藥理學(xué)精品課程胰島素及口服降糖藥

1、胰島素及口服降血糖藥 ---抗糖尿病藥,,河北醫(yī)科大學(xué)藥理教研室,相 關(guān) 知 識,胰腺是人體的第二大消化腺，在胃的后方，橫行于腹后壁，相當(dāng)于第一、二腰椎間的水平。,胰腺的內(nèi)分泌部分成為胰島，內(nèi)含4種細(xì)胞:A細(xì)胞(20%)：胰高血糖素B細(xì)胞(60-70%)：胰島素D細(xì)胞(10%)：生長抑素PP細(xì)胞(很少)：胰多肽,血糖水平的調(diào)節(jié),胰高血糖素,糖尿病,糖尿病 胰島素絕對或相對分泌不足引起的糖類、脂肪

2、、蛋白質(zhì)等代謝紊亂綜合征。 主要特征 血糖過高。超過腎糖閾會出現(xiàn)尿糖。,主要表現(xiàn) 三多一少。并發(fā)癥　 多發(fā)性神經(jīng)炎、感染、心、腦血管疾?。ü谛牟。?正常血糖范圍:3.9~6.1mmol/L (70~110mg/dl)腎糖閾：8.96~10.08mmol/L (160~180mg/dl),糖尿病的癥狀：,三多一少,多尿：血糖水平超過腎糖閾時(shí)，可以產(chǎn)生糖尿，而糖尿可引起滲透性利尿，造成多尿。,多食：細(xì)胞

3、內(nèi)糖缺乏后，使下丘腦飽食中樞的活動(dòng)受到抑制，而攝食活動(dòng)加強(qiáng)，出現(xiàn)多食。,體重減輕：G從尿中排出，這意味著體內(nèi)大量能源的丟失，組織只好動(dòng)用脂肪和蛋白質(zhì)來提供能量，故又引起體重減少.,多飲：尿多使水和電解質(zhì)從體內(nèi)大量丟失而引起脫水，造成煩渴多飲,糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn),根據(jù)1999年美國糖尿病協(xié)會（ADA)標(biāo)準(zhǔn)：血糖升高達(dá)任意一條可診斷糖尿病：空腹血糖>7.0mmol/L餐后2小時(shí)血糖>11.1mmol/L當(dāng)血糖升高未達(dá)診斷標(biāo)準(zhǔn)

4、，但高于正常高限時(shí)，進(jìn)一步診斷需要：OGTT試驗(yàn)（口服糖耐量試驗(yàn)）糖耐量異常（IGT),不同采血方式的血糖標(biāo)準(zhǔn),其他診斷要點(diǎn),1、具有典型癥狀，空腹血糖≥7.0 mmol/l或餐后血糖≥11.1 mmol/l 2、沒有典型癥狀，僅空腹血糖≥ 7.0 mmol/l或餐后血糖≥ 11.1 mmol/l應(yīng)再重復(fù)一次，仍達(dá)以上值者，可以確診為糖尿病 3、沒有典型癥狀，僅空腹血糖≥ 7.0 mmol/l或餐后血糖≥ 11.1 mmol/l

5、，糖耐量實(shí)驗(yàn)2小時(shí)血糖≥ 11.1mmol/l者可以確診為糖尿病。 4、如糖耐量2小時(shí)血糖7.8-11.1 mmol/l之間，為糖耐量低減；如空腹血糖6.1-7.0 mmol/l為空腹血糖受損，均不診斷為糖尿病。,糖尿病分類,IDDM~（胰島素依賴型）（I型）自身免疫機(jī)制引起胰島β細(xì)胞破壞，胰島素分泌絕對缺乏。青少年多見，常伴發(fā)酮癥昏迷，必須用胰島素控制NIDDM~（非胰島素依賴型）（II型）胰島β細(xì)胞功能低下，胰島素相對缺乏

6、，或胰島素抵抗導(dǎo)致。肥胖是發(fā)病的主要原因，肥胖引起胰島素分泌相對不足、分泌異常及組織對胰島素抵抗。中老年常見，嚴(yán)格控制飲食和口服降糖藥可控制，少數(shù)要胰島素治療營養(yǎng)不良性糖尿病和繼發(fā)性糖尿病,人胰島素原的氨基酸排列,第一節(jié) 胰島素,豬胰島素氨基酸排列,胰島素是分子量為56 kD的酸性蛋白質(zhì)，分子中含有兩個(gè)多肽鏈，A鏈（由21個(gè)氨基酸組成）和B鏈（由30 個(gè)氨基酸組成），由兩個(gè)雙硫鍵聯(lián)接，當(dāng)這兩個(gè)鍵斷裂時(shí)，其生物活性即消失。,【藥理作

