胰島素及口服降血糖藥

1、胰島素及口服降血糖藥,概 述,糖尿病(Diabetes mellitus, DM) 是由于胰島素分泌絕對缺乏或/和相對缺乏（包括B細胞衰變和胰島素抵抗)，胰島素的生物效應降低(胰島素抵抗，胰島素敏感性降低，葡萄糖清除能力下降)，引起糖、脂肪、蛋白質代謝紊亂，特別以糖代謝紊亂為特征的代謝性內分泌疾病。,,并發(fā)一系列心、腎、眼底的微血管病變和神經(jīng)病變、感染、結核及動脈粥樣硬化等多種合并癥,,◇病因與免疫功能紊亂、遺傳、環(huán)境等因素的

2、改變有關,◇癥狀是“三多一少”，即多飲、多尿、多食及消瘦?！笈R床特征 糖耐量降低，血糖過高，糖尿等,1型 (胰島素依賴型糖尿病),(Insulin-dependent diabetis mellitus, IDDM)自身免疫性疾病 – B細胞破壞，胰島素分泌缺乏,2型(非胰島素依賴型糖尿病 ),(non-insulin dependent diabetis mellitus, NIDDM ) 胰島素抵抗、敏感性下降，B細胞功能

3、低下，胰島素相對缺乏,糖尿病臨床類型,胰島素?,對心血管系統(tǒng)的影響,(一) 糖尿病血管病變(二) 糖尿病性心臟病(三) 糖尿病性肢端壞疽,微血管病: 糖尿病視網(wǎng)膜病，糖尿病腎病大血管病變: 動脈粥樣硬化,冠狀動脈疾病: 心肌缺血，心肌梗死 心臟自主神經(jīng)病: 心動過速心肌病: 充血性心力衰竭,糖尿病治療,◇藥物治療,腸道葡萄糖吸收抑制劑：α-葡萄糖苷酶抑制劑,,胰島素替代品：外源性胰島素,胰島素促分泌劑：磺酰脲類和格列奈類,胰

4、島素增敏劑：噻唑烷酮類和雙胍類,◇飲食療法,◇體育鍛煉,其他：GLP-1激動劑和胰淀粉樣多肽類似物,第一節(jié) 胰島素（insulin),1921年Banting與Best首次分離出胰島素；1923年與Macloed合作獲Nobel醫(yī)學獎. 1955年Sanger發(fā)現(xiàn)了胰島素的一級結構而又一次獲得了諾貝爾化學獎。1965年我國科學家首次合成了具有生物活性的結晶牛胰島素1969年Hodgkins利用X-射線衍射測定了胰島素的三維立體結

5、構再一次獲得了諾貝爾化學獎。,胰島素的發(fā)現(xiàn)與合成,胰島素的結構,,（,藥用胰島素的來源,1965年鈕經(jīng)義、鄒承魯、季愛雪和 汪猷等首先合成牛胰島素,豬或牛胰腺中提取人工合成基因重組獲人胰島素將豬胰島素B鏈30位丙氨酸以蘇氨酸替代獲人胰島素,吸收：口服無效，注射給藥。皮下注射吸收快常以前臂外側或腹壁行皮下注射分布：與血漿蛋白結合率達1-10%，游離型多，可較多分布于全身。代謝：主要在肝腎中

6、滅活，普通胰島素t1/2約10min、作用維持6～8h。延長胰島素作用時間，制成中、長效制劑。-用堿性蛋白質與之結合，提高等電點7.3,加入微量鋅使制劑穩(wěn)定-中、長效制劑均為混懸劑，不可靜脈注射,體內過程,胰島素制劑及其作用時間,,餐前0.5h，3-4次/日,藥理作用,對物質代謝的影響,主要靶器官是肝臟，骨骼肌和脂肪等。糖代謝：胰島素能促進全身組織對葡萄糖的攝取和利用，抑制糖異生，使血糖降低。,藥理作用,對物質代謝的影響,主要靶器官

