藥物的臨床研究

1、第三章 新藥臨床研究,《中華人民共和國(guó)藥品管理法2001年》規(guī)定藥品的含義:是指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機(jī)能并規(guī)定有適應(yīng)證或功能主治、用法和用量的物質(zhì)，包括中藥材、中藥飲片、中成藥、化學(xué)原料藥及其制劑、抗生素、生化藥品、放射性藥品、血清、疫苗、血液制品和診斷藥品等。,藥品（pharmaceutical product) 是加工成劑型，成為特殊商品的藥物。,在我國(guó)，新藥是指未曾在中國(guó)境內(nèi)上市銷(xiāo)售的藥品。,

2、新藥研究包括臨床前研究 必須執(zhí)行《藥物非臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》 臨床試驗(yàn)（包括生物等效性實(shí)驗(yàn)） 必須執(zhí)行《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范 》,臨床試驗(yàn),是指任何在人體（患者或健康受試者）進(jìn)行藥品的系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或揭示藥品的作用、藥物不良反應(yīng)或其吸收、分布、代謝、排泄和毒性（ADMET），目的在于確定藥品的療效和安全性。,,第1節(jié) 藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范,藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范 (good clinical pr

3、actice，GCP)我國(guó)的GCP是臨床試驗(yàn)全過(guò)程（包括方案設(shè)計(jì)、組織實(shí)施、監(jiān)察、稽查、記錄、分析總結(jié)和報(bào)告）的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。,,藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范的概念和發(fā)展,20世紀(jì)初，青霉素、天花疫苗及很多藥物曾拯救了無(wú)數(shù)人的生命！但仍有慘痛的教訓(xùn)：1938年磺胺醑劑事件20世紀(jì)60年代反應(yīng)停事件,《赫爾辛基宣言》：1964年芬蘭赫爾辛基第十八屆世界醫(yī)學(xué)大會(huì)通過(guò)，指導(dǎo)人體試驗(yàn)的權(quán)威性、綱領(lǐng)性的國(guó)際醫(yī)德規(guī)范。,1968年 WHO制定了《藥

4、物臨床評(píng)價(jià)原則》1975年 WHO提出并制定了《人用藥物評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則》1993年頒布了適用于各國(guó)的《WTO藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量規(guī)范指導(dǎo)原則》1991年由美國(guó)FDA、美國(guó)制藥工業(yè)協(xié)會(huì)、歐洲委員會(huì)、歐洲制藥工業(yè)協(xié)會(huì)、日本厚生省和日本制藥工業(yè)協(xié)會(huì)這六個(gè)成員的“人用藥物注冊(cè)技術(shù)國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議（ICH）”在比利時(shí)的布魯塞爾召開(kāi)第一次大會(huì)，以后每?jī)赡?次，共同商討制定GCP國(guó)際統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。,1998年頒布了《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》1999年頒布

5、了《新藥審批辦法》2005年頒布了《藥品注冊(cè)管理辦法》,,GCP要求所有以人為對(duì)象的研究必須符合《赫爾辛基宣言》原則，即公正、尊重人格、力求使受試者最大程度受益和盡可能避免傷害。凡進(jìn)行各期臨床試驗(yàn)、人體生物利用度或生物等效性試驗(yàn)，均須按規(guī)范執(zhí)行。,美國(guó)承認(rèn)曾實(shí)施性病人體實(shí)驗(yàn) 至少致死83人,2011-08-31  源自:  新華網(wǎng)  　　 美國(guó)總統(tǒng)奧巴馬·貝拉克任命的一個(gè)調(diào)查委員會(huì)29

6、日說(shuō)，美國(guó)政府研究人員上世紀(jì)40年代在明知違反倫理道德的情況下，對(duì)危地馬拉在押人員和精神病患者實(shí)施性病人體實(shí)驗(yàn)，至少致死83人?！　榱搜芯繙y(cè)試青霉素能否用于性病防治，接近5500人接受診斷測(cè)試，超過(guò)1300人經(jīng)性行為或人為“接種”方式接觸淋病、梅毒等性病病毒?！　∩飩惱韱?wèn)題研究委員會(huì)成員史蒂芬·豪澤說(shuō)，1946年至1948年間，1300名危地馬拉人面臨性病感染風(fēng)險(xiǎn)，但文件檔案顯示，僅不足700人接受某種程度治療?！　?/p>

7、委員會(huì)負(fù)責(zé)人、賓夕法尼亞大學(xué)校長(zhǎng)埃米·古特曼說(shuō)，國(guó)家衛(wèi)生研究院的這項(xiàng)人體實(shí)驗(yàn)研究是“醫(yī)療史上可恥一頁(yè)”，調(diào)查將還受害者以公道，確保類(lèi)似事件不再發(fā)生?！　∩飩惱韱?wèn)題研究委員會(huì)認(rèn)為，國(guó)家衛(wèi)生研究院研究人員故意讓實(shí)驗(yàn)對(duì)象感染性病，操作實(shí)驗(yàn)時(shí)無(wú)視醫(yī)療倫理道德，明知故犯?！　⊙芯咳藛T把已經(jīng)感染性病的妓女帶入危地馬拉監(jiān)獄，令在押人員接觸病毒。另外，他們還故意弄破一些在押人員或精神病患者的生殖器官、胳膊和臉上肌膚，再讓受傷肌膚接觸性病

8、病毒。當(dāng)實(shí)驗(yàn)對(duì)象感染梅毒等性病后，研究人員對(duì)他們施以青霉素并觀察效果。　　這些實(shí)驗(yàn)對(duì)象并不知道，他們已經(jīng)淪為“小白鼠”。梅毒等疾病如果不及時(shí)接受治療，可能導(dǎo)致患者身體器官嚴(yán)重?fù)p傷、癱瘓、失明甚至死亡。,2011-08-31  源自:  新華網(wǎng)  　　當(dāng)年從事這一研究的美國(guó)醫(yī)生約翰·卡特勒在一份文件中指出，他為一名精神病女患者接種梅毒后，女子瀕臨死亡，但出于研究考慮，他繼續(xù)為女子接種性病病毒，

9、后者最終感染重病身亡?！　∥瘑T會(huì)負(fù)責(zé)人古特曼29日說(shuō)：“這不是發(fā)生在危地馬拉的一起意外事件。在參與其中的一些人看來(lái)，我們不能在自己的國(guó)家這樣做?！薄　∷f(shuō)，大量證據(jù)顯示，研究人員企圖掩蓋事實(shí)，他們的所作所為缺少對(duì)人權(quán)的基本尊重，更談不上符合醫(yī)療研究道德?！『诎禋v史　　美國(guó)韋爾斯利學(xué)院醫(yī)學(xué)史學(xué)家蘇珊·里維爾比2009年梳理已故醫(yī)生卡特勒資料時(shí)，發(fā)現(xiàn)這段危地馬拉監(jiān)獄內(nèi)的驚人歷史。事件曝光后引發(fā)輿論廣泛關(guān)注，總統(tǒng)貝拉克

