化療藥物的臨床應(yīng)用

1、肺癌的化學(xué)藥物治療,蘭州大學(xué)第二醫(yī)院呼吸科 萬(wàn)毅新,化療歷史新藥方案結(jié)語(yǔ),目 錄,化療歷史演變,含鉑兩藥、新藥之前：代表藥物：鉑、環(huán)磷酰胺、阿霉素、長(zhǎng)春新堿、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、阿霉素、絲裂霉素等等。目的：只能達(dá)到臨床緩解，而對(duì)生存期無(wú)益。含鉑兩藥、新藥之后：研究表明，以含鉑兩藥新藥化療方案，患者中位生存期可以增加1.5-2.0個(gè)月，1年生存率可以提高10%，66%-78%的癥狀得到改善代表藥物：

2、鉑制劑加紫杉醇、長(zhǎng)春瑞濱、吉西他濱等目的：不僅達(dá)到臨床緩解，而且延長(zhǎng)患者晚期肺癌患者的生存期。,新藥的臨床應(yīng)用,順鉑：又稱(chēng)順氨氯鉑。最早于1844年合成，直到1967年美國(guó)密執(zhí)安州立大學(xué)教授才發(fā)現(xiàn)其順鉑異構(gòu)體有抗癌作用，并于1969年開(kāi)始應(yīng)用于臨床。為腫瘤治療里程碑式的藥物之一特點(diǎn)：（1）抗癌作用強(qiáng)、抗癌活性高；（2）毒副作用主要是腎毒性和惡心嘔吐；（3）與其它抗癌藥物少交叉耐藥性，有利于臨床的聯(lián)合用藥。,第一代鉑類(lèi)制劑：,卡鉑

3、：是美國(guó)施貴寶公司、英國(guó)癌癥研究所以及Johnson Mattey 公司于80年代合作開(kāi)發(fā)的第二代鉑族抗癌藥物。特點(diǎn)：（1）化學(xué)穩(wěn)定性好，溶解度比順鉑高16倍；（2）毒副作用低于順鉑，主要毒副作用是骨髓抑制；（3）作用機(jī)制與順鉑相同，可以替代順鉑用于某些癌癥的治療；（4）與非鉑類(lèi)抗癌藥物無(wú)交叉耐藥性，可以與多種抗癌藥物聯(lián)合使用,對(duì)光敏感，易分解，抗腫瘤活性高于順鉑，除造血系統(tǒng)外，其他毒副作用低于順鉑。,第二代鉑類(lèi)制劑：,奈達(dá)鉑 名為

4、順式-乙醇酸-二氨和鉑，屬于第二代鉑類(lèi)抗腫瘤藥物，1995年在日本首次獲準(zhǔn)上市。特點(diǎn)：對(duì)肺癌的療效和順鉑相當(dāng)。奈達(dá)鉑的毒性譜與順鉑不同，其劑量限制性毒性為骨髓抑制所致的血小板減少，骨髓抑制的發(fā)生率80%，血液毒性較順鉑高，腎毒性和胃腸道副作用有所降低。,第二代鉑類(lèi)制劑：,奧沙利鉑：繼順鉑和卡鉑之后開(kāi)發(fā)的第三代鉑類(lèi)抗癌藥。特點(diǎn)：奧沙利鉑對(duì)胃腸道、肝、腎和骨髓毒性較第一代的順鉑和第二代的卡鉑明顯減輕，耐受性好。洛鉑：第三代鉑類(lèi)

5、抗腫瘤藥物。特點(diǎn)：該藥的抗腫瘤效果與順鉑和卡鉑的作用相當(dāng)或者更好，毒性作用與卡鉑相同，且與順鉑無(wú)交叉耐藥。,第三代鉑類(lèi)制劑：,除鉑類(lèi)藥物之外經(jīng)典新藥：長(zhǎng)春瑞濱吉西他濱紫杉醇,長(zhǎng)春瑞濱：別稱(chēng)：諾維本（進(jìn)口），蓋諾（國(guó)產(chǎn)），簡(jiǎn)稱(chēng)NVB，為廣譜抗腫瘤藥，是長(zhǎng)春堿半合成衍生物。機(jī)制：主要通過(guò)抑制著絲點(diǎn)微管蛋白的聚合，使細(xì)胞分裂停止于有絲分裂的中期，是一細(xì)胞周期特異性的藥物。,長(zhǎng)春瑞濱,使用方法： 長(zhǎng)春瑞濱只能靜脈給藥，藥物必須溶