7、是肝臟，骨骼肌和脂肪等。糖代謝： ? ?血糖? 脂肪代謝：促進合成,抑制分解?游離脂肪酸和酮體生成減少核酸、蛋白質代謝：抑制分解、促進合成鉀離子轉運：激活Na+-K+-ATP酶,促K+內流,增高細胞內K+濃度。加快心率、加強心肌收縮、減少腎血流長時間作用：影響基因轉錄。,胰島素受體結構及信號轉導示意圖,,胰島素,,胰島素結合位點,β,α,β,α,酪氨酸激酶活性域,,,,細胞外,細胞膜,細胞內,生物效應,ATP,IRS-1

8、=胰島素受體底物-1 Tyr=酪氨酸蛋白激酶 α、β=亞單位 P=磷酸殘基,作用機制,臨床應用,I型糖尿病II型糖尿病:飲食控制或口服降血糖藥無效者。 發(fā)生各種急性或嚴重并發(fā)癥的糖尿病合并重度感染、消耗性疾病、妊娠、分娩創(chuàng)傷等的各型糖尿病。細胞內低K+者：防治心梗、心肌缺血等的心律 失常,不良反應,低血糖反應：最重要和最常見的不良反應.胰島素-過量、未按時進餐或運動過多所致。 -血糖<3.5mmol/L，饑餓、出

9、汗、心悸、頭痛，情緒不穩(wěn) -及早發(fā)現(xiàn)，嚴重者立即注射50%葡萄糖 -鑒別低血糖昏迷、酮癥酸中毒昏迷及非酮癥性糖尿病昏迷過敏反應：異源蛋白和制劑不純所致局部反應：脂肪萎縮，變換注射部位胰島素抵抗,胰島素抵抗（又稱耐受性）,急性抵抗性（acute resistance）：常由于機體處于應激狀態(tài)所致。 -血中抗胰島素物質? 。 -pH↓→胰島素和胰島素受體親和力↓ 。 -酮癥酸中毒妨礙葡萄糖的攝取和利用，胰島 素作用銳

10、減，需短時間增加胰島素劑量數(shù)百 甚至數(shù)千單位。 -治療：消除誘因并在短時間內增加Ins用量,2004年Ceriello教授提出共同土壤學說，即氧化應激是胰島素抵抗（IR）、糖尿病和心血管疾病的共同發(fā)病基礎，2004年是學說，2009年已經(jīng)成為了不爭的事實。,慢性抵抗性（chronic resistance）： 臨床上常指每日需用Ins200U 以上，且無并發(fā)癥者 -受體前異常（抗體產生）：體內產生了抗Ins抗

11、體，其與Ins結合后，妨礙Ins向靶位轉運。 可用免疫抑制劑或改用人胰島素 -受體數(shù)目減少：高Ins血癥、老年，肥胖，肢 端肥大癥及尿毒癥時，靶細胞上的Ins受體數(shù) 目減少；酸中毒時受體與Ins親和力下降。 -受體后失常：靶細胞膜上葡萄糖轉運系統(tǒng)以及 某些酶系統(tǒng)失常。 -可換用其它動物Ins或改用高純度Ins，并適當 調整劑量。,第二節(jié) 口服降血糖藥,磺酰脲類：格列齊特、格列吡嗪雙胍類：二甲

12、雙胍胰島素增敏藥：羅格列酮，皮格列酮α-葡萄糖苷酶抑制劑：阿卡波糖餐時血糖調節(jié)劑：瑞格列奈,1942年Janbon及同事注意到某些磺胺藥可使實驗動物產生低血糖。這些觀察很快展開，1-丁基-3—磺酰脲（氨磺丁脲）成為第一個治療糖尿病的臨床有效的磺酰脲類藥物。該藥物后來由于對骨髓的不良反應而停用。但它卻導致整個磺酰脲類的發(fā)展。該類藥物中第一個廣泛應用的甲苯磺丁脲，在20世紀50年代早期開始用于2型糖尿病。此后約有20種此類藥物應用于世

13、界范圍內。,磺酰脲類,【發(fā)現(xiàn)過程】,【品種】甲苯磺丁脲 (tolbutamide, 甲糖寧） 氯磺丙脲（chlorpropamide, P-607） 格列本脲（glibenclamide,優(yōu)降糖） 格列喹酮（gliqridone, 糖適平） 格列齊特（gliclazide,甲磺吡脲,達美康) 格列吡嗪（glipizide, 瑞易寧） 格列波脲

