藥物化學(xué)他汀

1、他汀類藥物及其研究進(jìn)展,組員：,一、前言：（一）他汀類藥物現(xiàn)狀,當(dāng)世界上第一個(gè)由默克公司生產(chǎn)的HMG-CoA還原酶抑制劑降血脂藥物洛伐他汀于1987年經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市后，立即引起醫(yī)藥學(xué)界的關(guān)注，被認(rèn)為該藥的開發(fā)成功，是降血脂藥物研究的新進(jìn)展。目前國際上常用的他汀類藥物有5 種( 按問世先后順序) : 洛伐他汀( lovastat in) 、普伐他汀( pravastat in ) 、辛伐他汀( simvastatin) 、氟伐他汀

2、( fluvastatin) 和阿托伐他汀( atorvastatin) 。,（二）作用機(jī)理,他汀類藥物( 羥甲戊二酰輔酶A 還原酶抑制藥)是一類治療高膽固醇血癥的有效藥物，主要通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成早期過程中限速酶的活性，減少膽固醇的合成，并上調(diào)肝細(xì)胞表面低密度脂蛋白( low density lipoprotein，LDL) 受體的表達(dá)，加速血液中LDL 膽固醇向肝臟的轉(zhuǎn)移與代謝清除，從而達(dá)到降低血脂的目的。他汀類藥物還可抑

3、制極低密度脂蛋白( VLDL) 的合成。因此，他汀類藥物能顯著降低總膽固醇( cholesterol，TC) 、低密度脂蛋白膽固醇( low density lipoprotein cholesterin，LDL-C) 和載脂蛋白B( ApoB) ，也降低三酰甘油( triacylglycerol，TG) 和輕度升高高密度脂蛋白膽固醇( high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C) 。此外，他汀

4、類藥物還可能具有抗炎、保護(hù)血管內(nèi)皮功能等非降脂作用,（三）不足之處,他汀類藥物不良反應(yīng)主要發(fā)生在皮膚、胃腸道、神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟和肌肉等組織，消化系統(tǒng)癥狀表現(xiàn)為惡心、腹瀉、腹脹、腹痛、便秘等; 精神神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)為煩躁、失眠、易激、頭昏、失眠、頭痛、視覺障礙、眩暈、感覺異常、睡眠紊亂、注意力不集中、外周神經(jīng)病變等; 皮膚反應(yīng)為皮疹、瘙癢等; 變態(tài)反應(yīng)主要有血管性水腫、血管炎、類紅斑狼瘡綜合征、白細(xì)胞減少癥、紫癜、多形性紅斑等。這些反應(yīng)一般并不

5、嚴(yán)重隨著用藥時(shí)間的延長可能減輕或消失。他汀類藥對(duì)肝功能、肌肉系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)等的影響是制約其臨床應(yīng)用的重要因素。,,脂溶性他汀類藥物易進(jìn)入肝臟，同時(shí)易透過周圍組織細(xì)胞膜。他汀類藥主要作用部位在肝臟，多數(shù)他汀類藥被肝臟細(xì)胞色素P450酶代謝。在肝毒性方面主要表現(xiàn)在用藥患者的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶。他汀類藥物會(huì)減少膽固醇的合成使細(xì)胞膜不穩(wěn)定，導(dǎo)致細(xì)胞功能異常。抑制HMG-CoA 還原酶會(huì)降低血漿輔酶Q10 的量，可能導(dǎo)致肌病的發(fā)生。,二、阿托伐他

6、汀 （Lipitor, Atorvastatin） （世界年銷售額最大的他汀類藥物）,阿托伐他汀結(jié)構(gòu)式：,,化學(xué)名：（3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-5-異丙基-吡咯-1-基]-3,5-二羥基庚酸。又名立普妥,,Atorvastatin為白色或類白色結(jié)晶性粉末，不溶于pH≤4的水溶液。阿托伐他汀鈣能微溶于蒸餾水、pH為7.4的磷酸鹽緩沖液、乙腈，輕度溶于乙醇，易溶于甲醇。Atorvastati

