胰島素與口服降血糖藥

1、第三十六章 胰島素與口服降血糖藥 Insolin and oral hypoglycaemic drugs,糖尿病分型I型：胰島素依賴性糖尿病（由自身免 疫 機(jī)制引起ß細(xì)胞破壞，胰島素缺乏） II型: 非胰島素依賴性糖尿?。?#223;細(xì)胞功能 低下，胰島素相對(duì)缺乏與胰島素抵 抗，臨床上以I

2、I型多見。其他特殊類型的糖尿病：繼發(fā)性糖尿病等,糖 尿 病 Ⅰ型糖尿病 Ⅱ型糖尿病,胰島β細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性損傷而引起——胰島素絕對(duì)缺乏,,與遺傳因素有關(guān)，胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷——胰島素相對(duì)缺乏,胰島素依賴型,非胰島素依賴型,,,胰島素,控制飲食、運(yùn)動(dòng)口服降血糖藥,糖尿病的治療 綜合治療措施： 注意飲食 體育鍛煉 藥物治療,藥物分類：

3、 胰島素(insolin) 口服降血糖藥 胰島素增敏劑,胰島素 (Insulin,Ins) 胰島B 細(xì)胞分泌 酸性蛋白質(zhì) 結(jié)構(gòu)：由A, B二條鏈經(jīng)二硫鍵相連 藥用胰島素來源 動(dòng)物胰腺提取 人工合成：用DNA重組技術(shù)，以細(xì)菌 母體而合成,藥理作用： 一.代謝作用 1 糖；加速葡萄糖的氧化與酵解 2 脂肪：促進(jìn)脂肪合成并抑制其分解 3 蛋白質(zhì) ： 增加氨基

4、酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，核酸，蛋 白質(zhì)合成，抑制蛋白質(zhì)分解 4 離子轉(zhuǎn)運(yùn)：K+ 二.促生長(zhǎng)作用,脂肪酸,葡萄糖,氨基酸,甘油三酯脂肪組織,糖原肝臟,蛋白質(zhì)肌肉,,,,,,,,,,,胰島素對(duì)代謝的影響,,作用機(jī)制胰島素通過與其受體（Ins-R)結(jié)合而發(fā)揮作用Ins-R由二個(gè)a亞單位及二個(gè)ß亞單位組成的蛋白復(fù)合物，a亞單位在胞外，ß亞單位為跨膜蛋白，其胞內(nèi)部分含酪氨酸蛋白激酶。a亞單位為胰島素結(jié)

5、合部位，胰島素與其結(jié)合后迅速引起ß亞單位的磷酸化，進(jìn)一步激活其酪氨酸蛋白激酶，使其他蛋白磷酸化，最終產(chǎn)生生物效應(yīng)。,,,,,,,-S-S-,-S-S-,,,,,胰島素,胰島素受體,α,β,α,β,,,ATP蛋白質(zhì),ADP磷酸化蛋白質(zhì),,,,,,,,,,,轉(zhuǎn)運(yùn),葡萄糖 載體,葡萄糖,,胰島素作用模式,,,,生物效應(yīng),體內(nèi)過程注射用普通胰島素制劑易被消化酶破壞，口服無效皮下注射吸收快，t 1/2 9—10min

6、，作用可維持?jǐn)?shù)小時(shí)。主要在肝，腎滅活，經(jīng)谷光甘肽轉(zhuǎn)氨酶還原二硫鍵，再由水解蛋白水解成短肽或氨基酸，也可被腎胰島素酶直接水解。,胰島素制劑分類：短效：正規(guī)胰島素（regular insolin) 半慢胰島素鋅混懸液 semilante insolin中效：低精蛋白鋅胰島素Lante insolin, 慢胰島素鋅混懸液 rotamine zinc insolin,長(zhǎng)效：精蛋白鋅胰島素Pr

7、otamine zinc insolin, 特慢胰島素鋅混懸液 ultralante insolin,用法：最常用：皮下注射新的胰島素連續(xù)給藥系統(tǒng)：關(guān)閉環(huán)系統(tǒng)（closed loop system)開放環(huán)系統(tǒng)（Open loop system),臨床應(yīng)用1 是I型糖尿病治療的主要藥物2 II型糖尿病經(jīng)飲食控制或服用 口服降血糖藥沒能控制者3 糖尿病并發(fā)癥4合并重度感染5 細(xì)胞內(nèi)缺鉀,不良反

8、應(yīng)：1 過敏反應(yīng)2 低血糖3 胰島素抵抗： 急性型：每日用量大于200單位時(shí)即為急性 耐受，可由創(chuàng)傷，感染，手術(shù)，情緒激動(dòng)所 引起，可能與血中具有抗胰島素作用的腎上 腺皮質(zhì)激素增加有關(guān)。 慢性型：可能與體內(nèi)產(chǎn)生抗胰島素受體抗體 或靶細(xì)胞膜上胰島素受體數(shù)目減少有關(guān)。4 脂肪萎縮,口服降血糖藥磺酰脲類：甲苯磺丁脲（甲糖寧，D860)