10、83;奧巴馬2010年10月致電危地馬拉總統(tǒng)阿爾瓦羅·科洛姆，表達(dá)歉意；國(guó)務(wù)卿希拉里·克林頓直言，政府為醫(yī)學(xué)工作者當(dāng)年行徑“感到憤慨”?！　±锞S爾比說(shuō)，參與實(shí)驗(yàn)的美國(guó)研究人員認(rèn)為，他們的出發(fā)點(diǎn)是應(yīng)對(duì)威脅美國(guó)人、尤其是美國(guó)士兵的一大疾病，戰(zhàn)勝性病是他們的關(guān)注重心所在?！　∥５伛R拉秘密人體實(shí)驗(yàn)事件喚起的還有有關(guān)美國(guó)人的另一段可怕記憶，即“塔斯基吉梅毒實(shí)驗(yàn)”?！　∽?932年起，美國(guó)公共衛(wèi)生部門(mén)以免費(fèi)治療梅毒為名，把

11、亞拉巴馬州數(shù)百名非洲裔男子當(dāng)作實(shí)驗(yàn)對(duì)象，秘密研究梅毒對(duì)人體的危害，而當(dāng)事人實(shí)際上未得到任何治療。公共衛(wèi)生部門(mén)對(duì)實(shí)驗(yàn)對(duì)象隱瞞真相長(zhǎng)達(dá)40年，使大批受害人及其親屬付出了健康乃至生命的代價(jià)。這一研究項(xiàng)目直到1972年經(jīng)媒體曝光才終止。（陳立希）,藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范的內(nèi)容,臨床試驗(yàn)前的準(zhǔn)備與必要條件受試者的權(quán)益保障試驗(yàn)方案研究者的職責(zé)申辦者的職責(zé)監(jiān)察員的職責(zé)記錄與報(bào)告數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析試驗(yàn)用藥品的管理質(zhì)量保證多中心試驗(yàn)

12、,臨床試驗(yàn)前的準(zhǔn)備與必要條件,科學(xué)和倫理要求:在進(jìn)行人體試驗(yàn)前，必須周密考慮該試驗(yàn)的目的及要解決的問(wèn)題，應(yīng)權(quán)衡受試者和公眾健康預(yù)期的受益及風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)期的受益應(yīng)超過(guò)可能出現(xiàn)的損害。試驗(yàn)藥物的要求：臨床試驗(yàn)藥物由申辦者準(zhǔn)備和提供。臨床試驗(yàn)前，申辦者必須提供試驗(yàn)藥物的臨床前研究資料，包括處方組成、制造工藝和質(zhì)量檢驗(yàn)結(jié)果。所提供的臨床前資料必須符合進(jìn)行相應(yīng)各期臨床試驗(yàn)的要求，同時(shí)還應(yīng)提供試驗(yàn)藥物已完成和其他地區(qū)正在進(jìn)行與臨床試驗(yàn)有關(guān)的有效性和安

13、全性資料。藥物的制備，應(yīng)當(dāng)符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》。設(shè)施與條件的要求：應(yīng)滿足安全有效地進(jìn)行臨床試驗(yàn)的需要。所有研究者都應(yīng)具備承擔(dān)該項(xiàng)臨床試驗(yàn)的專(zhuān)業(yè)特長(zhǎng)、資格和能力，并經(jīng)過(guò)培訓(xùn)。試驗(yàn)開(kāi)始前，研究者和申辦者應(yīng)就試驗(yàn)方案、監(jiān)察、稽查和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程及試驗(yàn)中的職責(zé)分工等達(dá)成書(shū)面協(xié)議。,研究者（investigator）,研究者是實(shí)施臨床試驗(yàn)并對(duì)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量及受試者安全和權(quán)益負(fù)責(zé)者。P44 研究者的條件 研究者的工作職責(zé)（試驗(yàn)

14、前、中、后）,申辦者（sponsor）,申辦者是發(fā)起一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，并對(duì)該試驗(yàn)的啟動(dòng)、管理、財(cái)務(wù)和監(jiān)察負(fù)責(zé)的公司、機(jī)構(gòu)或組織。P45 申辦者的工作職責(zé)（試驗(yàn)前、中、后）,監(jiān)察員（monitor）,監(jiān)察員是由申辦者任命并對(duì)申辦者負(fù)責(zé)的具備相關(guān)知識(shí)的人員，其任務(wù)是監(jiān)察和報(bào)告試驗(yàn)的進(jìn)行情況和核實(shí)數(shù)據(jù)。監(jiān)察的目的是為了保證臨床試驗(yàn)中受試者的權(quán)益受到保障，試驗(yàn)記錄與報(bào)告的數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、完整無(wú)誤，保證試驗(yàn)遵循已批準(zhǔn)的方案和有關(guān)法規(guī)。P46監(jiān)

15、察員的工作職責(zé),多中心試驗(yàn)的計(jì)劃和組織實(shí)施,試驗(yàn)方案由各中心的主要研究者與申辦者共同討論認(rèn)定，倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后執(zhí)行；在臨床試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)及進(jìn)行的中期應(yīng)組織研究者會(huì)議；各中心同期進(jìn)行臨床試驗(yàn)；各中心臨床試驗(yàn)樣本大小及中心間的分配應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)分析的要求；保證在不同中心以相同程序管理試驗(yàn)用藥品，包括分發(fā)和儲(chǔ)藏；根據(jù)同一試驗(yàn)方案培訓(xùn)參加該試驗(yàn)的研究者；建立標(biāo)準(zhǔn)化的評(píng)價(jià)方法，試驗(yàn)中所采用的實(shí)驗(yàn)室和臨床評(píng)價(jià)方法均應(yīng)有統(tǒng)一的質(zhì)量控制，實(shí)驗(yàn)室檢查

16、也可由中心實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行；數(shù)據(jù)資料應(yīng)集中管理與分析，應(yīng)建立數(shù)據(jù)傳遞、管理、核查與查詢程序；保證各試驗(yàn)中心研究者遵從試驗(yàn)方案，包括違背方案時(shí)終止其參加試驗(yàn)。,新藥的臨床試驗(yàn)分為I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期臨床試驗(yàn), I期臨床試驗(yàn)：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。 II期臨床試驗(yàn)：治療作用初步評(píng)價(jià)階段。其目的是初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，確定劑量，也包括為

17、Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。可采用多種形式，包括隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)。,第2節(jié) 新藥臨床試驗(yàn)的分期和主要內(nèi)容,,Ⅲ期臨床試驗(yàn)：治療作用確證階段。其目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥物注冊(cè)申請(qǐng)的審查提供充分的依據(jù)。試驗(yàn)一般為具有足夠樣本量的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，擴(kuò)大的臨床試驗(yàn)。 Ⅳ期臨床試驗(yàn)：新藥上市后由申請(qǐng)人進(jìn)行的應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物

18、療效和不良反應(yīng)、評(píng)價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系及改進(jìn)給藥劑量。,一、I期臨床試驗(yàn),I期臨床試驗(yàn)(phase I clinical tria1)的內(nèi)容為人體耐受性試驗(yàn)與人體藥代動(dòng)力學(xué)研究。 其目的是在健康志愿者中研究人體對(duì)藥物的耐受程度并通過(guò)藥代動(dòng)力學(xué)研究，了解藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、消除的規(guī)律，為新藥Ⅱ期臨床試驗(yàn)提供安全有效的合理試驗(yàn)方案。,I期臨床試驗(yàn)是新藥人體試驗(yàn)的起始階段。I期臨床試驗(yàn)研究計(jì)劃的制定新藥在