6、于生理鹽水（125ml），并于短時(shí)間內(nèi)（15~20分鐘）靜脈輸入。然后輸大量生理鹽水沖洗靜脈。注意事項(xiàng)：必須在確定注射針頭插入靜脈腔內(nèi)方可開(kāi)始輸入本藥。若藥物滲入周?chē)M織可引起嚴(yán)重局部刺激，一旦藥物外滲應(yīng)立即停藥，盡量吸出滲出的液體。滲出部位局部皮下注射1ml透明質(zhì)酸（250U/ml）和采用熱敷措施有助于減輕嚴(yán)重刺激癥狀。,長(zhǎng)春瑞濱,不良反應(yīng)：血液系統(tǒng)毒性：劑量限制性毒性為粒細(xì)胞減少，中度貧血，血小板下降少見(jiàn)。神經(jīng)毒性：周?chē)?/p>

7、經(jīng)毒性一般限于腱反射消失。胃腸道毒性：輕微惡心、嘔吐。支氣管肺毒性：偶可引起呼吸困難及支氣管痙攣。其他：中度脫發(fā)、注射部位的局部反應(yīng)，靜脈炎，ALT升高，下頜痛偶見(jiàn)。,長(zhǎng)春瑞濱,吉西他濱,吉西他濱:別稱(chēng) 健擇（進(jìn)口）、澤菲（國(guó)產(chǎn)）；是一種破壞細(xì)胞復(fù)制的二氟核苷類(lèi)抗代謝物抗癌藥。機(jī)制：脫氧胞嘧啶激酶活化才能起作用，形成吉西他濱磷酸鹽（dFdCMP）、吉西他濱二磷酸鹽（dFdCDP）和吉西他濱三磷酸鹽（dFdCTP），其中dFdCD

8、P和dFdCTP為活性物質(zhì)，抑制DNA的合成。嘧啶類(lèi)周期特異性抗腫瘤藥物，其主要代謝物在細(xì)胞內(nèi)參入DNA，主要作用于G1/S期。,吉西他濱,晚期肺鱗癌患者選擇吉西他濱一線(xiàn)治療可在延長(zhǎng)生存時(shí)間和改善生活質(zhì)量2015年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南將吉西他濱作為晚期NSCLC鱗癌患者同藥維持的唯一推薦（2B級(jí)證據(jù)）,吉西他濱,使用方法 一般用法為800-1250mg/m2靜脈30-60分鐘，每周停一周（即在第1/8

9、日靜脈滴注，第15日休息，每3周重復(fù)一次為一周期），連續(xù)2-3周為一療程。注意事項(xiàng)：用0.9%氯化鈉溶解，配制的最大濃度為40mg/ml；配好的溶液室溫下可穩(wěn)定24h，不得冷藏，以免結(jié)晶；高齡病人不需特別調(diào)整劑量。,吉西他濱,不良反應(yīng)：骨髓抑制：劑量限制性毒性，主要為血小板減少，多為I-II度。胃腸道反應(yīng)：1/3出現(xiàn)惡心嘔吐，20%需要藥物治療；腎功能：輕度蛋白尿、血尿。皮膚反應(yīng)：25%可有皮疹，10%皮膚瘙癢，一過(guò)性。

10、其他：流感樣綜合癥（22%），呼吸困難（18%），呼吸窘迫綜合癥（0.05%）,周?chē)蛎娌克[ （35%）。,紫杉醇,紫杉醇，別名泰素、紫素，簡(jiǎn)稱(chēng)PTX，是一種新型的抗微血管藥物。機(jī)制：通過(guò)促進(jìn)微管蛋白聚合抑制解聚，保持微管蛋白穩(wěn)定，抑制細(xì)胞有絲分裂。體外實(shí)驗(yàn)證明，紫杉醇具有明顯的放射增敏作用，可能是使細(xì)胞中止于對(duì)放療敏感的G2和M期。,紫杉醇,使用方法： 常用的紫杉醇的劑量為135~175mg/m2，應(yīng)先將注射液加

