化療藥物的臨床應(yīng)用

1、肺癌的化學(xué)藥物治療,蘭州大學(xué)第二醫(yī)院呼吸科 萬毅新,化療歷史新藥方案結(jié)語,目 錄,化療歷史演變,含鉑兩藥、新藥之前：代表藥物：鉑、環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、阿霉素、絲裂霉素等等。目的：只能達到臨床緩解，而對生存期無益。含鉑兩藥、新藥之后：研究表明，以含鉑兩藥新藥化療方案，患者中位生存期可以增加1.5-2.0個月，1年生存率可以提高10%，66%-78%的癥狀得到改善代表藥物：

2、鉑制劑加紫杉醇、長春瑞濱、吉西他濱等目的：不僅達到臨床緩解，而且延長患者晚期肺癌患者的生存期。,新藥的臨床應(yīng)用,順鉑：又稱順氨氯鉑。最早于1844年合成，直到1967年美國密執(zhí)安州立大學(xué)教授才發(fā)現(xiàn)其順鉑異構(gòu)體有抗癌作用，并于1969年開始應(yīng)用于臨床。為腫瘤治療里程碑式的藥物之一特點：（1）抗癌作用強、抗癌活性高；（2）毒副作用主要是腎毒性和惡心嘔吐；（3）與其它抗癌藥物少交叉耐藥性，有利于臨床的聯(lián)合用藥。,第一代鉑類制劑：,卡鉑

3、：是美國施貴寶公司、英國癌癥研究所以及Johnson Mattey 公司于80年代合作開發(fā)的第二代鉑族抗癌藥物。特點：（1）化學(xué)穩(wěn)定性好，溶解度比順鉑高16倍；（2）毒副作用低于順鉑，主要毒副作用是骨髓抑制；（3）作用機制與順鉑相同，可以替代順鉑用于某些癌癥的治療；（4）與非鉑類抗癌藥物無交叉耐藥性，可以與多種抗癌藥物聯(lián)合使用,對光敏感，易分解，抗腫瘤活性高于順鉑，除造血系統(tǒng)外，其他毒副作用低于順鉑。,第二代鉑類制劑：,奈達鉑 名為

4、順式-乙醇酸-二氨和鉑，屬于第二代鉑類抗腫瘤藥物，1995年在日本首次獲準(zhǔn)上市。特點：對肺癌的療效和順鉑相當(dāng)。奈達鉑的毒性譜與順鉑不同，其劑量限制性毒性為骨髓抑制所致的血小板減少，骨髓抑制的發(fā)生率80%，血液毒性較順鉑高，腎毒性和胃腸道副作用有所降低。,第二代鉑類制劑：,奧沙利鉑：繼順鉑和卡鉑之后開發(fā)的第三代鉑類抗癌藥。特點：奧沙利鉑對胃腸道、肝、腎和骨髓毒性較第一代的順鉑和第二代的卡鉑明顯減輕，耐受性好。洛鉑：第三代鉑類

5、抗腫瘤藥物。特點：該藥的抗腫瘤效果與順鉑和卡鉑的作用相當(dāng)或者更好，毒性作用與卡鉑相同，且與順鉑無交叉耐藥。,第三代鉑類制劑：,除鉑類藥物之外經(jīng)典新藥：長春瑞濱吉西他濱紫杉醇,長春瑞濱：別稱：諾維本（進口），蓋諾（國產(chǎn)），簡稱NVB，為廣譜抗腫瘤藥，是長春堿半合成衍生物。機制：主要通過抑制著絲點微管蛋白的聚合，使細胞分裂停止于有絲分裂的中期，是一細胞周期特異性的藥物。,長春瑞濱,使用方法： 長春瑞濱只能靜脈給藥，藥物必須溶

6、于生理鹽水（125ml），并于短時間內(nèi)（15~20分鐘）靜脈輸入。然后輸大量生理鹽水沖洗靜脈。注意事項：必須在確定注射針頭插入靜脈腔內(nèi)方可開始輸入本藥。若藥物滲入周圍組織可引起嚴重局部刺激，一旦藥物外滲應(yīng)立即停藥，盡量吸出滲出的液體。滲出部位局部皮下注射1ml透明質(zhì)酸（250U/ml）和采用熱敷措施有助于減輕嚴重刺激癥狀。,長春瑞濱,不良反應(yīng)：血液系統(tǒng)毒性：劑量限制性毒性為粒細胞減少，中度貧血，血小板下降少見。神經(jīng)毒性：周圍神