7、用】,調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝，影響某些離子轉(zhuǎn)運(yùn)：糖代謝增加糖的去路：促進(jìn)細(xì)胞攝取，增加肝糖原生成，增加葡萄糖的氧化、磷酸化，使糖轉(zhuǎn)變?yōu)橹镜?。減少糖的來源：即抑制肝糖原分解及抑制甘油、乳酸及氨基酸等非糖物質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)樘窃?，減少糖原異生，使血糖來源少，血糖降低。,2、脂肪代謝促進(jìn)合成：激活脂肪組織中的丙酮酸脫氫酶，使丙酮酸轉(zhuǎn)化成乙酰CoA的反應(yīng)加速；還能促進(jìn)脂蛋白脂肪酶的合成，加速脂肪組織從血中攝取脂肪酸。這些都有利于脂肪的合成。抑制分解：降

8、低釋放脂肪酸和甘油的速度，使肝臟氧化脂肪酸及生成酮體的速度也相應(yīng)下降。（糖尿病患者由于糖代謝障礙，能量不足而通過脂肪酸大量氧化供能，酮體產(chǎn)生↑，造成酮癥酸中毒，胰島素具有一定的治療作用。）,3、蛋白質(zhì)代謝促進(jìn)合成，抑制分解原因：胰島素能促進(jìn)氨基酸通過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)并促進(jìn)其活化，增加DNA和RNA的合成，進(jìn)而促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成；同時(shí)抑制蛋白分解，促進(jìn)機(jī)體生長。4、對Ｋ離子轉(zhuǎn)運(yùn)的影響增加細(xì)胞內(nèi)鉀濃度原因：可以激活Na-K-ATP

9、酶，促進(jìn)K+內(nèi)流，使細(xì)胞外K+降低，細(xì)胞內(nèi)K+濃度升高。可糾正臨床上細(xì)胞內(nèi)缺鉀，防止心梗時(shí)的心律失常。,５、其他作用　　胰島素能引起交感神經(jīng)興奮和骨骼肌血管擴(kuò)張，可加快心率，加強(qiáng)心肌收縮力和減少腎血流。近來報(bào)道胰島素具有促進(jìn)細(xì)胞生長作用。,,作用機(jī)制,體內(nèi)過程,易被蛋白酶水解破壞，口服無效，需注射給藥；皮下注射吸收快，但代謝快，作用維持時(shí)間短；肝、腎滅活，肝、腎功能不良者藥物滅活時(shí)間延長；起效快，可用于重癥患者搶救；為了延長作

10、用時(shí)間，可制成中、長效制劑。,加入堿性蛋白質(zhì)（精蛋白）和鋅，使其等電點(diǎn)接近體液PH值，降低其溶解度，提高穩(wěn)定性。,這類制劑均為混懸劑，經(jīng)皮下或肌內(nèi)注射后，在注射部位發(fā)生沉淀，再緩慢吸收，作用維持時(shí)間延長。不可靜脈注射。,胰島素制劑及其作用時(shí)間,,,【臨床應(yīng)用】,1. 重癥糖尿?。↖DDM，I型） 尤其是幼年型糖尿病，胰島素是唯一有效的治療藥物。2. 非胰島素依賴性糖尿?。∟IDDM） 經(jīng)飲食控制或口服降糖藥未能控制者,【

11、臨床應(yīng)用】,3. 繼發(fā)性糖尿病 如因垂體疾病，胰腺疾病，胰腺切除，藥物及化學(xué)物質(zhì)等引起的疾病。4. 糖尿病發(fā)生各種急性或嚴(yán)重并發(fā)癥者 酮癥酸中毒 非酮癥高滲性糖尿病昏迷 其他：合并重度感染、消耗性疾病、甲亢、高熱、妊娠、創(chuàng)傷及手術(shù)的各型糖尿??；5. 細(xì)胞內(nèi)缺鉀 臨床上合用葡萄糖、胰島素，促進(jìn)鉀內(nèi)流,糾正細(xì)胞內(nèi)缺鉀。,【臨床應(yīng)用】,5、重病恢復(fù)期加強(qiáng)胃納，恢復(fù)體重因胰島素可以刺激胃酸分泌，也可以加強(qiáng)

12、胃的活動(dòng)功能，故有時(shí)病后用普通胰島素4u皮下注射（飯前）以促進(jìn)食欲，加強(qiáng)食物消化和利用，使病人的體力和精力得以恢復(fù)。6、治療精神分裂癥（胰島素休克療法）臨床上用大劑量的胰島素引起低血糖性休克，對治療精神分裂癥有一定的療效。但有一定的危險(xiǎn)性，故需在設(shè)備與護(hù)理?xiàng)l件比較好的醫(yī)院中進(jìn)行。,不良反應(yīng),1.過敏反應(yīng),一般反應(yīng)輕微而短暫,如蕁麻疹,血管神經(jīng)性水腫,偶見過敏性休克. 多為牛胰島素所致. 可改用高純度的 胰島素或人胰島素. 可用

