藥物化學(xué) 2

1、藥物化學(xué)Medicinal Chemistry,山東大學(xué)藥物化學(xué)教研室方浩haofangcn@sdu.edu.cn,2010山東省執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育Y-4-20,藥物化學(xué)應(yīng)用化學(xué)的手段和現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)來(lái)研究化學(xué)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、合成工藝、構(gòu)效關(guān)系、體內(nèi)代謝以及尋找新藥的途徑與方法的綜合性應(yīng)用基礎(chǔ)學(xué)科。,第一部分 概述,藥物化學(xué)的兩個(gè)英文名稱(chēng),pharmaceutical chemistry “制藥化學(xué)” medi

2、cinal chemistry“臨床藥物化學(xué) ”,制藥化學(xué),已知藥理作用并在臨床應(yīng)用的藥物的化學(xué)合成、提取分離、結(jié)構(gòu)鑒定、質(zhì)量控制以及化學(xué)結(jié)構(gòu)改造的研究解決的主要問(wèn)題是如何得到一個(gè)安全有效的藥物，側(cè)重于現(xiàn)有藥物的制備,臨床藥物化學(xué),研究藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和性質(zhì)同機(jī)體相互作用的關(guān)系，結(jié)構(gòu)—活性關(guān)系或簡(jiǎn)稱(chēng)構(gòu)效關(guān)系，研究化合物與生物體相互作用的物理化學(xué)過(guò)程，從分子水平上解析藥物作用機(jī)理和作用方式所要解決的問(wèn)題是怎樣用好現(xiàn)有藥物和如何發(fā)現(xiàn)一

3、個(gè)臨床有效的藥物側(cè)重于藥物的應(yīng)用和發(fā)現(xiàn)。,第二部分 基本概念、基本知識(shí)及重點(diǎn)、難點(diǎn),藥物化學(xué)的主要研究任務(wù)藥物化學(xué)的歷史與現(xiàn)狀藥物的靶點(diǎn) 藥物的構(gòu)效關(guān)系藥物-靶點(diǎn)相互作用的化學(xué)本質(zhì)先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn) 先導(dǎo)化合物優(yōu)化,一、藥物化學(xué)的主要研究任務(wù),為有效利用現(xiàn)有化學(xué)藥物提供理論基礎(chǔ)為生產(chǎn)化學(xué)藥物提供經(jīng)濟(jì)合理的方法和工藝 不斷探索開(kāi)發(fā)新藥的途徑和方法,任務(wù)一: 提供理論基礎(chǔ),藥物理化性質(zhì)與藥物穩(wěn)定性：確保質(zhì)量，制

4、劑劑型的選擇，貯存條件。藥物構(gòu)效關(guān)系，藥物作用機(jī)制，為創(chuàng)新藥物的合理設(shè)計(jì)奠定基礎(chǔ)配伍禁忌和合理用藥藥物在機(jī)體的代謝過(guò)程及代謝產(chǎn)物的推測(cè)和確定，為藥物新劑型的處方設(shè)計(jì)和藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾提供重要依據(jù)。,任務(wù)二：化學(xué)藥物生產(chǎn)的方法和工藝（化學(xué)制藥工藝學(xué) ）,主要內(nèi)容：研究藥物合成路線及工藝條件，提高合成設(shè)計(jì)水平，發(fā)展新原料、新工藝、新技術(shù)、新方法和新試劑。中心環(huán)節(jié)：提高產(chǎn)品的質(zhì)量和產(chǎn)量，降低成本，獲得最高的經(jīng)濟(jì)效益。把研究成果轉(zhuǎn)化

5、為生產(chǎn)實(shí)踐，構(gòu)成生產(chǎn)工藝學(xué)。,任務(wù)三：探索開(kāi)發(fā)新藥的途徑和方法 （新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā),藥物設(shè)計(jì)學(xué)）,創(chuàng)制新藥的4個(gè)階段 1.生物靶點(diǎn)的選擇 2.檢測(cè)系統(tǒng)的確定 3.先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn) 4.先導(dǎo)化合物的優(yōu)化,二、藥物化學(xué)的歷史與現(xiàn)狀,發(fā)現(xiàn)階段 ( Discovery)發(fā)展階段 ( Development) 設(shè)計(jì)階段 ( Design),發(fā)現(xiàn)階段,初期的藥物化學(xué)從天然藥物中提煉有效成分（如阿片中的嗎啡、金雞納