7、經(jīng)毒性一般限于腱反射消失。胃腸道毒性：輕微惡心、嘔吐。支氣管肺毒性：偶可引起呼吸困難及支氣管痙攣。其他：中度脫發(fā)、注射部位的局部反應(yīng)，靜脈炎，ALT升高，下頜痛偶見。,長春瑞濱,吉西他濱,吉西他濱:別稱 健擇（進口）、澤菲（國產(chǎn)）；是一種破壞細胞復(fù)制的二氟核苷類抗代謝物抗癌藥。機制：脫氧胞嘧啶激酶活化才能起作用，形成吉西他濱磷酸鹽（dFdCMP）、吉西他濱二磷酸鹽（dFdCDP）和吉西他濱三磷酸鹽（dFdCTP），其中dFdCD

8、P和dFdCTP為活性物質(zhì)，抑制DNA的合成。嘧啶類周期特異性抗腫瘤藥物，其主要代謝物在細胞內(nèi)參入DNA，主要作用于G1/S期。,吉西他濱,晚期肺鱗癌患者選擇吉西他濱一線治療可在延長生存時間和改善生活質(zhì)量2015年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南將吉西他濱作為晚期NSCLC鱗癌患者同藥維持的唯一推薦（2B級證據(jù)）,吉西他濱,使用方法 一般用法為800-1250mg/m2靜脈30-60分鐘，每周停一周（即在第1/8

9、日靜脈滴注，第15日休息，每3周重復(fù)一次為一周期），連續(xù)2-3周為一療程。注意事項：用0.9%氯化鈉溶解，配制的最大濃度為40mg/ml；配好的溶液室溫下可穩(wěn)定24h，不得冷藏，以免結(jié)晶；高齡病人不需特別調(diào)整劑量。,吉西他濱,不良反應(yīng)：骨髓抑制：劑量限制性毒性，主要為血小板減少，多為I-II度。胃腸道反應(yīng)：1/3出現(xiàn)惡心嘔吐，20%需要藥物治療；腎功能：輕度蛋白尿、血尿。皮膚反應(yīng)：25%可有皮疹，10%皮膚瘙癢，一過性。

10、其他：流感樣綜合癥（22%），呼吸困難（18%），呼吸窘迫綜合癥（0.05%）,周圍或面部水腫 （35%）。,紫杉醇,紫杉醇，別名泰素、紫素，簡稱PTX，是一種新型的抗微血管藥物。機制：通過促進微管蛋白聚合抑制解聚，保持微管蛋白穩(wěn)定，抑制細胞有絲分裂。體外實驗證明，紫杉醇具有明顯的放射增敏作用，可能是使細胞中止于對放療敏感的G2和M期。,紫杉醇,使用方法： 常用的紫杉醇的劑量為135~175mg/m2，應(yīng)先將注射液加

11、于生理鹽水或5%葡萄糖液500~1000ml中，需用玻璃瓶或聚乙烯輸液器，應(yīng)用特制的膠管及0.22um的微孔膜濾過。一般滴注3小時。注意事項: 由于此藥可引起過敏反應(yīng)，因此在使用本藥前應(yīng)注意預(yù)防用藥。 輸液開始后每15分鐘測血壓、心率、呼吸一次，注意有無過敏反應(yīng)。,紫杉醇,不良反應(yīng)：過敏反應(yīng) 發(fā)生率為39%。骨髓抑制，為主要劑量限制性毒性，表現(xiàn)為中性粒細胞 減少，血小板較低少見。神經(jīng)毒性：最常見的表現(xiàn)為輕

12、度麻木和感覺異常。心血管毒性：可有低血壓和無癥狀的短時間心動過緩。胃腸道反應(yīng):惡心、嘔吐、腹瀉和黏膜炎。肝臟毒性脫發(fā)局部反應(yīng)：靜脈炎、藥物外滲局部炎癥。,其它的藥物，比如DNA拓撲異構(gòu)酶抑制拓撲替康、伊立替康（主要為小細胞肺癌）在臨床上亦較好的應(yīng)用。近年來，多西紫杉醇、培美曲塞在治療晚期非小細胞肺癌的逐漸廣泛應(yīng)用。,多西紫杉醇,別稱多西他賽、泰素帝、艾素，是新一代的紫杉醇類化合物。機制：破壞微管和微管蛋白二聚體之間的動

13、態(tài)平衡，誘導(dǎo)和促進微管蛋白聚合成微管，同時抑制微管的解聚，從而抑制了細胞的有絲分裂和增殖。細胞周期特異性藥物，能將細胞阻斷于M期。對增殖細胞作用大于非增殖細胞。一般不抑制DNA、RNA和蛋白質(zhì)的合成。,多西紫杉醇,使用方法： 推薦劑量為每3周75mg/m2，靜脈滴注1小時。注意事項： 3周方案： 3天激素預(yù)處理:在多西他賽用藥前一天開始使用地塞米松 8mg（口服），每日二次，連用三天； 每周方案