19、人體內(nèi)初試，試驗(yàn)者對(duì)受試者負(fù)有重要醫(yī)學(xué)責(zé)任，因此，I期臨床試驗(yàn)前必須事先制定項(xiàng)目研究計(jì)劃。受試者簽署知情同意書(shū)I期臨床試驗(yàn)前，每名志愿受試者對(duì)所參加的試驗(yàn)在知道詳情的前提下應(yīng)簽署書(shū)面知情同意書(shū)，各種藥物的知情同意書(shū)中應(yīng)把該藥的具體情況包括藥效和不良反應(yīng)等列出。,(一)耐受性試驗(yàn)(tolerance test) 耐受性試驗(yàn)包括單次給藥劑量遞增耐受性試驗(yàn)和多次給藥耐受性試驗(yàn)。一般在健康志愿者中進(jìn)行，受試?yán)龜?shù)一般為20-30例

20、。I期臨床試驗(yàn)可以是開(kāi)放、自身對(duì)照，也可為了提高觀察的有效性，采用隨機(jī)和盲法。,,1.單次給藥劑量遞增耐受性試驗(yàn)(1)受試者的選擇：健康成年志愿者，以自愿為原則，男女?dāng)?shù)量均等。女性排除懷孕、月經(jīng)期。試驗(yàn)前簽署知情同意書(shū)。,Ⅰ期耐受性試驗(yàn)—受試者選擇,入選標(biāo)準(zhǔn)：健康志愿者（必要時(shí)為輕型患者）年齡在 18～50歲，男女各半（男科和婦科用藥除外）體重在標(biāo)準(zhǔn)體重的±10%范圍心、肝、腎、血液等檢查指標(biāo)均在正常范圍知情同

21、意，志愿受試,Ⅰ期耐受性試驗(yàn)—受試者選擇,排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠期、哺乳期婦女（月經(jīng)期視具體藥物情況而定）有重要的原發(fā)性疾病精神或軀體上的殘疾患者懷疑或確有酒精、藥物濫用病史具有較低入組可能性情況（如體弱等）過(guò)敏體質(zhì)(兩種以上藥物、食物、花粉)患有可使依從性降低的疾病研究者認(rèn)為依從性差的志愿者,(2)起始劑量確定：起始劑量：目前采用的是改良的Blach Well法：兩種動(dòng)物急性毒性試驗(yàn)LD50的1/600，或兩種動(dòng)物長(zhǎng)期毒性中

22、出現(xiàn)毒性劑量的1/60，按體重或體表面積換算成人用初始劑量。 (3)最高劑量確定：一般選擇動(dòng)物急性毒性試驗(yàn)中引起中毒癥狀或臟器出現(xiàn)可逆性變化量的1/10，或動(dòng)物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)最大耐受劑量的1/5-1/2，按體重或體表面積換算成人體最大劑量。,(4)劑量遞增方法：對(duì)健康志愿者常用修改的Fibonacci方法，初試劑量為n，其后遞增的劑量分別為2n,3.3n,5n,7n,此后則依次遞增前一劑量的1/3?；颊叩膭┝窟f增同上，無(wú)其他治療辦

23、法的患者可接受更快的劑量遞增。 (5)最大耐受劑量：在起始劑量到最大劑量范圍內(nèi)，分若干劑量組，一般為5-8個(gè)。各個(gè)試驗(yàn)組劑量由小到大逐組進(jìn)行，每組6-8人，在達(dá)到最大劑量仍無(wú)不良反應(yīng)即可終止試驗(yàn)，并以此為最大耐受劑量。反之，如在劑量遞增的過(guò)程中出現(xiàn)某種不良反應(yīng)，雖未達(dá)到規(guī)定的最大劑量，亦應(yīng)中止試驗(yàn)，并以此前的劑量為最大耐受劑量。不得在同一受試者進(jìn)行劑量遞增的連續(xù)耐受性試驗(yàn)。,(6)耐受性實(shí)驗(yàn)的觀察指標(biāo)：依各類(lèi)藥物的藥理特征而

24、定。一般包括重要生命體征如心率、心律、血壓、體溫、心電圖等，以及肝、腎功能，血、尿常規(guī)，還包括各類(lèi)藥所需的特殊檢查項(xiàng)目。對(duì)自覺(jué)癥狀描述應(yīng)客觀，切勿誘導(dǎo)與暗示，客觀指標(biāo)應(yīng)在相同條件下復(fù)查，有異常發(fā)現(xiàn)應(yīng)重復(fù)檢查，以便確認(rèn)。,2.多次給藥耐受性試驗(yàn),一般預(yù)做2個(gè)劑量組，根據(jù)單次給藥耐受性試驗(yàn)的結(jié)果，確定最大耐受劑量，下降1個(gè)劑量進(jìn)行多次給藥耐受性試驗(yàn)。如在試驗(yàn)中出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，則下降一個(gè)劑量進(jìn)行另一組試驗(yàn)；如在試驗(yàn)中未見(jiàn)明顯的不良反

25、應(yīng)，則上升一個(gè)劑量，即用最大耐受劑量，進(jìn)行一組試驗(yàn)。用藥時(shí)間一般為5-10天，觀察指標(biāo)同單次給藥耐受性研究，各項(xiàng)指標(biāo)觀察時(shí)間有所調(diào)整。,多次給藥試驗(yàn)設(shè)計(jì),預(yù)做1-2個(gè)劑量組，12-16人，每組6-8人，男女各半按單次給藥耐受性試驗(yàn)未出現(xiàn)不良反應(yīng)的次大耐受量進(jìn)行如試驗(yàn)中出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，則下降一個(gè)劑量進(jìn)行另一組試驗(yàn)如試驗(yàn)中未見(jiàn)明顯的不良反應(yīng)，則上升一個(gè)劑量進(jìn)行一組試驗(yàn)每天單次，體積過(guò)大可多次用藥用藥時(shí)間：健康志愿者5-10天

26、；如為輕型患者受試，可按預(yù)期療程用藥,（二）新藥臨床藥代動(dòng)力學(xué)（PK，pharmacokinetics）研究 1.藥動(dòng)學(xué)研究生物樣品分析方法的建立和確證 2.健康志愿者藥動(dòng)學(xué)研究 3.目標(biāo)適應(yīng)癥患者的藥動(dòng)學(xué)研究 患者的疾病狀態(tài)可能會(huì)改變藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特性，如心力衰竭患者由于循環(huán)淤血影響藥物的吸收、分布及消除，內(nèi)分泌疾病如糖尿病、甲亢或甲低會(huì)明顯影響藥物的分布和消除，其它如消化系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病均可影響藥