11、于生理鹽水或5%葡萄糖液500~1000ml中，需用玻璃瓶或聚乙烯輸液器，應(yīng)用特制的膠管及0.22um的微孔膜濾過(guò)。一般滴注3小時(shí)。注意事項(xiàng): 由于此藥可引起過(guò)敏反應(yīng)，因此在使用本藥前應(yīng)注意預(yù)防用藥。 輸液開(kāi)始后每15分鐘測(cè)血壓、心率、呼吸一次，注意有無(wú)過(guò)敏反應(yīng)。,紫杉醇,不良反應(yīng)：過(guò)敏反應(yīng) 發(fā)生率為39%。骨髓抑制，為主要?jiǎng)┝肯拗菩远拘?，表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞 減少，血小板較低少見(jiàn)。神經(jīng)毒性：最常見(jiàn)的表現(xiàn)為輕

12、度麻木和感覺(jué)異常。心血管毒性：可有低血壓和無(wú)癥狀的短時(shí)間心動(dòng)過(guò)緩。胃腸道反應(yīng):惡心、嘔吐、腹瀉和黏膜炎。肝臟毒性脫發(fā)局部反應(yīng)：靜脈炎、藥物外滲局部炎癥。,其它的藥物，比如DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制拓?fù)涮婵?、伊立替康（主要為小?xì)胞肺癌）在臨床上亦較好的應(yīng)用。近年來(lái)，多西紫杉醇、培美曲塞在治療晚期非小細(xì)胞肺癌的逐漸廣泛應(yīng)用。,多西紫杉醇,別稱(chēng)多西他賽、泰素帝、艾素，是新一代的紫杉醇類(lèi)化合物。機(jī)制：破壞微管和微管蛋白二聚體之間的動(dòng)

13、態(tài)平衡，誘導(dǎo)和促進(jìn)微管蛋白聚合成微管，同時(shí)抑制微管的解聚，從而抑制了細(xì)胞的有絲分裂和增殖。細(xì)胞周期特異性藥物，能將細(xì)胞阻斷于M期。對(duì)增殖細(xì)胞作用大于非增殖細(xì)胞。一般不抑制DNA、RNA和蛋白質(zhì)的合成。,多西紫杉醇,使用方法： 推薦劑量為每3周75mg/m2，靜脈滴注1小時(shí)。注意事項(xiàng)： 3周方案： 3天激素預(yù)處理:在多西他賽用藥前一天開(kāi)始使用地塞米松 8mg（口服），每日二次，連用三天； 每周方案

14、： 在多西他賽用藥前12小時(shí)給予首劑地塞米松 8mg，然后每隔12小時(shí)給予一次，共3次。,多西紫杉醇,不良反應(yīng)：骨髓抑制：中性粒細(xì)胞減少是最常見(jiàn)的副反應(yīng)而且通常較嚴(yán)重（低于500個(gè)/mm3），可逆轉(zhuǎn)且不蓄積。過(guò)敏反應(yīng)：部分病例可發(fā)生嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，其特征為低血壓與支氣管痙攣，需要中斷治療。 皮膚反應(yīng)：常表現(xiàn)為紅斑，主要見(jiàn)于手、足，也可發(fā)生在臂部，臉 部及胸部的局部皮疹，有時(shí)伴有搔癢。嚴(yán)重癥狀如皮疹后

15、出現(xiàn)脫皮 則極少發(fā)生?？赡軙?huì)發(fā)生指（趾）甲病變。以色素沉著或變淡為特點(diǎn)，有時(shí) 發(fā)生疼痛和指甲脫落。 體液潴留：包括水腫，在停止多西他賽治療后，液體潴留逐漸消失。 可能發(fā)生惡心、嘔吐或腹瀉等胃腸道反應(yīng)。 臨床試驗(yàn)中曾有神經(jīng)毒性的報(bào)道。 心血管副反應(yīng)如低血壓、竇性心動(dòng)過(guò)速、心悸、肺水腫及高血壓等可能發(fā)生。,紫杉醇VS多西紫杉醇,培美曲塞,別稱(chēng)：力比泰（法國(guó)禮來(lái)）、普來(lái)樂(lè)（江蘇豪森）、賽珍（齊魯制藥）；一種新的、多靶