7、n是全新第三代、全合成、高純化的選擇性競(jìng)爭(zhēng)性HMG-CoA還原酶抑制劑，為他汀類藥物中唯一能明顯降低高膽固醇血癥病人升高的低密度脂蛋白膽固醇及甘油三酯的藥物。迄今為止阿托伐他汀鈣依然是全球最有活力的藥物。立普妥適用于雜合子家族性或非家族性高膽固醇血癥和混合性高脂血癥，也用于純合子高膽固醇血癥。,,Atorvastatin在體內(nèi)被代謝成為鄰羥基化和對(duì)羥基化代謝產(chǎn)物，以及各種β-氧化產(chǎn)物。其對(duì)循環(huán)HMG-CoA還原酶抑制活性大約70%源于活

8、性代謝產(chǎn)物。 消除：阿托伐他汀及其代謝產(chǎn)物通過肝臟和/或肝外途徑代謝后主要經(jīng)膽汁排除。其平均血漿清除半衰期為14小時(shí)，因活性代謝產(chǎn)物的作用，其對(duì)HMG-CoA還原酶抑制活性的半衰期達(dá)20-30小時(shí)。,合成路線：,,三、羅蘇伐他汀 （Rosuvastatin） （超級(jí)他汀，最具潛力的他汀）,結(jié)構(gòu)式：,化學(xué)名：(+)-(3R,5S)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-

9、2-(N-甲基-N- 甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-3,5-二羥基-6-(E)-庚烯酸鈣。又名可定、羅素他汀、瑞舒伐他汀,,Rosuvastatin為類白色或淡黃色粉末。本品對(duì)羥甲戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶有較高的親和力，通過競(jìng)爭(zhēng)HMG-CoA還原酶，從而減少膽固醇生物合成，引起血液中膽固醇的清除增加。本品能夠降低總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、三酰甘油，使血管內(nèi)膽固醇濃度降低，并增加高密度脂蛋白膽固醇(H

10、DL-C)。,,本品吸收速度中等，食物可使本品的吸收速度減緩，但吸收量不變?？诜锢枚燃s為20%。本品可與血漿蛋白呈可逆性結(jié)合，結(jié)合率為88%。穩(wěn)態(tài)平均分布容積為134L。本品消除半衰期長，tl/2為19h。本品僅部分(約10%)在肝臟代謝，主要為N-去甲基化和內(nèi)酯化。去甲基化代謝產(chǎn)物活性只有原形藥物的一半，內(nèi)酯化代謝產(chǎn)物活性與原形相當(dāng)。本品90%經(jīng)膽汁排泄，10%經(jīng)尿排泄，大部分以原形排泄。靜脈給藥則72%經(jīng)肝膽系統(tǒng)清除，28%經(jīng)

11、腎臟清除。,合成：,母核合成：以Lewis酸Cu2C12或FeCl3等為催化劑，以對(duì)氟苯甲醛、尿素及異丁酰乙酸甲酯為原料，經(jīng)過一系列反應(yīng)制備磺酰胺中間體。具體路線如下：,側(cè)鏈合成：以檸檬酸或L-（-）-蘋果酸或肉桂酰氯為原料可合成。,四、匹伐他汀 Pitavastatin（第三代他汀類藥物）,結(jié)構(gòu)式：,化學(xué)名：(+)-雙{(3R,5S,6E)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3,5-二羥基 -6-庚烯酸}鈣。,,

12、Pitavastatin是第三代他汀類藥物，該藥不僅具有較強(qiáng)的3‐羥基-3一甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制作用，而且呈肝細(xì)胞選擇性，具有抗動(dòng)脈粥樣硬化、促血管生成和抗炎作用，藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)優(yōu)異，安全性好，是現(xiàn)他汀類藥物中生物利用度最高的，達(dá)80%，。藥用多為匹伐他汀鈣，該藥是日本Kowa公司和Daiichi Sankyo公司共同開發(fā)的第三代他汀類藥物?？诜シニ『蟮倪_(dá)峰時(shí)間為0.5～0.8h，這在他汀類藥物中是最短的，吸收速度較快。主要吸收

13、部位是十二指腸和大腸，選擇性地發(fā)布在肝臟，在全身其他組織中血藥濃度不高于血漿濃度。,,主要代謝途徑是酮內(nèi)酯的葡糖苷酸的衍生化，另一個(gè)是側(cè)鏈的氧化。在肝臟、腎臟、肺、心臟、肌肉中代謝，代謝物濃度比藥物原型濃度低，經(jīng)糞便排出體外，尿中也有少量藥物排泄，總排泄率幾乎100％。,合成：1、消旋體拆分法；2、不對(duì)稱合成法；例,以不對(duì)稱合成法為例,五、他汀類藥物構(gòu)效關(guān)系,他汀類藥物的結(jié)構(gòu)可分為3個(gè)部分:A部分，一個(gè)與酶的底物HMG-CoA中HMG結(jié)