14、（glibormuride, 克糖利） 格列美脲（glimepiride）,【化學】共同的結構是苯磺酰脲，只是兩端側鏈不同,磺酰脲類,磺酰脲類 【體內過程】,吸收：在胃腸道吸收迅速完全分布：與血漿蛋白結合率高（90~99%）代謝：在肝臟氧化成羥基化合物排泄：代謝物由尿排出,磺酰脲+SUR→磺酰脲-受體復合物→阻滯ATP敏感鉀通道，阻止鉀外流→膜去極化→鈣通道開放→鈣內流↑→觸發(fā)胞吐作用→↑胰島素釋放,磺酰脲類 【作

15、用機制】,磺酰脲藥物作用機制示意圖 SUR:磺酰脲受體,磺酰脲類 【藥理作用】,降血糖作用：對正常人及胰島功能尚存的糖尿病人有 降血糖作用，嚴重的糖尿病人療效亦不佳。 -刺激胰島B細胞釋放胰島素 -增強胰島素作用：↓肝臟對胰島素的水解速度；增敏胰 島對葡萄糖的刺激反應；↑靶C對胰島素的敏感性；↑ 胰島素受體數(shù)目和親和力。 -降低血清糖原水平。抑制胰高血糖素分泌對水排泄的影響：氯磺丙脲?促進抗利尿激素分泌?抗利尿作用?用

16、于尿崩癥。但可產生稀釋性低血鈉癥，對糖尿病人不利。對凝血功能的影響：格列齊特、格列波脲?減弱血小板黏附力，刺激纖溶酶原合成、恢復纖溶活力。,2型糖尿病 -用于胰島功能尚存且單用飲食控制無效者。 -用于Ins抵抗患者，可刺激內源性Ins分泌，減少其用量 -能使Ins在脂肪組織的活性↑，體重↑，用于非肥胖者。尿崩癥：只用氯磺丙脲，0.125g～0.5g/d,可使病人尿量明顯減少。,磺酰脲類 【臨床應用】,,消化道癥狀肝損，氯磺丙

17、脲多見WBC、PLT減少及溶血性貧血持久性低血糖：氯磺丙脲多見，用藥期間注意監(jiān)測肝功能和血象,磺酰脲類 【不良反應】,二甲雙胍（metformin, DMBG,甲福明,格華止,降糖片)苯乙雙胍（phenformn，DBI,苯乙福明, 降糖靈)丁雙胍(buformin , 國內少用）。,◇減少葡萄糖的吸收，減少糖異生◇促進組織攝取葡萄糖◇改善胰島素與受體結合，增強胰島素作用◇拮抗胰高血糖素及其他拮抗胰島素物質的作用◇抑制V

18、itB12在腸道的吸收，亦可減輕體重,【藥理作用及機制】對正常人幾乎無 降血糖作用，對糖尿病人可降低血糖,雙胍類,,【臨床應用】◇輕、中度Ⅱ型糖尿病，尤其胰島素 耐受的肥胖者◇與胰島素和/或磺酰脲類合用于中、 重度 患者，以減少胰島素用量,【不良反應】◇乳酸型酸中毒，苯乙福明發(fā)生率高◇食欲下降、惡心、腹部不適等,胰島素、磺酰脲類和雙胍類的比較,降血糖作用,臨床應用,治療糖尿病,胰島功能尚存NIDDM經(jīng)飲

19、食控制無效者（需Ins<40U/日）,輕型，尤其肥胖者經(jīng)飲食控制無效,羅格列酮(文迪雅)、 吡格列酮曲格列酮、環(huán)格列酮、恩格列酮,胰島素增敏劑 噻唑烷酮類,具2，4-二酮噻唑烷結構的噻唑烷酮類化合物 ，thiazolidinediones，TZD)，也稱格列酮類化合物,機制：可能與競爭性激活過氧化物酶增值體受體 調節(jié)胰島素反應性基因的轉錄有關。,過氧化物酶增殖體受體? （PPAR? ）PPAR? 是一類由配體激