27、物的藥代動(dòng)力學(xué)特征。 4.特殊人群的藥動(dòng)學(xué)研究：肝功、腎功損害、老年、兒科人群。,藥動(dòng)學(xué)研究生物樣品分析方法的建立和確證,（1）常用分析方法：色譜法免疫學(xué)方法微生物學(xué)方法,氣相色譜法（GC）高效液相色譜法(HPLC)色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法(LC-MS)可用于大多數(shù)藥物的檢測(cè)。,放射免疫分析法酶免疫分析法熒光免疫分析法多用于蛋白質(zhì)多肽類(lèi)物質(zhì)檢測(cè)。,多用于抗生素藥物的測(cè)定。,應(yīng)建立靈敏度高、專(zhuān)屬性強(qiáng)、誤差小、重

28、現(xiàn)性好的檢測(cè)方法。,藥動(dòng)學(xué)研究生物樣品分析方法的建立和確證,（2）方法學(xué)確證：建立可靠的和可重復(fù)的定量分析方法是臨床藥動(dòng)學(xué)研究的關(guān)鍵之一。特異性:是指在樣品中存在干擾成分的情況下，分析方法能夠準(zhǔn)確、專(zhuān)一地測(cè)定分析物的能力。,藥動(dòng)學(xué)研究生物樣品分析方法的建立和確證,（2）方法學(xué)確證：標(biāo)準(zhǔn)曲線和定量范圍 標(biāo)準(zhǔn)曲線反映了所測(cè)定物質(zhì)濃度與儀器響應(yīng)值之間的關(guān)系，一般用回歸分析法所得的回歸方程來(lái)評(píng)價(jià)。測(cè)定不同生物樣品應(yīng)建立各自的標(biāo)準(zhǔn)曲線，必

29、須至少用6個(gè)濃度建立標(biāo)準(zhǔn)曲線，對(duì)于非線性相關(guān)可能需要更多濃度點(diǎn)。 定量范圍:要能覆蓋全部待測(cè)的生物樣品濃度范圍。,藥動(dòng)學(xué)研究生物樣品分析方法的建立和確證,（2）方法學(xué)確證：定量下限（LLOQ）：是標(biāo)準(zhǔn)曲線上的最低濃度點(diǎn)，又稱靈敏度，表示測(cè)定樣品中符合準(zhǔn)確度和精密度要求的最低藥物濃度（應(yīng)能滿足測(cè)定3-5個(gè)半衰期時(shí)樣品中的藥物濃度，或Cmax1/10~1/20時(shí)的藥物濃度）。,藥動(dòng)學(xué)研究生物樣品分析方法的建立和確證,（2）方法學(xué)確證：

30、精密度與準(zhǔn)確度：要求選擇三個(gè)濃度的質(zhì)控樣品同時(shí)進(jìn)行方法的精密度和準(zhǔn)確度考察，低濃度選擇在最低量限（LOQ）附近，高濃度在標(biāo)準(zhǔn)曲線的上限附近，中間選一個(gè)濃度，每一濃度至少測(cè)定5個(gè)樣品。精密度用質(zhì)控樣品的日內(nèi)和日間相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差（RSD）表示，一般RSD應(yīng)小于15%，在LOQ附近RSD應(yīng)小于20%。準(zhǔn)確度是指用特定方法測(cè)得的生物樣品濃度與真實(shí)濃度的接近程度，可用相對(duì)回收率表示，一般應(yīng)85%~115%范圍內(nèi)，在LOQ附近應(yīng)在80%~120%范

31、圍內(nèi)。,藥動(dòng)學(xué)研究生物樣品分析方法的建立和確證,（2）方法學(xué)確證：樣品穩(wěn)定性：對(duì)含藥生物樣品在冰凍條件下不同存放時(shí)間進(jìn)行穩(wěn)定性考察，以確定生物樣品的存放時(shí)間。,藥動(dòng)學(xué)研究生物樣品分析方法的建立和確證,（2）方法學(xué)確證：提取回收率：從生物樣本基質(zhì)中回收得到分析物質(zhì)的響應(yīng)值除以標(biāo)準(zhǔn)品產(chǎn)生的響應(yīng)值即為分析物的提取回收率。考察高中低3個(gè)濃度的提取回收率，其結(jié)果應(yīng)精密并具有可重現(xiàn)性。,藥動(dòng)學(xué)研究生物樣品分析方法的建立和確證,（2）方法學(xué)確證：

32、微生物學(xué)和免疫學(xué)方法確證微生物學(xué)和免疫學(xué)分析的標(biāo)準(zhǔn)曲線本質(zhì)上是非線性的，所以應(yīng)盡可能采用比化學(xué)分析更多的濃度點(diǎn)來(lái)建立標(biāo)準(zhǔn)曲線。結(jié)果的準(zhǔn)確度是關(guān)鍵因素，如果重復(fù)測(cè)定能夠改善準(zhǔn)確度，則應(yīng)在方法確證和未知樣品測(cè)定中采取同樣的步驟。,藥動(dòng)學(xué)研究生物樣品分析方法的建立和確證,（2）方法學(xué)確證：方法學(xué)質(zhì)量控制質(zhì)量控制應(yīng)在生物樣品分析方法確證完成之后開(kāi)始測(cè)試未知樣品。每個(gè)未知樣品一般測(cè)定一次，必要時(shí)可進(jìn)行復(fù)測(cè)。每批生物樣品測(cè)定時(shí)應(yīng)建立新的

33、標(biāo)準(zhǔn)曲線，并隨行測(cè)定高、中、低三個(gè)濃度的質(zhì)控樣品。質(zhì)控樣品測(cè)定結(jié)果的偏差一般應(yīng)小于20%。,二、Ⅱ期臨床試驗(yàn),(一)Ⅱ期臨床試驗(yàn)的主要目的 在有對(duì)照組的條件下詳細(xì)考察新藥的療效、適應(yīng)癥和不良反應(yīng)。確定試驗(yàn)藥品是否安全有效，與對(duì)照組比較有多大的治療價(jià)值，通過(guò)試驗(yàn)確定適應(yīng)證，找出最佳的治療方案包括治療劑量、給藥途徑與方法、每月給藥次數(shù)等，對(duì)本品有何不良反應(yīng)及危險(xiǎn)性作出評(píng)價(jià)并提供防治方法。 一般采用雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，病例數(shù)應(yīng)達(dá)到100

34、例數(shù)。,二、Ⅱ期臨床試驗(yàn),(一)Ⅱ期臨床試驗(yàn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)必須由有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)生和臨床藥理研究人員共同擬定周密細(xì)致的治療試驗(yàn)計(jì)劃，包括：病例選擇標(biāo)準(zhǔn)、對(duì)照組的設(shè)置、各項(xiàng)檢驗(yàn)指標(biāo)、劑量與療程、給藥方法、療效標(biāo)準(zhǔn)和統(tǒng)計(jì)處理方法等。,(二)Ⅱ期臨床試驗(yàn)前的準(zhǔn)備工作 1．選擇臨床試驗(yàn)負(fù)責(zé)單位與主要研究者。 2．必須獲得藥政管理當(dāng)局批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)的批準(zhǔn)文件。 3．制定臨床試驗(yàn)方案。 4．備齊試驗(yàn)藥品，對(duì)照藥品，病例觀察表，隨機(jī)表，以