14、： 在多西他賽用藥前12小時給予首劑地塞米松 8mg，然后每隔12小時給予一次，共3次。,多西紫杉醇,不良反應(yīng)：骨髓抑制：中性粒細胞減少是最常見的副反應(yīng)而且通常較嚴重（低于500個/mm3），可逆轉(zhuǎn)且不蓄積。過敏反應(yīng)：部分病例可發(fā)生嚴重過敏反應(yīng)，其特征為低血壓與支氣管痙攣，需要中斷治療。 皮膚反應(yīng)：常表現(xiàn)為紅斑，主要見于手、足，也可發(fā)生在臂部，臉 部及胸部的局部皮疹，有時伴有搔癢。嚴重癥狀如皮疹后

15、出現(xiàn)脫皮 則極少發(fā)生。可能會發(fā)生指（趾）甲病變。以色素沉著或變淡為特點，有時 發(fā)生疼痛和指甲脫落。 體液潴留：包括水腫，在停止多西他賽治療后，液體潴留逐漸消失。 可能發(fā)生惡心、嘔吐或腹瀉等胃腸道反應(yīng)。 臨床試驗中曾有神經(jīng)毒性的報道。 心血管副反應(yīng)如低血壓、竇性心動過速、心悸、肺水腫及高血壓等可能發(fā)生。,紫杉醇VS多西紫杉醇,培美曲塞,別稱：力比泰（法國禮來）、普來樂（江蘇豪森）、賽珍（齊魯制藥）；一種新的、多靶

16、位葉酸拮抗劑，通過破壞細胞內(nèi)葉酸依賴性的正常代謝過程，抑制細胞復(fù)制、從而抑制腫瘤的生長。機制：同時抑制葉酸代謝途徑中的3個關(guān)鍵酶，胸核苷酸合成酶(TS)、二氫葉酸還原酶（DHFR ）、甘氨酰核苷酸甲?；D(zhuǎn)移酶（GARFT）。,優(yōu)勢：培美曲塞不良反應(yīng)較其他抗腫瘤藥物更輕。培美曲塞對酶的抑制活性高于其他抗葉酸代謝藥物，多靶點抑制使其不易產(chǎn)生耐藥性。,培美曲塞,培美曲塞,晚期NSCLC患者區(qū)分組織學(xué)類型非常重要，培美曲塞是EG

17、FR狀態(tài)未明或野生型NSCLC患者的一線治療首選用藥。晚期NSCLC患者培美曲塞一線治療疾病控制后同藥維持性治療可帶來生存獲益，且不影響生活質(zhì)量。,培美曲塞,2009年NCCN最高級別推薦培美曲塞聯(lián)合順鉑一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗非小細胞肺癌，較吉西他濱聯(lián)合順鉑療效更優(yōu)，且具有良好的耐受性。培美曲塞的血液毒性、脫發(fā)等毒副作用明顯低于吉西他濱。,培美曲塞,使用方法： 500mg/m2,10分鐘以上靜脈滴注，21天為一

18、周期，通常 4~6個周期。注意事項： 中性粒細胞≥1500/mm3 血小板≥100，000/mm3 肌酐清除率≥45ml/min 膽紅素＜1.5倍正常上限 無肝轉(zhuǎn)移的患者，轉(zhuǎn)氨酶＜3.0倍正常上限。,培美曲塞,不良反應(yīng)： 一般來說，培美曲塞主要的副作用還是主要表現(xiàn)為骨髓抑制、黏膜炎和皮疹。其中骨髓抑制具體劑量依賴性預(yù)防和治療： 皮疹的預(yù)防主要是通過化療前后服用皮質(zhì)類固醇藥物地塞

19、米松防治。藥物說明書推薦劑量是培美曲塞靜脈化療前日、化療當(dāng)日、化療次日連續(xù)3天每天口服地塞米松片 4mg bid。在開始化療之前1周每天補充葉酸0.4mg和維生素B12 1000ug，如出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)，應(yīng)使用甲酰四氫葉酸解救。,治療,手術(shù)、化療、放療為主的綜合治療化療：鉑制劑聯(lián)合新藥兩藥方案SCLC：EP方案NSCLC：NP、TP、GP方案,小細胞肺癌的化療方案,NSCLC-NP,（NVB）：30mg/m2，ivgtt，d1，d

20、8 順鉑（CDDP）：30mg/m2，ivgtt，d1-3,NSCLC-TP,紫杉醇（TXL）：135mg/m2，ivgtt，d1順鉑（CDDP）：30mg/m2，ivgtt， d1-3,NSCLC-GP,雙氟胞苷（GEM）：1250mg/m2 ， ivgtt，d1，8順鉑（CDDP）：75mg/m2，ivgtt，d2,結(jié) 語,近幾年來，一種全新的生物治療模式即腫瘤分子靶向治療應(yīng)用而生；它從分子水平來逆轉(zhuǎn)這種惡性生物學(xué)行為