20、活的核轉錄因子，具有轉錄調控作用。能介導脂肪酸、過氧化物酶增殖劑產生多種效應而得名。與脂肪細胞分化、肥胖及胰島素抵抗關系密切。主要分布在脂肪、骨骼肌和肝臟等組織中，控制著多種與葡萄糖和脂肪代謝有關的胰島素敏感基因。,PPAR γ激活后通過以下途徑改善INR：①活化的PPARγ與一些核蛋白形成復合物，導致脂肪細胞產生大量小脂肪細胞，增加脂肪細胞總量，提高和改善胰島素的敏感性；②增強胰島素信號傳遞；羅格列酮尚可增加胰島素受體的數(shù)量

21、；③降低脂肪細胞瘦素和腫瘤壞死因子?的表達；④改善胰島B細胞功能；⑤增加外周組織葡萄糖轉運體1及4等的轉錄和蛋白合成。,【臨床應用】 主要用于產生胰島素抵抗和Ⅱ型糖尿病,較安全，低血糖發(fā)生率低嗜睡、肌肉骨骼疼痛、頭痛、消化道癥狀等曲格列酮有肝毒性,【不良反應】,阿卡波糖（拜糖平）、伏格列波糖、米格列醇【藥理作用】：↓小腸中α-葡萄糖苷酶的活性→淀粉分解為葡萄糖的速度↓ 吸收↓ ,同時不↑Ins分泌,可降低病人

22、餐后血糖【臨床應用】1）輕II型在飲食治療基礎上加用；2）采用磺脲類治療，餐后高血糖控制不理想的II型者。3）胰島素治療而血糖波動大的I型者【不良反應】胃腸道反應,α-葡萄糖苷酶抑制劑,瑞格列奈（repaglinide）（諾和龍）,◇氨甲酰甲基苯甲酸衍生物◇第一個餐時血糖調節(jié)藥,餐后0.92h胰島素達峰值.◇優(yōu)點：促進糖尿病患者恢復胰島素生理性分泌曲線,作用機制：與磺酰脲類藥物相同作用特點：模擬胰島素生理分泌臨床應用：

23、II型、老年人 、糖尿病腎病者,餐時血糖調節(jié)劑促胰島素分泌藥，非磺酰脲類,歌訣記憶 五類常用降糖藥,磺脲雙胍拜糖平餐時調節(jié)與增敏磺脲三代胍更新餐后降糖抑酶用瑞格列奈仿生理噻唑烷酮保功能,一、以胰高血糖素樣肽-1為作用靶點的藥物,,胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)由腸道L細胞分泌， 其主要藥理作用為： ①作用于胰島B細胞，使Ins的合成和分泌增加； ②增加胰島B細胞數(shù)量； ③抑制胰島A細胞分

24、泌胰高血糖素； ④促進胰島D細胞分泌生長抑素而參與抑制胰高血糖素的分泌； ⑤抑制食欲與攝食； ⑥延緩胃內容物排空。,GLP-1在體內可迅速被二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)降解而失活，t1/2<2min,第三節(jié) 其他新型降血糖藥,依克那肽,2006年上市，為長效GLP-1受體激動劑能在不引起低血糖和增加體重風險的基礎上治療2型糖尿病適應癥：采用二甲雙胍、磺酰脲類或兩種藥物聯(lián)合治療達不到目標血糖水平的患者

25、。主要為注射用藥，通常在早餐和晚餐前給藥，,用于臨床的主要有：依克那肽、Sitagliptin Phosphate,Sitagliptin Phosphate,2006年上市的二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制劑通過抑制DPP-Ⅳ的活性，使內源性GLP-1不被迅速降解，血清GLP-1的水平↑，導致葡萄糖刺激的胰島素分泌增加，從而產生降血糖作用。其作用完全依賴于內源性GLP-1的分泌，因此不適用于GLP-1分泌有障礙的患者。,二、胰淀粉

26、樣多肽類似物,醋酸普蘭林肽,為繼胰島素后第二個獲準用于治療1型糖尿病的藥物是胰淀粉樣多肽的一種合成類似物，與內源性胰淀粉樣多肽有相同的生物學功能作用：延緩葡萄糖的吸收，抑制胰高血糖素的分泌，減少肝糖元的生成和釋放，具有降低糖尿病患者體內血糖波動頻率和波動幅度，改善總體血糖控制的作用。主要用于：1型和2型糖尿病患者胰島素治療的輔助治療，但不能代替胰島素。不可用于胰島素治療依從性差、自我監(jiān)測血糖依從性差的患者。為減少Ins對其藥代學