35、及試驗(yàn)所需的有關(guān)試劑等。臨床試驗(yàn)品需標(biāo)明批號(hào)、有效期，并提供該批號(hào)樣品經(jīng)藥檢權(quán)威部門(mén)檢驗(yàn)合格書(shū)。 5．試驗(yàn)方案需獲本單位倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。,6．按試驗(yàn)方案規(guī)定的適應(yīng)證選擇受試者，試驗(yàn)前向受試者介紹本項(xiàng)試驗(yàn)并獲得受試者書(shū)面或口頭知情同意書(shū)。 7．熟悉試驗(yàn)藥與對(duì)照藥的性能、藥理作用與毒副作用，復(fù)習(xí)有關(guān)研究資料。 8．復(fù)習(xí)藥政部門(mén)對(duì)本類(lèi)新藥臨床試驗(yàn)的要求及有關(guān)規(guī)定。 9．檢查臨床試驗(yàn)中有關(guān)有效性與安全性各項(xiàng)指標(biāo)的檢測(cè)方法及判斷標(biāo)

36、準(zhǔn)是否符合審評(píng)要求。 10．對(duì)整個(gè)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制制定相應(yīng)措施并制訂臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(standard operating procedure，SOP)及準(zhǔn)備受試者各項(xiàng)檢查、觀察與治療流程表。,(三)多中心臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制要點(diǎn) 1．負(fù)責(zé)單位的條件 2．參加單位的條件 3．參加新藥臨床試驗(yàn)的主要醫(yī)師應(yīng)經(jīng)過(guò)臨床藥理專(zhuān)業(yè)培訓(xùn) 4．負(fù)責(zé)單位與參加單位均應(yīng)對(duì)臨床試驗(yàn)制定相應(yīng)的質(zhì)量控制措施 5．主辦單

37、位在確保新藥臨床試驗(yàn)質(zhì)量中的職責(zé)與作用,(四)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的原則 Ⅱ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)符合“四性原則”，即： 代表性(representativeness)， 重復(fù)性(replication)， 隨機(jī)性(randomization) 和合理性(rationality)。,代表性是指受試對(duì)象的確定應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)中樣本的抽樣總體規(guī)律原則。重復(fù)性是指試驗(yàn)結(jié)果準(zhǔn)確可靠，經(jīng)得起重復(fù)驗(yàn)證。隨機(jī)性是試驗(yàn)中二組病人的分配是均勻的，不隨主

38、觀意志為轉(zhuǎn)移。合理性是指試驗(yàn)設(shè)計(jì)既符合專(zhuān)業(yè)要求與統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，又要切實(shí)可行。,(五)Ⅱ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì) 1．對(duì)照試驗(yàn) 新藥臨床試驗(yàn)必須設(shè)對(duì)照組。對(duì)照試驗(yàn)(controlled clinical trial)是指比較二組病人的治療結(jié)果。一組用試驗(yàn)藥品，即研究中新藥(investigational new drug，IND)，另一組用已知有效藥物，或稱為標(biāo)準(zhǔn)藥物(standard drug)作為陽(yáng)性對(duì)照，或用無(wú)藥理效應(yīng)的安慰

39、劑(placebo)作為陰性對(duì)照，兩組病人條件相似。,(1)無(wú)效假設(shè)與二類(lèi)誤差: 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理的方法是先假設(shè)A與B兩藥的藥效之間并無(wú)差別，所有的差別都可能是非藥物因素所造成的機(jī)遇，可稱之為概率(probability)，這就是統(tǒng)計(jì)學(xué)上的無(wú)效假設(shè)(null hypothesis)。臨床試驗(yàn)中把可能存在的假陽(yáng)性誤差稱為I類(lèi)誤差，用α值表示。臨床試驗(yàn)中的Ⅱ類(lèi)誤差即為假陰性誤差，用β值表示。,(2)無(wú)對(duì)照試驗(yàn)與歷史性對(duì)照的問(wèn)題: 無(wú)對(duì)照試驗(yàn)

40、的問(wèn)題是無(wú)法排除藥物以外因素在臨床治療效果中所起的作用。由于試驗(yàn)是開(kāi)放的，亦無(wú)法排除醫(yī)生與病人的主觀偏因。因此，無(wú)對(duì)照開(kāi)放試驗(yàn)的臨床有效率往往比隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)偏高。,(3)常用的對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)：包括平行對(duì)照試驗(yàn)與交叉對(duì)照試驗(yàn)。,2．隨機(jī)化設(shè)計(jì) 對(duì)照試驗(yàn)中各組病例的分配必須實(shí)行隨機(jī)化(randomization)。隨機(jī)分組的目的是使試驗(yàn)對(duì)象被均勻地分配到各試驗(yàn)組去，不受試驗(yàn)者主觀意志或客觀條件的影響，排除分配誤差。,3．盲法試驗(yàn)

41、在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，普遍采用盲法試驗(yàn)(blind trial technique)，目的為排除試驗(yàn)者與受試者主觀偏因?qū)υ囼?yàn)結(jié)果的影響。凡是醫(yī)生與病人同時(shí)接受盲法的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)稱為雙盲法(double blind technique)試驗(yàn)，如果醫(yī)生不“盲”，只是病人“盲”，稱為單盲法(single blind technique)試驗(yàn)。,4．安慰劑 安慰劑是指沒(méi)有藥理活性的物質(zhì)如乳糖、淀粉等，用來(lái)作為臨床對(duì)照試驗(yàn)中的陰性對(duì)照。并

42、非所有的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)都必須用安慰劑對(duì)照，很多情況下都選用標(biāo)準(zhǔn)藥物作陽(yáng)性對(duì)照。但有些作用微弱的藥物為了準(zhǔn)確評(píng)價(jià)其有效性應(yīng)設(shè)立安慰劑對(duì)照。,5．病例選擇與淘汰標(biāo)準(zhǔn) 臨床試驗(yàn)前，應(yīng)規(guī)定病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (inclusion criteria)與淘汰標(biāo)準(zhǔn)（exclusion criteria)在試驗(yàn)過(guò)程中不得任意取舍病例。,6．藥效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 我國(guó)臨床療效評(píng)價(jià)(assessment of response)一般采用四級(jí)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：痊愈(cur

43、e)或臨床緩解(clinical relief)、顯效(excellence)、進(jìn)步或好轉(zhuǎn)(improvement)、失敗或無(wú)效(failure)。以痊愈+顯效或臨床緩解+顯效計(jì)算有效率(％)。,7．病人的依從性 臨床試驗(yàn)中，病人的依從性最重要的一點(diǎn)是按規(guī)定服藥。實(shí)踐證明，受試者雖然同意參加試驗(yàn)，要真正做到“依從”并不容易。,8．臨床試驗(yàn)的病例數(shù)估計(jì) (1)根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)要求估計(jì)病例數(shù) (2)按專(zhuān)業(yè)要求估計(jì)病例數(shù) (

44、3)按照新藥審批要求完成病例數(shù),9．不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 臨床試驗(yàn)中不良反應(yīng)包括臨床反應(yīng)與化驗(yàn)異常兩部分。不良反應(yīng)常分為A、B兩型，也有分為A、B、C三型的。A型反應(yīng)是由藥物過(guò)強(qiáng)的藥理作用或由于與其他藥物出現(xiàn)相互作用所引起。臨床試驗(yàn)中觀察、檢查和評(píng)價(jià)的主要是A型反應(yīng)。B型反應(yīng)又稱為特異反應(yīng)，可危及生命且不能預(yù)測(cè)，一旦發(fā)生，需立即向主辦單位與藥政管理部門(mén)報(bào)告。C型反應(yīng)常以疾病形式出現(xiàn)，在新藥試驗(yàn)中不易被察覺(jué)，常通過(guò)流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)。,