14、構(gòu)類似的β，δ-二羥基戊酸結(jié)構(gòu)，他汀類藥物的藥效基團(tuán)；B部分，一個(gè)與酶變構(gòu)后產(chǎn)生的憎水性淺溝相結(jié)合的憎水性剛性平面結(jié)構(gòu)；C部分，上述二者之間的連接部分。見圖1,,圖1 他汀類藥物的基本結(jié)構(gòu),A部分:β，δ-二羥基戊酸是發(fā)揮抑制活性的必需基團(tuán),B部分:為一個(gè)憎水性的剛性平面結(jié)構(gòu)，可為苯環(huán)、萘環(huán)、脫氫萘環(huán)、芳雜環(huán)或稠雜環(huán)等，一般稠合苯環(huán)或稠雜環(huán)的活性優(yōu)于相應(yīng)的苯環(huán)或芳雜環(huán)。,C部分:連接A和B部分的最佳長度為兩個(gè)碳原子的長度，以乙烯基或乙

15、基為最佳，若以乙炔基或氧亞甲基取代則活性明顯下降。,六、總結(jié)：,20世紀(jì)80年代上市的羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑(他汀類藥)，是降血脂藥的一項(xiàng)重大突破，成為當(dāng)前治療高膽固醇血癥的首選藥，被藥理學(xué)界贊譽(yù)為“現(xiàn)代醫(yī)藥史上的奇跡”。此外，羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑在對(duì)抗動(dòng)脈硬化、糖尿病腎病、骨質(zhì)疏松、癡呆、腫瘤細(xì)胞增殖上也顯示了潛在的新作用。他汀類藥物目前廣泛應(yīng)用于調(diào)脂治療及冠心病一級(jí)及二級(jí)預(yù)防，并且療效顯著，已經(jīng)為臨床試驗(yàn)證實(shí)，在醫(yī)學(xué)

16、界達(dá)成共識(shí)。在其他多個(gè)方面亦顯示出良好的應(yīng)用前景，但尚需更多研究、試驗(yàn)支持，方能被臨床廣泛接受。在應(yīng)用過程中，嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，合理用藥，同時(shí)強(qiáng)化定期監(jiān)測(cè)觀念，避免或及早發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。,研究進(jìn)展,洛伐他?。核☆愃幍谋亲?普伐他?。菏袌?chǎng)經(jīng)久不衰 辛伐他?。哼M(jìn)口品占據(jù)上 氟伐他?。撼杀尽б姹茸罴?未來市場(chǎng)：“超級(jí)他汀”不辱使命,他汀類藥具有潛在的新作用,最新的研究證實(shí)，羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑直接作用于腎臟細(xì)胞以減輕腎小球的硬

17、化，通過抗炎和血流動(dòng)力學(xué)的作用間接保護(hù)腎臟，延緩腎功能衰竭；并增加骨密度；降低阿爾茨海默病及癡呆的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)，在臨床應(yīng)用上顯示了極好的前景。另美國ARBITER2研究顯示：他汀類藥聯(lián)合煙酸緩釋劑，可進(jìn)一步抑制頸動(dòng)脈內(nèi)膜的厚度。美國加利福尼亞大學(xué)分校Beatrice Colomb教授的研究表明：他汀類藥具有輕度但有臨床意義的降低血壓的作用，使收縮壓和舒張壓下降均下降2.5～3mmHg。此一發(fā)現(xiàn)有助于解釋應(yīng)用他汀類藥，可使腦卒中發(fā)作率降低的結(jié)

18、果。,參考文獻(xiàn)：,楊永革，王占慶，姜楠，許雪廷，杜洪，他汀類藥物的不良反應(yīng).醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2011,30（6）:817-820董亞琳，董衛(wèi)華.他汀類藥物的研究進(jìn)展.中國新藥雜志，2003，12（3）:175-178傅志君,尤啟冬 ,唐偉方,李志裕.他汀類藥物作用模式和構(gòu)效關(guān)系研究進(jìn)展. 中國藥學(xué)雜志，2003，38（6）：404-407丁洪，吳林森，陳永樂.四種半合成及全合成他汀類藥物的研究與開發(fā).藥學(xué)進(jìn)展，1999，23（2）：65

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