13、H1受體阻斷藥及糖皮質(zhì)激素治療.,常見癥狀：多為胰島素用量過大或未按時(shí)進(jìn)食所致。此時(shí)患者出現(xiàn)饑餓感，出汗，心悸，焦慮，震顫等癥狀。嚴(yán)重者可出現(xiàn)昏迷，驚厥，休克，甚至死亡。 搶救辦法：一般輕者口服糖水。重者應(yīng)立即靜脈注射50%的葡萄糖注 射液20-40ml進(jìn)行救治。 需特別注意：有些老年患者發(fā)生低血糖時(shí)，往往缺乏典型癥狀，迅速表現(xiàn)為昏迷，稱為“無警覺性低血糖昏迷”。,2.低血糖癥,急性耐受：常由并發(fā)感染，創(chuàng)傷，手術(shù)，情緒激動(dòng)

14、等應(yīng)激狀態(tài)所致。 ①血中抗胰島素物質(zhì)（如腎上腺皮質(zhì)激素）增多； ②酮癥酸中毒時(shí)游離脂肪酸和酮體增多，妨礙葡萄糖的 攝取利用； ③胰島素與受體結(jié)合減少。 慢性耐受： ①體內(nèi)產(chǎn)生抗胰島素受體抗體； ②胰島素受體水平發(fā)生變化，胰島素與受體親和力下降； ③葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)異常，妨礙胰島素正常發(fā)揮作用。,3.耐受性-胰島素抵抗,【胰島素制劑】,短效：正規(guī)胰島素中效：珠蛋白鋅胰島素 低精蛋白鋅胰

15、島素長效：精蛋白鋅胰島素此外，尚有兩種純制劑：1）單峰胰島素 2）單組分胰島素,胰島素劑型選擇,短效胰島素：急需胰島素者，如糖尿病酮癥 酸中毒、糖尿病昏迷、糖尿病伴嚴(yán)重感染； 先用短效、再用中效：幼年糖尿病患者； 中效或長效：穩(wěn)定型糖尿病患者；,第二節(jié) 口服降糖藥,一、磺酰脲類二、雙胍類三、葡萄糖苷酶抑制藥四、胰島素增敏藥五、其他,,一、磺酰脲類常用藥物 第一代：甲苯磺丁脲（甲糖寧）

16、 氯磺丙脲第二代：格列本脲（優(yōu)降糖） ：作用最強(qiáng) 格列吡嗪（美吡噠） 格列美脲（佳和洛） 格列喹酮（糖適平）第三代：格列齊特（達(dá)美康）:作用溫和，抗血小板,藥理作用,,降血糖作用 特點(diǎn)：對正常人和胰島功能尚存的糖尿病人均 有降血糖作用；對Ⅰ型糖尿病患者和胰腺切除的動(dòng)物無效. 促進(jìn)胰島素釋放； 增強(qiáng)胰島素與靶組織及受體的結(jié)合能力； 通過激活糖原合成酶和3-磷酸

17、甘油脂防酰轉(zhuǎn)移 酶，促進(jìn)葡萄糖利用以及糖原和脂肪的合成； 機(jī)制：刺激胰島B細(xì)胞釋放胰島素而發(fā)揮作用。,,作 用 機(jī) 制,刺激胰島B細(xì)胞釋放胰島素. 首先磺酰脲類與胰島B細(xì)胞表面的受體結(jié)合，使鉀通道阻滯，鈣通道開放，引起胰島素釋放。 故胰島中至少有30% 正常B細(xì)胞是產(chǎn)生作用的必要條件。,藥理作用,,抗利尿作用,對凝血功能的影響,氯磺丙脲、格列本脲通過促進(jìn)抗利尿激素分泌和增強(qiáng)抗利尿激素的作用而產(chǎn)生抗利尿作用。,第三代

18、磺酰脲類減少血小板粘附聚集、降低血栓素水平、增加纖溶酶原活性，可解決糖尿病人易凝血和血管栓塞傾向等問題。,長期應(yīng)用降糖作用,①抑制胰高血糖素的分泌；②提高靶細(xì)胞對胰島素的敏感性；③增加靶細(xì)胞膜上胰島素受體數(shù)目和親和力.,臨床應(yīng)用 不良反應(yīng),1、主要用于輕、中型糖尿病患者，用于胰島功能尚存的、非胰島素依賴型糖尿病，且單用飲食控制無效者2、氯磺丙脲可治療尿崩癥,1、胃腸反應(yīng) 2、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀3、粒細(xì)胞、血小板減少、膽