45、七級(jí)標(biāo)準(zhǔn)判定反應(yīng)與藥物之間的關(guān)系：有關(guān)很可能有關(guān)可能有關(guān)不大可能有關(guān)可能無(wú)關(guān)無(wú)關(guān)無(wú)法評(píng)價(jià)。,五級(jí)標(biāo)準(zhǔn)判定反應(yīng)與藥物之間的關(guān)系：,有關(guān)很可能有關(guān)可能有關(guān)可能無(wú)關(guān)無(wú)關(guān)。,10．原始記錄與臨床資料的統(tǒng)計(jì)處理 臨床試驗(yàn)的原始記錄包括病歷、觀察表、臨床化驗(yàn)及各種功能檢查結(jié)果，以及各種特殊檢測(cè)結(jié)果如血藥濃度測(cè)定結(jié)果等(包括數(shù)據(jù)處理的原始記錄)。事先應(yīng)對(duì)臨床試驗(yàn)的原始記錄和數(shù)據(jù)處理規(guī)定具體要求，并應(yīng)爭(zhēng)取做到電腦儲(chǔ)存與分析來(lái)自

46、臨床和實(shí)驗(yàn)室的資料。 臨床研究資料有計(jì)數(shù)資料與計(jì)量資料兩類(lèi)。,pharmscope.com---InterMune公司2004年5月9日宣稱，治療肺纖維化的藥物吡非尼酮的II期臨床結(jié)果顯示，藥物對(duì)于特發(fā)性肺纖維化（IPF）患者的療效要優(yōu)于潑尼松。,這項(xiàng)臨床試驗(yàn)的研究結(jié)果與以前所報(bào)道的在美國(guó)進(jìn)行的開(kāi)放標(biāo)簽及在日本進(jìn)行的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)一致。 隨機(jī)雙盲，多中心的II期臨床試驗(yàn)入組了53名中重度IPF患者（n=46）或次級(jí)肺纖維化患者（n=

47、7）。病人每日分三次口服40mg/kg的吡非尼酮或是0.33mg/kg的潑尼松。在幾個(gè)療效終點(diǎn)指標(biāo)中，吡非尼酮對(duì)于IPF患者均顯示出比潑尼松更好的治療效果。盡管由于本次研究屬于探索性的，并沒(méi)有一個(gè)預(yù)先定義的主要療效終點(diǎn)指標(biāo)。 比較基線狀態(tài)至治療12個(gè)月后，最小氧飽和度（6分鐘步行測(cè)驗(yàn)中，對(duì)病人維持血中氧濃度能力的一個(gè)測(cè)試指標(biāo)）的變化可以看見(jiàn)。吡非尼酮組的結(jié)果要顯著優(yōu)于潑尼松組（p=0.014）。 在12個(gè)月時(shí)，與基線狀態(tài)比較，其他

48、幾種療效結(jié)果也顯示出吡非尼酮治療組要優(yōu)于潑尼松組。 吡非尼酮是一種口服具有活性的小分子藥物。它能夠抑制膠原的合成，減少多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生，抑制成纖維細(xì)胞的繁殖及其響應(yīng)細(xì)胞因子的興奮作用。這種已被證明對(duì)多發(fā)性纖維化癥狀有活性的吡非尼酮目前正處于治療肺、腎臟、肝臟及心臟纖維化疾病的II期臨床試驗(yàn)中。,三、Ⅲ期臨床試驗(yàn),Ⅲ期臨床試驗(yàn)(phaseⅢ clinical trial)是擴(kuò)大的臨床試驗(yàn)，目的是為了進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治

49、療作用和安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，為藥物注冊(cè)申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù)，為完成藥品的使用說(shuō)明書(shū)提供所需要的信息。我國(guó)現(xiàn)行新藥審批辦法規(guī)定，在完成100對(duì)病例的Ⅱ期臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)，進(jìn)一步完成300例以上的Ⅲ期臨床試驗(yàn)；Ⅲ期臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)原則及要求一般應(yīng)與Ⅱ期臨床試驗(yàn)一致，但并非必須用盲法。,主要入選標(biāo)準(zhǔn)：    * 年齡為40歲或以上    * 在過(guò)去5年內(nèi)根據(jù)HRCT標(biāo)準(zhǔn)或根據(jù)最新AST/

50、ERS指南被診斷為患有IPF    * FVC/預(yù)計(jì)值％大于50%且Dlco/預(yù)計(jì)值％在30％～79%之間 主要排除標(biāo)準(zhǔn)：     * 氣道阻塞 (支氣管擴(kuò)張劑給藥前的FEV1/FVC < 0.7)。     * 需長(zhǎng)期使用免疫抑制或細(xì)胞毒性藥物治療，或需要大劑量全身激素治療且無(wú)法停用。您可以進(jìn)一步聯(lián)系我們以了解禁忌及容許使用藥物范疇。   

51、 * 有出血或血栓形成風(fēng)險(xiǎn)     * 在過(guò)去6個(gè)月內(nèi)發(fā)生心肌梗死     * 肝功能檢查結(jié)果＞正常上限的1.5倍 臨床研究參加醫(yī)院 北京：北京協(xié)和醫(yī)院、 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院、 北京大學(xué)人民醫(yī)院、 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院 上海：上海市肺科醫(yī)院、    復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院、 復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院、 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院 重慶：第三軍醫(yī)大學(xué)新橋

52、醫(yī)院 成都：四川大學(xué)華西醫(yī)院 沈陽(yáng)：沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院 長(zhǎng)沙：中南大學(xué)湘雅醫(yī)院 南昌：南昌大學(xué)附屬第一醫(yī)院 西安：西京醫(yī)院 銀川：寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院,2012.6.5 經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局和相關(guān)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，目前正在一些醫(yī)院進(jìn)行“為期 12 個(gè)月、雙盲、隨機(jī)化、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)旨在特發(fā)性肺纖維化（IPF）患者中評(píng)價(jià) BIBF 1120 150 mg每日兩次口服給藥對(duì)最大肺活量下降的影響（方案編號(hào)： BI1199.32/34）

53、” 的 3期國(guó)際多中心研究。本研究將在全球 10-15 個(gè)國(guó)家約100 個(gè)中心進(jìn)行，擬在中國(guó)區(qū)每個(gè)研究組各招募 40 例受試者。,拜耳新藥多吉美(Nexavar)肺癌試驗(yàn)受挫2012-05-23 來(lái)源：丁香園 作者：jiaoyunlong,此番拜耳公司對(duì)多吉美寄予厚望以期開(kāi)辟新的肺癌領(lǐng)域但是再次宣告失敗。拜耳公司以及與其合作者Onyx制藥公司說(shuō)，此藥在治療對(duì)于其他治療無(wú)效的三期肺癌患者的研究中未能提高總體生存率。這項(xiàng)700名患者進(jìn)行的