27、的影響，兩者最好不要放置在同一注射期或在同一注射部位給藥。,全球口服降血糖藥概況一覽表,-----------------------------------------------------------,口服降糖藥銷售,2004年全球銷量87億美元，2010年達200億。國內：拜耳公司的阿卡波糖(acarbose)占據(jù)國內口服降糖藥銷售排名第一的位置，占國內口服降糖藥市場份額的30%以上。國外：葛蘭素-史克公司的Avand

28、ia(羅格列酮)和武田公司/禮來公司的Actos(吡格列酮)分別列于口服降糖藥第一、第二的位置。 百時美施貴寶、武田公司、禮來公司、葛蘭素史克公司是口服降糖藥市場份額最大的廠家,大綱要求,掌握胰島素的藥理作用和臨床應用，熟悉其常用制劑與用法。掌握口服降血糖藥的分類及降血糖的作用機制、不良反應及臨床應用。,A型題,1．關于胰島素的作用下列哪一項是錯誤的A．促進脂肪合成，抑制脂肪分解 B．抑制糖原分解，促進糖原的合成C．促進葡

29、萄糖轉運，加速葡萄糖的氧化和酵解D．促進鉀離子進入細胞，降低血鉀 E. 抑制蛋白質合成和氨基酸的轉運,2．胰島功能喪失時，仍具降血糖作用的藥物有 A．苯乙雙胍B. 甲磺丁脲 C．瑞格列奈D．格列本脲 E．胰高血糖素樣肽-1,答案,答案,,3．既可用于2型糖尿病治療又可用于尿崩癥的治療的藥物是A．垂體后葉素 B．氫氯噻嗪 C．氯磺丙脲D．甲苯磺丁脲 E．苯乙雙胍,4． 磺酰脲類降血糖作用

30、的主要機制是A．促進葡萄糖分解B．增強胰島素的作用C．刺激胰島B細胞釋放胰島素 D．抑制胰高血糖素分泌 E．使細胞內cAMP減少,答案,答案,,5．格列本脲降血糖的主要作用機制是A．拮抗胰高血糖素的作用 B．增強糖的無氧酵解C．抑制葡萄糖的腸道吸收 D．刺激胰島B細胞釋放胰島素E．升高血清糖原水平,6．容易造成乳酸血癥的藥物是A．甲福明 B．優(yōu)降糖 C

31、．氯磺丙脲 D．依克那肽 E．胰島素,答案,答案,,7．以胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)為靶點的降血糖藥物是A．醋酸普蘭林肽B．依克那肽 C．氯磺丙脲D．阿卡波糖E．羅格列酮,8. 抑制α-葡萄糖苷酶的降糖藥是A．格列本脲B．磷酸西他列汀C．阿卡波糖D．胰島素E．二甲雙胍,答案,答案,,9.可增強磺酰尿類降血糖作用的藥物是A．雙香豆素B．口服避孕藥C．異丙腎上腺素D．糖皮質激素

32、E．噻嗪類利尿藥,10.格列本脲的適應證是A．重型糖尿病B．尿崩癥C．糖尿病酮癥酸中毒D．糖尿病昏迷E．2型糖尿病單用飲食治療無效者,答案,答案,B型題,A ．胰島素B ．阿卡波糖C ．氯磺丙脲D ．二甲雙胍E ．羅格列酮,11．可用于尿崩癥治療的是12．糖尿病人妊娠時應選用13．屬于胰島素增敏劑的是14．肥胖和超重患者用飲食療法控制血糖不佳時宜選用15．抑制寡糖分解的藥物是,答案,答案,X型題,16．有關降

33、血糖藥正確的描述應該是A．胰島素慢性耐受與免疫反應有關 B．肝功能不良者禁用氯磺丙脲 C．雙胍類可以引起乳酸血癥D．低血糖癥是胰島素最常見也是最重要的不良反應E．胰島素與堿性蛋白結合可延緩吸收,17．對下列藥物正確的描述應該是A．甲福明不被肝臟代謝，大部分以原型經(jīng)腎臟排出 B．胰島素主要在肝、腎滅活，也可被腎胰島素酶直接水解C．甲苯磺丁脲在肝內被氧化成羥基化物，并迅速從尿中排出D．氯磺丙脲因排泄慢，作用維持時間最長