6、樹(shù)皮中的抗瘧藥奎寧）1898年從水楊酸衍生物中發(fā)現(xiàn)的乙酰水楊酸（阿司匹林）上市,其抗風(fēng)濕和解熱效果優(yōu)于水楊酸,標(biāo)志著人們改變天然化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，使之成為更理想的藥物1910年合成的胂凡納明（又名606）用于治療梅毒等疾病，開(kāi)創(chuàng)了化學(xué)治療的新概念,發(fā)展階段,二十世紀(jì)三十年代到六十年代。特點(diǎn)是合成藥物的大量涌現(xiàn)，被稱(chēng)為藥物發(fā)展的“黃金時(shí)期”。這一階段的成就同有機(jī)化學(xué)的理論和實(shí)驗(yàn)技術(shù)的發(fā)展有密切的關(guān)系。藥物化學(xué)中的某些假說(shuō)和原理，往

7、往打上了有機(jī)化學(xué)的烙印。,20－30年代 ：麻醉藥、鎮(zhèn)靜藥、鎮(zhèn)痛藥、解熱鎮(zhèn)痛藥已廣泛使用 。 構(gòu)效關(guān)系研究興起，其特點(diǎn)是尋找起作用的“藥效基團(tuán)”。30年代以后：藥物化學(xué)與實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)的緊密結(jié)合，大大加快了藥物開(kāi)發(fā)進(jìn)度。 開(kāi)創(chuàng)了藥物體內(nèi)代謝產(chǎn)物作為先導(dǎo)物進(jìn)行開(kāi)發(fā)新藥的先例，形成了抗代謝藥的藥物新類(lèi)型。,藥物化學(xué)飛速發(fā)展的時(shí)代,青霉素是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的抗生素，是劃時(shí)代的成就。隨后四環(huán)素、鏈霉素、氯霉素、紅霉素

8、等抗生素相繼問(wèn)世，是藥物化學(xué)對(duì)人類(lèi)的重要貢獻(xiàn)。40年代第一個(gè)抗腫瘤藥物氮芥作為生物烷化劑用于臨床，開(kāi)始了腫瘤化學(xué)治療歷程。 60年代發(fā)現(xiàn)甾體口服避孕藥，對(duì)皮質(zhì)激素構(gòu)效關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)了高效皮質(zhì)激素藥物，代替天然來(lái)源的藥物，甾體激素已成為一類(lèi)重要的藥物。,設(shè)計(jì)階段,二十世紀(jì)六十年代后藥物研發(fā)的困難 合理藥物設(shè)計(jì)思路的提出藥物設(shè)計(jì)學(xué)的發(fā)展,藥物研發(fā)的困難,傳統(tǒng)藥物研究命中率低, 花費(fèi)巨大，成效并不令人滿意 藥物安全性評(píng)價(jià)要求提高客觀

9、上加重了研制周期和經(jīng)費(fèi),藥物安全性評(píng)價(jià)提出的背景,歐洲反應(yīng)停（Thalidomide）事件,造成數(shù)萬(wàn)名嚴(yán)重畸形兒的出生 八十年代作為乳腺填料的硅酮在使用了十多年后，發(fā)現(xiàn)其有致癌作用,Clinical Trials of New Drugs,Ⅲ期臨床（多中心隨機(jī)） 有效性 安全性 300－1000例,Ι期臨床臨床藥理人體安全性12－18例,Ⅱ期臨床（隨機(jī)雙盲法）有效性安全性 推薦劑量100例,Ⅳ期臨床上