54、人群試驗(yàn)和此前的發(fā)現(xiàn)如出一轍，在先前的一項(xiàng)研究中多吉美作為一線藥物與兩種化療藥物聯(lián)合進(jìn)行了試驗(yàn)。這些結(jié)果與輝瑞公司的舒尼替尼（一種口服的抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子藥物）聯(lián)合羅氏公司塔西法進(jìn)行的研究結(jié)論相似，后者同樣未能提高總體生存率但提高了無(wú)進(jìn)展期生存率。先前拜耳公司已經(jīng)因?yàn)槎嗉缹?duì)肺癌的適應(yīng)癥而為其銷(xiāo)售投放了大概7億5000萬(wàn)歐元。此藥已經(jīng)在批準(zhǔn)的腎癌和肝癌應(yīng)用中收入了7億2500萬(wàn)歐元（約合9億2500萬(wàn)美元）。Baird分析師Ch

55、ristopher Raymond說(shuō)，此前被寄予最高期望的試驗(yàn)卻收獲了最微不足道的結(jié)果，它仍然保持在Onyx的中性評(píng)級(jí)。拜耳衛(wèi)生保健部門(mén)負(fù)責(zé)人Dimitris Voliotis 對(duì)此評(píng)論說(shuō)：“盡管我們對(duì)未能達(dá)成首要目標(biāo)感到遺憾，但是我們相信這些研究結(jié)果能增進(jìn)我們對(duì)肺癌的科學(xué)認(rèn)識(shí)?！?四、Ⅳ期臨床試驗(yàn),Ⅳ期臨床試驗(yàn)(phaseⅣclinical trial)：，即上市后開(kāi)放試驗(yàn)，又稱上市后監(jiān)察（postmarketing survei

56、llance）。不要求設(shè)對(duì)照組，但也不排除根據(jù)需要對(duì)某些適應(yīng)癥或某些試驗(yàn)對(duì)象進(jìn)行小樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。有關(guān)病例入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、退出標(biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)等都可參考Ⅱ期臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)要求。 Ⅳ期臨床試驗(yàn)可包括以下內(nèi)容： (1)擴(kuò)大臨床試驗(yàn) (2)特殊對(duì)象的臨床試驗(yàn) (3)補(bǔ)充臨床試驗(yàn) (4)不良反應(yīng)考察 病例數(shù)按規(guī)定，要求大于2000例。,上海55名患者注射羅氏產(chǎn)品阿瓦斯汀后“失明”,新華網(wǎng)上海2011年9

57、月9日，上海市第一人民醫(yī)院55名患者在接受眼科注射治療后引起不良反應(yīng)，目前正在積極進(jìn)行治療?！?duì)患者進(jìn)行眼內(nèi)注射阿瓦斯汀藥物后，有55例患者出現(xiàn)眼部紅腫、視力模糊等局部反應(yīng)癥狀。所有患者目前均已收治入院，專(zhuān)家初步診斷為“眼內(nèi)炎”。據(jù)了解，Avastin是第一個(gè)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)的、通過(guò)抑制血管生成發(fā)揮抗癌作用的新藥，是現(xiàn)行幾種抗血管生成制劑之一，可抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的生成。近年研究表明，該藥在治療眼部新生血管性以及滲出性

58、病變中療效顯著?；颊咧v述 ：50多歲的王阿姨患有高度近視，之前因右眼黃斑變性問(wèn)診就醫(yī)，9月8日下午1時(shí)左右，她在上海市一醫(yī)院門(mén)診接受第三次眼內(nèi)注射治療。8日傍晚，王阿姨發(fā)現(xiàn)右眼紅腫疼痛，不久后就接到院方電話要求回訪。到醫(yī)院后，王阿姨發(fā)現(xiàn)眼睛出現(xiàn)紅腫疼痛的并非她一人。王阿姨自稱，其右眼目前視力模糊，僅可辨光。當(dāng)晚，王阿姨被安排入院，住院費(fèi)用全免。下午4點(diǎn)后，醫(yī)院派4位主任醫(yī)生趕到病房，和病人溝通后，要求病人在手術(shù)單上簽字，馬上給嚴(yán)重失

59、明的患者開(kāi)刀。程女士轉(zhuǎn)述醫(yī)生的話說(shuō)，“做手術(shù)的恢復(fù)效果肯定比不做好”，因此，大多數(shù)患者馬上在手術(shù)單上簽字。,,據(jù)業(yè)內(nèi)人士稱：阿瓦斯汀無(wú)論在國(guó)內(nèi)還是國(guó)外都沒(méi)有申請(qǐng)治療黃斑變性的適應(yīng)癥，理論上來(lái)說(shuō)是不能用于治療黃斑變性的眼疾患者的，但是在國(guó)外超適應(yīng)癥使用已經(jīng)很長(zhǎng)時(shí)間，沒(méi)有出現(xiàn)很多問(wèn)題。這個(gè)事情一方面藥物不按說(shuō)明書(shū)使用，肯定有問(wèn)題，本身劑量使用也比較大，存在安全隱患，另外，醫(yī)院的操作可能也有一定的問(wèn)題。另外，這個(gè)藥目前還沒(méi)有在國(guó)內(nèi)正式上市，

60、還買(mǎi)不到，使用的這批藥物來(lái)源可疑。阿瓦斯汀在國(guó)內(nèi)申請(qǐng)的第一個(gè)適應(yīng)癥是腸癌，由于劑量大，每一瓶要分成很多份，這個(gè)過(guò)程可能有風(fēng)險(xiǎn)。另外，一般治療老年黃斑變性是眼底注射，這個(gè)藥物是靜脈滴注，很多醫(yī)生反對(duì)使用?！斑@種藥很貴，一支要上萬(wàn)元，一般只在一些特大型的醫(yī)院用?！卑⑼咚雇∈且环N新生血管抑制劑，2004年，美國(guó)開(kāi)始將其應(yīng)用于治療藥品標(biāo)示以外的老年性黃斑點(diǎn)退化。有嚴(yán)重副作用 美FDA欲取消許可：阿瓦斯汀是瑞士羅氏公司的癌癥治療暢銷(xiāo)藥物，其

61、2009年的銷(xiāo)售額達(dá)59億美元。但根據(jù)此前報(bào)道，今年7月份，美國(guó)食品和藥物管理局外部專(zhuān)家委員會(huì)以12票贊成、1票反對(duì)的投票結(jié)果，要求美藥管局取消用阿瓦斯汀治療乳腺癌的許可。這個(gè)委員會(huì)在評(píng)估相關(guān)研究報(bào)告后認(rèn)為，羅氏公司生產(chǎn)的癌癥治療藥物阿瓦斯汀，不能延長(zhǎng)乳腺癌患者的壽命，最多只能延緩腫瘤生長(zhǎng)3個(gè)月，其副作用卻非常明顯，患者會(huì)出現(xiàn)高血壓、疲勞、白細(xì)胞數(shù)量異常等副作用。在批準(zhǔn)用于治療乳腺癌之前，這種藥物還被美國(guó)藥管局批準(zhǔn)用于治療肺癌、結(jié)腸癌