19、汁郁積性黃疸及肝損害4、低血糖癥：藥物過量引起持續(xù)性低血糖。,二、雙胍類,常用藥物甲福明（二甲雙胍）、苯乙福明（苯乙雙胍，降糖靈）藥理作用,,雙胍類的作用與磺酰脲類相比有兩點(diǎn)不同：①能明顯降低糖尿病患者的血糖；但對正常人血糖無影響；③在胰島功能喪失時(shí)仍有降糖作用。,作用機(jī)制,（1）抑制葡萄糖經(jīng)腸道吸收。（2）抑制胰高血糖素的釋放。（3）大量雙胍類還能增加組織中糖的無氧酵解，促進(jìn)組織對葡萄糖的攝取，使葡萄糖的利用增加。 （

20、4）降低糖原異生，使生成減少。,臨床應(yīng)用,不良反應(yīng),主要用于輕、中度Ⅱ型糖尿病患者；尤其是單用飲食不能控制的伴有肥胖的患者。也可與胰島素或磺酰脲類合用，治療對胰島素耐受的患者。,胃腸道反應(yīng)B12和葉酸缺乏：抑制B12經(jīng)腸道吸收，產(chǎn)生巨幼紅細(xì)胞性貧血乳酸性酸血癥、酮血癥,三、胰島素增敏藥,胰島素抵抗（insulin resistance）是導(dǎo)致Ⅱ型糖尿病的主要原因。胰島素增敏藥可降低機(jī)體胰島素抵抗性，使胰島素能正常發(fā)揮作用。主要

21、為噻唑烷二酮（thiazolidinedione）的衍生物，包括：羅格列酮（rosiglitazone）環(huán)格列酮（ciglitazone）吡格列酮（pioglitazone）恩格列酮（englitazone）等,胰島素增敏藥,胰島素抵抗,肝臟：糖原異生和糖原分解產(chǎn)生過量葡萄糖,肌肉組織：不能有效的利用葡萄糖,脂肪組織：產(chǎn)生細(xì)胞因子，釋放脂肪酸,胰島素受體激活的酶功能異常，可以引起胰島素抵抗。脂肪組織釋放的脂肪酸可以阻斷胰島素受體

22、底物IRS (insulin-receptor substrate) 分子，防止GLUT的激活，進(jìn)而干擾胰島素的作用。,常用藥物 羅格列酮，環(huán)格列酮，吡格列酮等藥理作用和臨床應(yīng)用 增加肌肉和脂肪組織對胰島素的敏感性，提高細(xì)胞對葡萄糖的利用，明顯降低空腹和餐后血糖，臨床主要用于治療胰島素抵抗和Ⅱ型糖尿病。改善胰島素抵抗、降低高血糖改善脂肪代謝紊亂改善胰島b細(xì)胞功能對Ⅱ型糖尿病血管并發(fā)癥的防治,競爭性激活過氧化物酶增

23、殖體受體g（PPAR g），調(diào)節(jié)胰島素反應(yīng)性基因的轉(zhuǎn)錄。增加脂肪細(xì)胞總量，提高和改善胰島素的敏感性；增強(qiáng)胰島素信號傳遞；降低脂肪細(xì)胞瘦素和TNF-a的表達(dá)；改善胰島b細(xì)胞功能；增加外周組織葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體的轉(zhuǎn)錄和蛋白合成，增加葡萄糖的攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)。,改善胰島素抵抗的作用機(jī)制,四、葡萄糖苷酶抑制藥,常用藥物 阿卡波糖 、伏格列波糖和米格列醇。降糖作用機(jī)制 在小腸上皮刷狀緣競爭性抑制α-葡萄糖苷酶，減慢淀粉類水解產(chǎn)生葡萄糖的速度，減

24、少葡萄糖吸收，降低餐后血糖。。臨床應(yīng)用 用于飲食無法控制的Ⅱ型糖尿病，可單用；也可與其它降糖藥合用；與胰島素合用，用于血糖不穩(wěn)定的Ⅰ型糖尿病，減少胰島素用量，但單用效果不好。主要副作用 胃腸道反應(yīng)。,,五、其他,瑞格列奈 、米格列奈、那格列奈為新型的非磺酰脲類口服降糖藥，為“餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑”，可促進(jìn)胰島素的分泌。 作用機(jī)制 同磺酰脲類。 臨床應(yīng)用 適用于b細(xì)胞尚有分泌胰島素的功能的Ⅱ型糖尿病患者、糖尿病腎病患者及老年患