10、市后監(jiān)測(cè)罕見(jiàn)不良反應(yīng),低效益的狀況制約了醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)R&D的投入影響新一輪具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的“重磅炸彈”式產(chǎn)品的研究與開(kāi)發(fā)無(wú)法在國(guó)際和國(guó)內(nèi)市場(chǎng)贏得豐厚的利潤(rùn)，陷入惡性循環(huán),藥物設(shè)計(jì)學(xué)進(jìn)程,定量構(gòu)效關(guān)系（2D-QSAR）三維定量構(gòu)效關(guān)系（3D-QSAR）計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)基因組學(xué)蛋白組學(xué),三、藥物靶點(diǎn),結(jié)構(gòu)非特異性藥物與結(jié)構(gòu)特異性藥物 常見(jiàn)的藥物靶點(diǎn),結(jié)構(gòu)非特異性藥物與結(jié)構(gòu)特異性藥物,結(jié)構(gòu)非特異性藥物

11、 藥效的產(chǎn)生不是由于藥物與特定受體的相互作用，主要受藥物的理化性質(zhì)的影響 例如：乙醚、恩氟烷、氧化亞氮等全麻藥物,結(jié)構(gòu)非特異性藥物與結(jié)構(gòu)特異性藥物,結(jié)構(gòu)特異性藥物 藥物的作用與體內(nèi)特定的受體或酶的相互作用有關(guān)，其活性與化學(xué)結(jié)構(gòu)的關(guān)系密切。 藥物結(jié)構(gòu)微小的變化則會(huì)導(dǎo)致生物活性的變化。 例如：常用的受體拮抗劑和酶抑制劑等，都屬于結(jié)構(gòu)特異性藥物,（二）常見(jiàn)的藥物靶

12、點(diǎn),受體 酶 離子通道 核酸,1．受體,藥物與受體結(jié)合才能產(chǎn)生藥效，同時(shí)必須具有高度的選擇性和特異性選擇性要求藥物對(duì)某種病理狀態(tài)產(chǎn)生穩(wěn)定的功效特異性指藥物對(duì)疾病的某一生理、生化過(guò)程有特定的作用現(xiàn)已有幾百種作用于受體的新藥問(wèn)世，其中絕大多數(shù)是GPCR的激動(dòng)劑或拮抗劑,抗高血壓 血管緊張素II受體拮抗劑 洛沙坦、依普沙坦中樞鎮(zhèn)痛 阿片受體激動(dòng)劑 丁丙諾啡

13、、布托啡諾抗過(guò)敏性哮喘 白三烯LT受體拮抗劑 普侖司特和扎魯司特抗胃潰瘍 組胺H2受體拮抗劑 西咪替丁、雷尼替丁,2．酶,降壓藥 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶 (ACE)抑制劑 腎素抑制劑調(diào)節(jié)血脂藥 HMG-CoA還原酶抑制劑非甾體抗炎藥 環(huán)氧化酶-2(COX-2)抑制劑抗腫瘤藥

14、物 芳構(gòu)化酶抑制劑抗前列腺增生 5α-還原酶抑制劑,3. 以離子通道為靶點(diǎn),鈉通道: 鈉通道阻斷劑(I類(lèi)抗心律失常藥): 奎尼丁、利多卡因、美西律、恩卡尼、普羅派酮等。,鈣通道:1,4-二氫吡啶類(lèi)、苯烴胺類(lèi)和硫氮雜卓類(lèi)鈣拮抗劑,鉀通道:鉀通道阻滯劑: 胺碘酮, 司美利特, 索他洛爾,4. 以核酸為靶點(diǎn),直接作用于核酸的調(diào)控方式反義藥物間接作用方式,利用反義技術(shù)(antisense techno

15、logy)抑制癌細(xì)胞增殖。 用人工合成的或天然存在的寡核苷酸，以堿基互補(bǔ)方式抑制或封閉靶基因的表達(dá)，從而抑制細(xì)胞的增殖。缺點(diǎn): 脂溶性較差，不易跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)， 易受核酸酶水解,直接作用于核酸的調(diào)控方式,烷化劑: 環(huán)磷酰胺, 順鉑DNA嵌劑: 米托蒽醌,諾霉素和阿霉素 拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑: 喜樹(shù)堿, 依立替康,四、構(gòu)效關(guān)系,藥代動(dòng)力相藥物作用的藥效學(xué)時(shí)相 藥物理化性質(zhì)對(duì)藥效的影響藥物

