí)例淺析 三、小結(jié),主要內(nèi)容,如何降低 新藥研發(fā)問題？,將才、人才、知識、經(jīng)驗(yàn)…,,安全≠ 立題成立有效≠ 立題成立可控≠ 立題成立,建立系統(tǒng)研究、評價概念,,立題依據(jù),科學(xué)性,順應(yīng)性,合理性,審評重點(diǎn),,,,,系統(tǒng)工程,科學(xué)研發(fā) 規(guī)避失敗,患者使用- 適用性 臨床成藥- 可能性,研發(fā)立項(xiàng)風(fēng)險,有效性- 支持力度 安全性- 可接受性,,立