62、和直腸癌，并在歐洲獲準(zhǔn)用于治療乳腺癌。,各期的目的和特點(diǎn)-Ⅰ期,藥物初次引入人類(lèi)通常在少于100名的健康受試者（有時(shí)為患者）進(jìn)行通常設(shè)計(jì)用于了解PK藥理作用劑量增加——不良反應(yīng)早期的有效性證據(jù)研究的主要焦點(diǎn)：受試者的安全性（即：動(dòng)物中進(jìn)行的臨床前試驗(yàn)支持人類(lèi)的用藥劑量和持續(xù)時(shí)間嗎？）獲取足夠的數(shù)據(jù)，以便具備足夠的證據(jù)設(shè)計(jì)大型的Ⅱ期臨床試驗(yàn),各期的目的和特點(diǎn)-Ⅱ期,臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)用于確定：初步療效短期暴露的藥物不良反應(yīng)

63、Ⅱ期一般分為兩個(gè)階段Ⅱa：可能有效的劑量范圍（每項(xiàng)研究75-100名），劑量/療效，劑量/不良反應(yīng)Ⅱ b：為較大型的試驗(yàn)（每項(xiàng)研究100-400名患者），用于確定最有效的劑量范圍，以便確定確切的Ⅲ期研究的劑量,各期的目的和特點(diǎn)-Ⅲ期,確證階段，通常幾百到幾千名受試者適當(dāng)?shù)寞熜Ш桶踩越K點(diǎn)合適的劑量良好的對(duì)照使用最終上市的劑型和規(guī)格為制定說(shuō)明書(shū)提供依據(jù),各期的目的和特點(diǎn)-Ⅳ期,廣泛使用，受試者選擇條件更寬松進(jìn)一步觀察ADR

64、進(jìn)一步觀察療效特殊人群使用的風(fēng)險(xiǎn)與效益給藥劑量是否合適,生物利用度（bioavailability,BA）是指藥物活性成分從制劑釋放吸收進(jìn)入全身循環(huán)的程度和速度。生物等效性（bioequivalence,BE）是指藥學(xué)等效制劑或可替換藥物在相同試驗(yàn)條件下，服用相同劑量，其活性成分吸收程度和速度的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通常意義的BE研究是指用BA研究方法，以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)指標(biāo)，根據(jù)預(yù)先確定的等效標(biāo)準(zhǔn)和限度進(jìn)行的比較研究。,三、人體

65、生物利用度和生物等效性試驗(yàn),四、臨床試驗(yàn)一般操作規(guī)程試驗(yàn)的一般流程-試驗(yàn)開(kāi)始前,申辦方必須獲得SFDA的臨床批件在原來(lái)申報(bào)臨床批件時(shí)的研究者手冊(cè)基礎(chǔ)上，重新修訂，把國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究以及前期的臨床研究添加至研究者手冊(cè)中，并更換版本號(hào) 挑選主要研究機(jī)構(gòu)、主要研究者和統(tǒng)計(jì)機(jī)構(gòu)（人員），起草試驗(yàn)方案,試驗(yàn)的一般流程-試驗(yàn)開(kāi)始前,挑選合作研究機(jī)構(gòu)和各中心主要研究者，召開(kāi)方案討論會(huì)，起草的方案需得到申辦方的認(rèn)可。參與的各方需要方案上簽字表示同意

66、該版本方案。根據(jù)起草的試驗(yàn)方案制訂知情同意書(shū)、CRF、原始病歷、各種記錄表格等 起草的方案向倫理委員會(huì)申報(bào)審查,試驗(yàn)的一般流程-試驗(yàn)開(kāi)始前,申辦方與各研究機(jī)構(gòu)簽署臨床試驗(yàn)委托合同 申辦方召集研究各方培訓(xùn)試驗(yàn)方案，該程序也在方案討論時(shí)進(jìn)行，待方案確定后再在各中心進(jìn)行方案培訓(xùn) 申辦方按批準(zhǔn)的試驗(yàn)方案準(zhǔn)備試驗(yàn)藥物和各種材料、文件、試驗(yàn)用品等 統(tǒng)計(jì)人員產(chǎn)生隨機(jī)表，設(shè)盲（如需要）,試驗(yàn)的一般流程-試驗(yàn)開(kāi)始前,申辦方制定數(shù)據(jù)管理方案 申辦

67、方培訓(xùn)監(jiān)查隊(duì)伍，并進(jìn)行人員分工 申辦方向各研究中心提交試驗(yàn)藥物和各種材料、文件、試驗(yàn)用品等，試驗(yàn)藥物必須按標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)合格 各研究中心確定合格的研究成員和人員分工，培訓(xùn)試驗(yàn)方案,試驗(yàn)的一般流程-試驗(yàn)開(kāi)始前,各研究中心根據(jù)試驗(yàn)要求準(zhǔn)備各種試驗(yàn)硬件條件，包括必要的醫(yī)療設(shè)備、急救藥品、試驗(yàn)藥物儲(chǔ)存設(shè)施等 申辦方將試驗(yàn)方案等材料向國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局、注冊(cè)申請(qǐng)單位和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)所在地的省食品藥品監(jiān)督管理局備案 如有可能，申辦方可為受試者和

68、研究機(jī)構(gòu)、研究者購(gòu)買(mǎi)藥物臨床試驗(yàn)保險(xiǎn),試驗(yàn)的一般流程-試驗(yàn)進(jìn)行中,根據(jù)試驗(yàn)方案受試者入選標(biāo)準(zhǔn)，醫(yī)生意向篩選受試者 向意向受試者進(jìn)行知情同意，并簽署知情同意書(shū)按入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)受試者進(jìn)一步篩選，符合條件者入組 入組的受試者按隨機(jī)原則接受相應(yīng)的藥物治療 研究者按試驗(yàn)方案流程圖對(duì)每一位受試者進(jìn)行臨床試驗(yàn)，及時(shí)按要求檢查、隨訪、記錄，研究者應(yīng)與受試者保持良好的聯(lián)系，提高受試者的依從性,試驗(yàn)的一般流程-試驗(yàn)進(jìn)行中,申辦方應(yīng)與臨床試驗(yàn)各

69、機(jī)構(gòu)保持密切聯(lián)系，掌握試驗(yàn)進(jìn)度和進(jìn)展情況，協(xié)助解決試驗(yàn)中的各種問(wèn)題，高度關(guān)注藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程的安全性事件，及時(shí)分析試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn) 監(jiān)查員應(yīng)及時(shí)監(jiān)查試驗(yàn)質(zhì)量，解決試驗(yàn)過(guò)程中的問(wèn)題，做好數(shù)據(jù)核對(duì) 如試驗(yàn)方案規(guī)定某些試驗(yàn)項(xiàng)目需在中心實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)的，各參加單位應(yīng)及時(shí)將標(biāo)本送至指定單位檢查,試驗(yàn)的一般流程-試驗(yàn)進(jìn)行中,臨床試驗(yàn)過(guò)程中申辦方應(yīng)隨時(shí)提供有關(guān)臨床試驗(yàn)新的信息資料 臨床試驗(yàn)過(guò)程中申報(bào)中如對(duì)試驗(yàn)方案、知情同意書(shū)，或向受試者提供的信息資料有新