16、立體異構(gòu)對(duì)藥效的影響,四、構(gòu)效關(guān)系Structure-Activity Relationships,藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性之間的關(guān)系，是人們一直在探索的問(wèn)題。藥物從給藥到產(chǎn)生藥效是一個(gè)非常復(fù)雜的過(guò)程?？煞譃閮蓚€(gè)階段探索構(gòu)效關(guān)系：（1）藥代動(dòng)力相(pharmacokinetic phase)（2）藥效相(pharmacodynamic phase),藥物作用過(guò)程優(yōu)化目的,發(fā)生過(guò)程 結(jié)構(gòu)優(yōu)化目的

17、藥代動(dòng)力相： 吸收、分布 優(yōu)化生物利用度 和消除藥效相： 藥物－受體在靶 提高生物活性 組織的相互作用,（三）藥物理化性質(zhì)對(duì)藥效的影響,脂水分配系數(shù)溶解度 解離度,脂水分配系數(shù),藥物呈現(xiàn)生物活性必須首先要到達(dá)其作用的生物靶點(diǎn)，藥物到達(dá)受體靶點(diǎn)部位的能力主要依賴于藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，即需要穿過(guò)無(wú)數(shù)脂質(zhì)雙層的生物膜相

18、結(jié)構(gòu)脂水分配系數(shù)：P = Corg/ Cw 化合物在互不混溶的體系中分配平衡后，Corg－非水相濃度；Cw－水相中濃度。疏水參數(shù)(logP) 與生物活性密切相關(guān)，是由藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)所決定的 藥物分子一般都有調(diào)節(jié)脂水分布系數(shù)的載體基團(tuán)和與受體特異性結(jié)合的功能基兩個(gè)部分組成,溶解度對(duì)藥效的影響,藥物分子中引入-COOH、C=O、-NH2等極性基團(tuán)時(shí)，一般會(huì)使水溶性增加烴基是親脂性的，藥物分子中引人較大的烴基往往使脂溶性

19、增高 親脂性高的藥物經(jīng)口給藥后比親脂性低的藥物更容易吸收。同樣親脂性藥物也更容易透過(guò)血腦屏障，在腦組織中更好的分布。,解離度對(duì)藥效的影響,主要表現(xiàn)為對(duì)藥物吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)和對(duì)藥物靶點(diǎn)相互作用的影響 藥物吸收靠分子型，以分子形式通過(guò)生物膜，而與受體的相互作用則靠離子型 藥物活性由離子型產(chǎn)生的，則活性將隨著解離度的增加而增加藥物活性由非離子型所產(chǎn)生的，則隨著藥物解離度的增加，將會(huì)使生物活性降低,(四)藥物立體異構(gòu)對(duì)藥效的影響,藥物與靶點(diǎn)的

20、各原子或基團(tuán)間相互作用時(shí)，其空間距離對(duì)于相互的引力有重要的影響藥物與靶點(diǎn)原子或基團(tuán)的空間互補(bǔ)程度愈大，則其特異性愈高，作用愈強(qiáng)官能團(tuán)間的距離，手性中心及取代基空間排列的改變，均能強(qiáng)烈地影響藥物受體復(fù)合物的互補(bǔ)性，從而影響藥物和受體的結(jié)合,藥物立體異構(gòu)對(duì)藥效的影響,幾何異構(gòu) 光學(xué)異構(gòu)手性藥物,1.幾何異構(gòu)對(duì)藥理活性的影響,幾何異構(gòu)是由雙鍵或環(huán)等剛性或半剛性系統(tǒng)導(dǎo)致分子內(nèi)旋轉(zhuǎn)受到限制而產(chǎn)生。幾何異構(gòu)體的理化性質(zhì)和生理活性有很大差異