9、 格列 本脲(優(yōu)降糖）格列吡嗪雙胍類：甲福明（二甲雙胍） 苯乙雙胍（苯乙福明,磺酰脲類作用：1 降血糖 可降正常人血糖，對(duì)胰島功 能尚存的病人有效，而對(duì)I型及嚴(yán)重糖 尿病人則無作用。2 抗利尿作用 氯磺丙脲 促血管加壓素分泌3 對(duì)凝血功能的影響 減弱血小板黏附力， 刺激纖溶酶原的合成，恢復(fù)纖溶酶原活性,,β細(xì)胞膜,氨基酸,葡萄糖,,,,,,,磺酰脲類

10、,+,-,,ATP-—ADP,,,cAMP,,Ca2+,,,P,Ca2+,,,磷酸化,+,,,,,,,K+,K+,膜電位↓,,胰島素,,,臨床應(yīng)用糖尿病：胰島功能尚未完全喪失且經(jīng)飲食控制無效的II型糖尿病人尿崩癥；只能選用氯磺丙脲,作用機(jī)制： 胰島ß細(xì)胞含有磺酰脲受體及與之相偶聯(lián)的ATP敏感的鉀通道和電壓依賴性鈣通道，本類藥物與其受體結(jié)合后，可阻滯ATP敏感的鉀通道，鉀外流減少，細(xì)胞膜去極化，增加電壓依賴性鈣通道開

11、放，外鈣內(nèi)流增加，胞內(nèi)游離鈣增加，觸發(fā)胞吐作用，胰島素釋放增加。 抑制胰高血糖素的分泌 增加靶細(xì)胞膜上胰島素受體數(shù)目和親和力,不良反應(yīng)：胃腸不適，皮膚過敏，嗜睡，眩暈，神經(jīng)痛黃疸和肝損害少數(shù)病人可出現(xiàn)白細(xì)胞、血小板減少及溶血性貧血。持久性低血糖（用藥過量所致）老年病人、肝、腎功能不良者易發(fā)生。,胰島素增敏劑：能顯著改善胰島素抵抗及相關(guān)代謝紊亂，對(duì)II型糖尿病及心血管并發(fā)癥均有明顯療效。羅格列酮(rosiglitaz

12、one)吡格列酮(pioglitazone)曲格列酮(troglitazone),作用：1 降低血糖 并改善胰島素抵抗，主要通過增 加肌肉及脂肪組織對(duì)胰島素的敏感性而發(fā)揮降血糖作用，同時(shí)可降低血漿高胰島素及三酰甘油水平。2 糾正脂質(zhì)代謝紊亂，能顯著降低血漿中非酯化脂肪酸，三酰甘油水平，增加高密度脂蛋白，增強(qiáng)低密度脂蛋白對(duì)氧化修飾的抵抗力。3 改善高血壓4 防治II型糖尿病血管并發(fā)癥,作用機(jī)制：竟?fàn)幮约せ钸^氧化物

13、酶-增埴體受體Ý（PPARγ),調(diào)節(jié)胰島素反應(yīng)性基因的轉(zhuǎn)錄。通過以下途徑改善胰島素抵抗1活化PPARγ與幾種核蛋白體形成雜化二聚體復(fù)合物，使脂肪細(xì)胞分化產(chǎn)生大量小脂肪細(xì)胞，增加脂肪細(xì)胞總數(shù)，提高和改善胰島素敏感性。,2 增加胰島素信號(hào)傳遞 增加胰島素受體數(shù)量 阻止或逆轉(zhuǎn)高血糖對(duì)酪氨酸蛋白激酶 的毒性作用，促進(jìn)胰島素受體底物-1 的磷酸化。3 降低脂肪細(xì)胞瘦素(leptin)和腫瘤

14、壞死因子的表達(dá)。4 改善胰島素B細(xì)胞功能5 增加外周組織葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì) 合成，而增加基礎(chǔ)葡萄糖的攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)。,不良反應(yīng)嗜睡，水腫，血液稀釋，肌肉和骨骼痛， 頭痛，惡心、嘔吐、腹瀉，上呼吸道感染?，F(xiàn)發(fā)現(xiàn)曲格列酮有明顯的肝毒性，其中間代謝產(chǎn)物可影響肝微粒體P450等的氧化作用。,,雙 胍 類,葡萄糖苷酶抑制藥,胰島素增敏藥,作用機(jī)制,促進(jìn)攝取、減少吸收、減少糖異生增加insulin與受體結(jié)合能力,