34、E．胰島素急性耐受者與血中拮抗胰島素的物質增多有關,答案,答案,,18．胰島功能喪失仍有降血糖作用的藥物是A．胰島素 B．優(yōu)降糖 C．甲福明 D．氯磺丙脲E．甲苯磺丁,19．具有促進胰島素分泌作用的藥物是A．格列美脲。 B．依克那肽 C．磷酸西他列汀D．二甲雙胍 E．阿卡波糖,答案,答案,,20．下列屬于人胰島素類似物的是A．諾和靈R B．魚精蛋白鋅胰島素C．門冬胰島素D．賴脯胰島素E．甘精

35、胰島素,21．胰島素常見不良反應有A．胃腸反應 B．低血糖癥C．胰島素抵抗 D．脂肪萎縮E．過敏反應,答案,答案,,22．非胰島素類降糖藥包括A．餐時血糖調節(jié)劑 B．α-葡萄糖苷酶抑制劑 C．諾和靈RD．磺酰脲類 E．雙胍類,23．下述需首選胰島素治療的糖尿病是A．合并高熱的各型糖尿病 B．合并妊娠的糖尿病C．合

36、并消耗性疾病的各型糖尿病 D．輕或中度糖尿病E．合并重度感染的糖尿病,答案,答案,簡答題,1．試述胰島素的生理作用。 2．磺酰脲類降糖藥的臨床應用及作用機制3．噻唑烷二酮類化合物藥理作用、作用機制及臨床應用,選擇題答案：,1E,6A,7B,8C,9A,10E,2A,3C,4C,5D,11C,16ABCDE,17ABCDE,18AC,19ABC,20CDE,12A,13E,14D,15B,21BCDE,22ABDE,23AB

37、CE,,,簡答題答案,1．胰島素可增加葡萄糖的轉運，加速葡萄糖的氧化和酵解，促進糖原的合成和貯存，抑制糖原分解和異生；能增加脂肪酸的轉運，促進脂肪合成，抑制脂肪分解；可增加氨基酸的轉運，促進核酸、蛋白質的合成，抑制蛋白質的分解；促進K+內流，增加細胞內K+的濃度，降低血鉀。,,,2.臨床應用 ①糖尿病：用于胰島功能尚存的2型糖尿?。ǚ且葝u素依賴型糖尿?。┣覇斡蔑嬍晨刂茻o效者；②治療尿崩癥：僅可選用氯磺丙脲。作用機制：①刺激胰島B細胞

38、釋放胰島素：當磺酰脲類藥物與受體結合后，可阻滯鉀通通，減少鉀外流，致使細胞膜去極化，促使電壓依賴性鈣通道開放，胞外鈣內流，觸發(fā)胞吐作用及胰島素的釋放；②抑制胰高血糖素的分泌，提高靶細胞對胰島素的敏感性；③增加靶細胞膜上胰島素受體的數(shù)目和親和力。,,3．藥理作用 ①改善胰島素抵抗、降低高血糖 提高細胞對葡萄糖的利用而發(fā)揮降低血糖的療效；②改善脂肪代謝紊亂；③對2型糖尿病血管并發(fā)癥具有防治作用；④改善胰島B細胞功能。臨床應用： 主要

39、用于治療胰島素抵抗和2型糖尿病。,,作用機制：① 活化的PPARγ與幾種核蛋白形成雜化二聚體復合物，導致脂肪細胞分化產生大量小脂肪細胞，增加了脂肪細胞總量，提高和改善胰島素的敏感性。同時使脂肪組織上胰島素介導的葡萄糖轉運蛋白4 (GLUT-4) 的表達增加；② 增強胰島素信號傳遞。研究發(fā)現(xiàn)，可阻止或逆轉高血糖對酪氨酸蛋白激酶的毒性作用，促進胰島素受體底物-l的磷酸化。羅格列酮尚可增加胰島素受體數(shù)量；③ 降低脂肪細胞瘦素 (leptin)