21、,,反式已烯雌酚表現(xiàn)出較強(qiáng)的生理活性順式己烯雌酚作用大大減弱兩個(gè)含氧官能團(tuán)及氧原子間的距離對(duì)生理作用是必需的,2. 光學(xué)異構(gòu)對(duì)藥理活性的影響,光學(xué)異構(gòu)體具有相同的活性強(qiáng)度 例如: 抗組胺藥異丙嗪,受體對(duì)藥物的對(duì)映體無(wú)選擇性，手性碳不是主要的作用部位。,,支氣管舒張劑 D-(-)異丙基腎上腺素比L-(＋)異丙基腎上腺素強(qiáng)800倍； D-(-)去甲腎上腺素比L-(＋)去甲腎上腺素強(qiáng)70倍血管收縮作用

22、D-(-)腎上腺素的比L-(＋)腎上腺素強(qiáng)12－20倍,,光學(xué)異構(gòu)體活性強(qiáng)弱不同,光學(xué)異構(gòu)體呈現(xiàn)不同類(lèi)型的活性,（-）-依托唑啉 利尿作用（+）-依托唑啉 抗利尿作用提示：作用方式不同的對(duì)映體應(yīng)該拆分后供藥用。,3．手性藥物,生物體內(nèi)生物膜、血漿和組織上的受體蛋白和酶，對(duì)藥物進(jìn)入機(jī)體后的吸收、分布和排泄過(guò)程，均有立體選擇性地優(yōu)先通過(guò)與結(jié)合的情況，因此，在藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)和毒理學(xué)方面均有立體選擇性現(xiàn)代藥學(xué)研究一般都要求將

23、消旋的藥物經(jīng)拆分后，研究不同的手性異構(gòu)體藥效和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，為合理使用手性藥物提供依據(jù)。,五、藥物與靶點(diǎn)之間的相互作用力,共價(jià)鍵結(jié)合,非共價(jià)鍵相互作用,藥物和受體間可以產(chǎn)生的最強(qiáng)的結(jié)合鍵，它難以形成，但一旦形成也不易斷裂。,,,有機(jī)磷殺蟲(chóng)藥膽堿酯酶抑制劑烷化劑類(lèi)抗腫瘤藥,,? 離子鍵? 氫鍵? 疏水相互作用? 范德華力,先導(dǎo)化合物，簡(jiǎn)稱(chēng)先導(dǎo)物，又稱(chēng)原型物，是通過(guò)各種途徑得到的具有一定生理活性的化學(xué)物質(zhì)先導(dǎo)化合物盡管有

24、一定生物活性，但因?yàn)榇嬖诤芏嗳毕莶荒艹蔀樗幬锖蜻x物進(jìn)行臨床研究。這主要包括生物活性不夠高，化學(xué)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定,六、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn),（一）從天然資源中獲得先導(dǎo)化合物,天然植物資源,,微生物來(lái)源：（1）抗生素類(lèi)藥物 青霉素（1940年發(fā)現(xiàn)并分離得到純品）（2）?-內(nèi)酰胺酶抑制劑 克拉維酸（Clavulanic acid),（二）以現(xiàn)有的藥物作為先導(dǎo)物,由藥物副作用發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物通過(guò)藥物代謝研究得到先導(dǎo)物

25、,1 由藥物副作用發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物,磺胺類(lèi)藥物,磺酰脲類(lèi) 口服降糖藥,磺酰胺類(lèi)利尿藥,,,異丙嗪 (抗組胺) 吩噻嗪(抗精神病),通過(guò)藥物代謝研究得到先導(dǎo)物,用活性內(nèi)源性物質(zhì)作先導(dǎo)化合物,根據(jù)對(duì)生理病理的了解來(lái)研究新藥，被稱(chēng)作合理藥物設(shè)計(jì)。通常是針對(duì)與該生理活動(dòng)有關(guān)的酶或受體來(lái)設(shè)計(jì)藥物,,氟尿嘧啶 尿嘧啶,七、先導(dǎo)化合物優(yōu)化,藥效團(tuán)的確定 生物電子等排原理 前藥原理 拼合原理