16、位葉酸拮抗劑，通過(guò)破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴(lài)性的正常代謝過(guò)程，抑制細(xì)胞復(fù)制、從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)。機(jī)制：同時(shí)抑制葉酸代謝途徑中的3個(gè)關(guān)鍵酶，胸核苷酸合成酶(TS)、二氫葉酸還原酶（DHFR ）、甘氨酰核苷酸甲?；D(zhuǎn)移酶（GARFT）。,優(yōu)勢(shì)：培美曲塞不良反應(yīng)較其他抗腫瘤藥物更輕。培美曲塞對(duì)酶的抑制活性高于其他抗葉酸代謝藥物，多靶點(diǎn)抑制使其不易產(chǎn)生耐藥性。,培美曲塞,培美曲塞,晚期NSCLC患者區(qū)分組織學(xué)類(lèi)型非常重要，培美曲塞是EG

17、FR狀態(tài)未明或野生型NSCLC患者的一線(xiàn)治療首選用藥。晚期NSCLC患者培美曲塞一線(xiàn)治療疾病控制后同藥維持性治療可帶來(lái)生存獲益，且不影響生活質(zhì)量。,培美曲塞,2009年NCCN最高級(jí)別推薦培美曲塞聯(lián)合順鉑一線(xiàn)治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗非小細(xì)胞肺癌，較吉西他濱聯(lián)合順鉑療效更優(yōu)，且具有良好的耐受性。培美曲塞的血液毒性、脫發(fā)等毒副作用明顯低于吉西他濱。,培美曲塞,使用方法： 500mg/m2,10分鐘以上靜脈滴注，21天為一

18、周期，通常 4~6個(gè)周期。注意事項(xiàng)： 中性粒細(xì)胞≥1500/mm3 血小板≥100，000/mm3 肌酐清除率≥45ml/min 膽紅素＜1.5倍正常上限 無(wú)肝轉(zhuǎn)移的患者，轉(zhuǎn)氨酶＜3.0倍正常上限。,培美曲塞,不良反應(yīng)： 一般來(lái)說(shuō)，培美曲塞主要的副作用還是主要表現(xiàn)為骨髓抑制、黏膜炎和皮疹。其中骨髓抑制具體劑量依賴(lài)性預(yù)防和治療： 皮疹的預(yù)防主要是通過(guò)化療前后服用皮質(zhì)類(lèi)固醇藥物地塞

19、米松防治。藥物說(shuō)明書(shū)推薦劑量是培美曲塞靜脈化療前日、化療當(dāng)日、化療次日連續(xù)3天每天口服地塞米松片 4mg bid。在開(kāi)始化療之前1周每天補(bǔ)充葉酸0.4mg和維生素B12 1000ug，如出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)使用甲酰四氫葉酸解救。,治療,手術(shù)、化療、放療為主的綜合治療化療：鉑制劑聯(lián)合新藥兩藥方案SCLC：EP方案NSCLC：NP、TP、GP方案,小細(xì)胞肺癌的化療方案,NSCLC-NP,（NVB）：30mg/m2，ivgtt，d1，d

20、8 順鉑（CDDP）：30mg/m2，ivgtt，d1-3,NSCLC-TP,紫杉醇（TXL）：135mg/m2，ivgtt，d1順鉑（CDDP）：30mg/m2，ivgtt， d1-3,NSCLC-GP,雙氟胞苷（GEM）：1250mg/m2 ， ivgtt，d1，8順鉑（CDDP）：75mg/m2，ivgtt，d2,結(jié) 語(yǔ),近幾年來(lái)，一種全新的生物治療模式即腫瘤分子靶向治療應(yīng)用而生；它從分子水平來(lái)逆轉(zhuǎn)這種惡性生物學(xué)行為