26、軟藥,（一）藥效團(tuán)的確定,產(chǎn)生藥理效應(yīng)有關(guān)的基團(tuán)的集合稱(chēng)之為藥效團(tuán)（Pharmacophore）它們分子結(jié)構(gòu)的幾何排列常稱(chēng)作為稱(chēng)藥效團(tuán)模型（Pharmacophoric　pattern）,（二）生物電子等排原理,在具有生物活性的分子中，以一個(gè)電子等排體取代另一個(gè)，常導(dǎo)致具有與母體化合物類(lèi)似或拮抗的生物活性。,分類(lèi),經(jīng)典的電子等排體：包括外層電子數(shù)相同的原子或基團(tuán)以及環(huán)等價(jià)的元素。非經(jīng)典的電子等排體：指原子或基團(tuán)不一定相同，但空間效

27、應(yīng)、電性及其他性質(zhì)與母體化合物是相似的,經(jīng)典生物電子等排體原子和基團(tuán),1．一價(jià)電子等排體,,丁磺酰脲 甲磺丁脲 氯磺丙脲,2．二價(jià)電子等排體,,可樂(lè)定 利美尼定 吡咯啉衍生物,非經(jīng)典的生物電子等排體,可替代性基團(tuán) 環(huán)與非環(huán)結(jié)構(gòu)的替代,可替代性基團(tuán),,對(duì)氨基苯磺胺與對(duì)氨基苯甲酸在結(jié)構(gòu)

28、上極為相似，磺酰胺基（－SO2NH2）和羧基（－COOH）具有真正意義上的生物電子等排關(guān)系,四氮唑基團(tuán)可作為羧基的可交換基團(tuán),環(huán)與非環(huán)結(jié)構(gòu)的替代,（三） 前藥原理,（三） 前藥原理,增加藥物的代謝穩(wěn)定性干擾轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)，使藥物定向靶細(xì)胞，提高作用選擇性消除藥物的副作用或毒性以及不適氣味,1 增加藥物的代謝穩(wěn)定性,雌二醇等天然雌激素在體內(nèi)迅速代謝分解，作用時(shí)間都相當(dāng)短暫雌二醇的二丙酸酯，庚酸酯，戊酸酯以及苯甲酸酯等都可在體內(nèi)緩慢水解

29、，釋放出母體藥物而延長(zhǎng)療效，作用時(shí)間可持續(xù)數(shù)周,,提高藥物靶向性和選擇性,根據(jù)機(jī)體內(nèi)組織和器官的生化特征、酶系及pH等的差別，可以應(yīng)用前藥的方法提高藥物的靶向性增加或降低分子的體積改變?nèi)芙舛然蛑峙湎禂?shù)改變分子的pKa引入適當(dāng)增加穩(wěn)定性或易變性基團(tuán)引入能向特定組織或器官轉(zhuǎn)運(yùn)的靶向性載體等,提高藥物靶向性和選擇性,5-氨基水楊酸,,治療潰瘍性結(jié)腸炎，口服易吸收，分布廣,5-氨基水楊酸,消除藥物的副作用或毒性以及不適氣味,,制成

30、前藥后苦味下降,（四）拼合原理,把一個(gè)或幾個(gè)基本結(jié)構(gòu)拼合在同一分子中，以求得幾個(gè)基本結(jié)構(gòu)的聯(lián)合效應(yīng)，滿足于治療上的多方面要求,,（五）軟藥,某些候選藥物具很強(qiáng)的藥理活性，但毒性很大，并超過(guò)了一定限度而不能用于臨床有的藥物本身并無(wú)毒性，而毒性的產(chǎn)生與它在體內(nèi)的代謝有關(guān)，即藥物在體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化的過(guò)程中，經(jīng)酶促反應(yīng)產(chǎn)生有毒的代謝中間體或代謝產(chǎn)物,軟藥定義,根據(jù)藥物代謝機(jī)理，設(shè)想使所設(shè)計(jì)的藥物在完成治療作用后，可按預(yù)先規(guī)定的代謝途徑和可以控制的